治療細(xì)菌感染藥物診斷及治療難點(diǎn)知識

治療細(xì)(Xi)菌感染藥物第一頁，共四十三頁。(1)定義：細(xì)菌和其他微生物、寄(Ji)生蟲所致疾病的藥物治療。包括：抗微生物藥(antimicrobialdrug)

抗寄生蟲藥(antiparasiticdrug)

第二頁，共四十三頁?；瘜W(xué)(Xue)治療學(xué)(Xue)(chemotherapy,化療)(2)化療目(Mu)的藥物機(jī)體防治作用與不良反應(yīng)藥效學(xué)藥動學(xué)吸收、分布、代謝、排泄第三頁，共四十三頁。病原微生(Sheng)物抗微生(Sheng)物藥抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用

不良反應(yīng)體內(nèi)過程機(jī)體第四頁，共四十三頁。(3)評價指(Zhi)標(biāo)化療指數(shù)

(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95CI↑藥物治療效(Xiao)果↑對機(jī)體的毒性↓臨床價值↑第五頁，共四十三頁?？刮?Wei)生物藥物(antimicrobialdrugs)(1)定義：抗感染藥物：用以治療各種病原體(細(xì)菌、病毒、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體、真菌、原蟲、蠕蟲等)所致感染的各種藥物?？咕幬铮壕哂袣缁蛞种萍?xì)菌的藥物?？股兀河晌⑸锖铣傻哪墚a(chǎn)生抑制或殺滅其他微生物的化學(xué)物質(zhì)?？咕帲河扇?Ren)工合成的具有殺滅或抑制微生物的藥物。第六頁，共四十三頁。(2)

評價指標(biāo)

a.抗菌譜

(antibacterialspectrum)

窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥

b.抗菌活性

(antibacterialactivity)

抑菌藥與殺菌藥體外活性表達(dá)方式最低(Di)抑菌濃度與最低(Di)殺菌濃度第七頁，共四十三頁。抗(Kang)菌作用機(jī)制1.抑制細(xì)胞壁的合(He)成2.影響胞漿膜通透性3.影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成

——

影響葉酸代謝

——

抑制核酸合成

——

抑制蛋白質(zhì)合成第八頁，共四十三頁。

N-乙酰胞壁酸前體

N-乙酰胞壁酸 消旋酶(Mei)

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直鏈?zhǔn)恼畴奈咫膹?fù)合物脂載體

二糖復(fù)合物——抑制細(xì)菌細(xì)胞(Bao)壁的合成——胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外磷霉素→萬古霉素

↓桿菌肽

↓

-內(nèi)酰胺類

↓

第九頁，共四十三頁。——影響胞漿(Jiang)膜通透性——氨基苷類抗菌藥多肽(Tai)類抗菌藥多烯類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥→通過離子吸附作用→與G-

菌胞漿膜磷脂結(jié)合→與真菌胞漿膜固醇類物質(zhì)結(jié)合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成第十頁，共四十三頁?！?/p>

影(Ying)響葉酸代謝——

谷氨酸食物

+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+對氨苯甲酸一(Yi)碳單位

(PABA)

核酸合成↑磺胺砜類對氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶第十一頁，共四十三頁。喹諾酮類抑制DNA回旋酶→復(fù)制受阻→DNA合成↓

利福平抑制依(Yi)賴DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻→mRNA↓——

抑(Yi)制核酸合成——第十二頁，共四十三頁。︱抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)(Zhi)合成︱第十三頁，共四十三頁。氨基苷類→

影響蛋白質(zhì)合成全過程(Cheng)四環(huán)素類→

通過與30S

核糖體亞基結(jié)合氯霉素類林可霉素類通過與50S核糖體亞基結(jié)合

大環(huán)內(nèi)酯類第十四頁，共四十三頁。細(xì)菌的耐藥(Yao)性突變(Bian)耐藥性(固有耐藥)：染色體遺傳基因介導(dǎo)的耐藥性，是代代相傳的天然耐藥性，比較穩(wěn)定，其產(chǎn)生和消失與藥物接觸無關(guān)。質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性(獲得耐藥)：是細(xì)菌在接觸抗生素后改變代謝途徑而產(chǎn)生的抵抗抗生素不被殺滅的能力，所帶的耐藥基因通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、接合及易位，在微生物間傳播。幾乎所有致病菌均可具有耐藥質(zhì)粒，對臨床更具有重要意義。質(zhì)粒：是存在于胞漿中的環(huán)狀雙螺旋結(jié)構(gòu)的DNA，攜帶具有遺傳功能的基因成分，包括耐藥基因。第十五頁，共四十三頁。常見固(Gu)有耐藥和獲得耐藥舉例藥物固有耐藥獲得耐藥青霉素G腸道G-菌耐藥金黃色葡萄球菌①產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶②PBP親和力下降羧芐青霉素肺炎克雷白桿菌耐藥大腸桿菌①缺少porin蛋白1a②加強(qiáng)細(xì)胞膜屏障作用氨芐青霉素銅綠假單胞桿菌耐藥流感桿菌產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶慶大霉素鏈球菌屬耐藥G-桿菌產(chǎn)氨基糖苷滅活酶第十六頁，共四十三頁。耐藥性產(chǎn)生機(jī)(Ji)理1.產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶①β內(nèi)酰胺酶：青霉素酶、頭孢菌素酶、頭孢呋(Fu)新酶、金屬β內(nèi)酰胺酶(可由質(zhì)粒介導(dǎo)，能快速傳播)；幾乎所有G-菌均可產(chǎn)生某些染色體介導(dǎo)的β內(nèi)酰胺酶。②氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、G-桿菌等產(chǎn)生，質(zhì)粒所控制；③氨基苷鈍化酶：基本均由G-產(chǎn)生，多由質(zhì)粒所控制。第十七頁，共四十三頁。耐藥性產(chǎn)(Chan)生機(jī)理2.細(xì)菌改變細(xì)胞外膜的(De)通透性細(xì)菌細(xì)胞壁的屏障作用，阻止藥物進(jìn)入細(xì)菌抵達(dá)作用靶位。氨芐青霉素羧芐青霉素呋芐青霉素苯咪唑青霉素銅綠假單胞桿菌>2566444外膜功能缺損的銅綠假單胞菌變異株0.036444銅綠假單胞菌對氨芐青霉素的耐藥—固有耐藥性(MIC,mg/L)第十八頁，共四十三頁。耐(Nai)藥性產(chǎn)生機(jī)理機(jī)理：外膜的屏障作用與外膜(outmembranes)的porin蛋白有關(guān)。Porin蛋白組(Zu)成充滿水的傳送通道；親水性溶質(zhì)如β內(nèi)酰胺類抗生素易通過通道進(jìn)入菌體；細(xì)菌改變外膜porin蛋白組成功數(shù)量而改變其通透性而產(chǎn)生耐藥性。

porin蛋白1a的通透性>1b的通透性5~6倍傳送膜通道：1a成份>1b成份，通道開放；

1b成份>1a成份，通道關(guān)閉。第十九頁，共四十三頁。耐藥性產(chǎn)(Chan)生機(jī)理3.改變靶位蛋白細(xì)菌靶位蛋白的功能：維持細(xì)菌正常形態(tài)與功能。藥物與其結(jié)合后，影響了細(xì)菌的形態(tài)、功能、分裂繁殖等，使細(xì)菌溶解死亡，發(fā)揮其抗(Kang)菌作用。當(dāng)①靶位蛋白與抗生素的親和力降低，或②靶位蛋白數(shù)量發(fā)生改變，藥物不能與其結(jié)合。β內(nèi)酰胺類抗生素作用靶位：青霉素結(jié)合蛋白(pinicillin-bindingproteins，PBPs)第二十頁，共四十三頁。耐藥(Yao)性產(chǎn)生機(jī)理機(jī)理(Li)：①1個或數(shù)個PBPs對抗生素的親和力降低；②產(chǎn)生敏感菌所沒有的新PBP（如PBP2’）

⑴其與抗生素親和力極低；

⑵具有其它高親和力的PBPs的功能，當(dāng)其它高親和力PBPs與抗生素結(jié)合時，PBP2’可取代其功能而使細(xì)菌不被抗生素殺滅。第二十一頁，共四十三頁。耐藥性產(chǎn)生(Sheng)機(jī)理4.改變代謝途徑對磺胺敏感的細(xì)菌可改變?nèi)~酸代謝途徑：①產(chǎn)生較多的對氨苯甲酸（PABA）或二氫葉酸合成酶；②直(Zhi)接利用外源性葉酸。第二十二頁，共四十三頁。合(He)理使用1.基本原則①病原學(xué)檢查，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥(Zheng)：藥敏試驗(yàn)；②按照患者生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥；⑴新生兒肝臟酶系發(fā)育不全，某些藥物代謝酶分泌不足；血漿蛋白結(jié)合藥物能力較弱，游離血濃較高；腎小球?yàn)V過率較低，β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類等排泄較慢，t1/2延長；第二十三頁，共四十三頁。合理(Li)使用⑵老年人血漿白蛋白較低，腎功能亦減退，與青壯年相比，相同劑量時血濃較高，t1/2延長，用藥量宜小，并根據(jù)腎功能情況予以調(diào)整。⑶孕婦：肝臟易受藥物損害。四環(huán)素→肝脂肪變性；鏈霉素、卡那霉素→可能使胎兒聽神經(jīng)受損；⑷肝、腎功能減退時，可在體內(nèi)蓄積而產(chǎn)生毒性。肝功降低：避免使用主要經(jīng)肝代謝和對(Dui)肝臟有損害的藥物。腎功降低：根據(jù)t1/2決定給藥間隔時間。第二十四頁，共四十三頁。合(He)理使用③嚴(yán)格控制或盡量避免使用抗生素的情況：病毒性疾病或估計(jì)為病毒性疾病者不宜用；發(fā)熱原因不明者不宜用；短期發(fā)熱：病毒、腫(Zhong)瘤、肝炎、風(fēng)濕病等。抗感染藥不是解熱藥。皮膚、粘膜等局部應(yīng)用盡量避免。④注意藥物相互作用和靜脈應(yīng)用的配伍藥物之間相互作用：影響療效（殺菌藥與抑菌藥）體內(nèi)過程、毒副作用（頭孢+氨基糖苷類）等。配伍禁忌：使溶液變色、混濁或影響活性等。第二十五頁，共四十三頁。合(He)理使用2.抗菌藥物的預(yù)防性(Xing)應(yīng)用主要適應(yīng)癥（占用藥總量30~40%)：①風(fēng)濕熱患者：青霉素G，控制咽喉部溶血性鏈球菌，預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)。②風(fēng)濕性或先天性心臟病患者：拔牙、扁桃體摘除、口腔較大手術(shù)。預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎。③流腦流行時用磺胺藥或其它藥物預(yù)防。④戰(zhàn)傷或外傷用青霉素G，預(yù)防氣性壞疽。⑤結(jié)腸手術(shù)前后口服藥物，預(yù)防腸道菌引起感染。⑥新生兒用抗菌藥物滴眼，預(yù)防新生兒眼炎。第二十六頁，共四十三頁。合理使(Shi)用3.抗菌藥物的治療性應(yīng)用①藥代動力學(xué)全身應(yīng)用抗菌藥物后(po,im,iv或ivgtt，口服不吸收除外)⑴血濃高峰約(Yue)在0.5~4h后，迅速分布至全身各組織、體液中。肝、腎、肺等組織中濃度大多較高，約為血濃的50~100%。⑵部分藥物與血清蛋白結(jié)合，無抗菌活性，不易通過屏障，但結(jié)合松馳、可逆，當(dāng)游離藥濃下降時漸釋出。第二十七頁，共四十三頁。合理(Li)使用⑶口服吸收吸收完全，可達(dá)90%以上：頭孢氨芐，阿莫西林，利福平等。與金屬離子(Ca2+、Mg2+、Fe3+)等結(jié)合，吸收降低：四環(huán)素類。胃酸破壞：青霉素G。很少吸收(0.5~3%)：氨基苷類。⑷特殊分布：腦脊液：磺胺藥(Yao)（磺胺嘧啶SD）。前列腺：四環(huán)素類，大環(huán)內(nèi)酯類等。骨組織：林可，克林、磷霉素等，骨中藥濃較大。胎兒：氨基苷類，副作用大。第二十八頁，共四十三頁。合(He)理使用⑸代謝：喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、利福平等主要經(jīng)肝臟代謝，肝功能受損時減量；磺胺類乙?；x物溶解度降低。(6)排泄尿：大部分經(jīng)尿排出，尿中濃度高，可達(dá)血濃的數(shù)十至數(shù)十倍。氨基苷類、萬古霉素，喹諾酮類尿中濃度高；丙磺舒抑制青(Qing)霉素類從腎小管分泌；糞：除口服不吸收者外，其它在糞便中濃度較低，進(jìn)行肝腸循環(huán)者糞中排出較多。大環(huán)內(nèi)酯類主要經(jīng)膽汁排出，有腸肝循環(huán)。其他：磺胺類自腎小管濾過排出和乳汁排出。第二十九頁，共四十三頁。合(He)理使用②正確(Que)選用根據(jù)抗菌譜、抗菌作用及常見感染性疾病的主要病原菌（見書）。第三十頁，共四十三頁。合理使(Shi)用4.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用①聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生的各種結(jié)果⑴無關(guān)作用：總的作用不(Bu)超過聯(lián)合用藥中較強(qiáng)者。⑵累加作用：聯(lián)合的結(jié)果相當(dāng)于相加的總和。⑶協(xié)同作用：合用結(jié)果好于累加。⑷拮抗作用：合用結(jié)果較其中較強(qiáng)者差。第三十一頁，共四十三頁。+FIC指(Zhi)數(shù)＝甲藥聯(lián)合(He)時的MIC甲藥單獨(dú)時的MIC乙藥聯(lián)合時的MIC乙藥單獨(dú)時的MIC無關(guān)作用：FIC＝1～2相加（累加）：FIC＝0.5～1協(xié)同作用：<0.5拮抗作用：FIC>2第三十二頁，共四十三頁。按照藥物的作用性質(zhì)，通?？梢詫⒖咕幬锓殖伤念悾悍敝称跉⒕鷦焖贇⒕鷦?，如青霉素類；靜止期殺菌藥，如氨基苷(Gan)類；快速抑菌劑（繁殖期抑菌劑），如大環(huán)內(nèi)酯類，氯霉素，四環(huán)素類等；慢效抑菌劑，也稱靜止期抑菌劑，如磺胺類。

第三十三頁，共四十三頁。常見的藥物(Wu)用藥組合⑴殺菌劑+靜止期殺菌劑：這類組合是最佳組合，可起到抗菌藥物間的協(xié)同作用。前者破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，有利于后者進(jìn)入菌體內(nèi)。如青霉素和慶大霉素合用治療腸球菌心內(nèi)膜炎。⑵繁殖期殺菌劑+繁殖期抑菌劑：這種組合應(yīng)作一定的分析。一般情況下不這樣使用，因?yàn)榇硕愃幬锫?lián)合，可能產(chǎn)生拮抗，然而在某些特定的情況下是可以的。如流行性腦膜炎單用青霉素療效不佳時，加用氯霉素則可收到理想的治療效果。再如，當(dāng)院內(nèi)感染是由于醫(yī)(Yi)用裝置（如呼吸機(jī)的應(yīng)用、靜脈導(dǎo)管或氣管插管等）所引起細(xì)菌的生物被膜病，則可先用14員或15員大環(huán)的紅霉素、克拉霉素等去穿透細(xì)菌生物膜，再聯(lián)用氟喹諾酮類藥物或β-內(nèi)酰胺類則可達(dá)到好的殺菌效力。第三十四頁，共四十三頁。⑶靜止期殺菌劑(Ji)+繁殖期抑菌劑：該種聯(lián)合則應(yīng)先用繁殖期抑菌劑，再用靜止期殺菌劑，方可收到二藥相加或協(xié)同的療效，否則只能起單一靜止期殺菌劑作用。⑷繁殖期抑菌劑+靜止期抑菌劑：其作用也可起到累加的效果。⑸繁殖期殺菌劑+靜止期抑菌劑：聯(lián)合用藥的效果則要看給藥的順序。如先給繁殖期殺菌劑，再給靜止期抑菌劑，則二者聯(lián)合用藥為無關(guān)。但順序反之，則可明顯降低繁殖期殺菌劑的療效。⑹慢效抑菌劑和繁殖期殺菌劑：聯(lián)合使用可能出現(xiàn)無關(guān)作用，但在治療流行性腦膜炎時，青霉素和磺胺藥合用可提高療效。第三十五頁，共四十三頁。合(He)理使用②聯(lián)合(He)療法的協(xié)同機(jī)理⑴作用于同一機(jī)理的不同環(huán)節(jié)序貫阻斷：磺胺藥與TMP，使病原體的葉酸代謝受到序貫阻斷。作用于不同結(jié)合點(diǎn)：氮卓脒青霉素→PBP2

其它青霉素→PBP3第三十六頁，共四十三頁。合理使(Shi)用⑵細(xì)胞外膜滲透性改變細(xì)胞壁滲透性改變青霉素→細(xì)菌細(xì)胞壁合成受阻氨基糖苷類→易于進(jìn)入細(xì)胞細(xì)胞膜滲透性改變兩性霉素B(多烯類)：損傷真菌細(xì)胞膜，使其它抗菌藥物易于進(jìn)入。⑶β內(nèi)酰胺(An)酶抑制劑克拉維酸，舒巴坦抑制β內(nèi)酰胺酶，可使產(chǎn)酶耐藥菌轉(zhuǎn)而呈敏感?？死S酸+羥氨芐青霉素。第三十七頁，