糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者降糖藥物應(yīng)用 醫(yī)學(xué)專業(yè)課學(xué)習(xí)資料

2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者降糖藥物應(yīng)用專家共識(shí)背景T2DM合并ASCVD的流行病學(xué)調(diào)查T(mén)2DM合并ASCVD危險(xiǎn)因素的綜合管理T2DM合并ASCVD血糖管理策略及控制目標(biāo)降糖藥物選擇及策略其他特殊情況的降糖策略T2DM合并ASCVD患者降糖藥物主要安全性問(wèn)題總結(jié)大綱動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）包括冠心病、缺血性卒中及外周動(dòng)脈疾病，是2型糖尿?。═2DM）患者致死和致殘的主要原因。國(guó)內(nèi)外指南均推薦，對(duì)于T2DM患者，必須加強(qiáng)血糖、血壓、血脂異常、肥胖等多重心血管危險(xiǎn)因素的綜合管理，以最大限度降低心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。在美國(guó)ＦＤＡ的要求下，全球開(kāi)展一系列新型降糖藥物的心血管結(jié)局研究（CVOT）。兩項(xiàng)CVOT顯示，在伴有心血管疾病或高危因素的T2DM患者中恩格列凈和利拉魯肽可顯著降低心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。本共識(shí)建議，對(duì)于T2DM合并ASCVD患者，在選擇降糖藥物時(shí)，除關(guān)注降糖療效外，還應(yīng)特別注意心血管安全性問(wèn)題；對(duì)于血糖控制不佳的這類患者，在二甲雙胍等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上可考慮優(yōu)先選擇具有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物（如利拉魯肽或恩格列凈）治療。背景T2DM流行病學(xué)2010年流行病學(xué)調(diào)査顯示，我國(guó)18歲以上成人糖尿病患病率為11.6％在我國(guó)糖尿病患者中，90％以上為T(mén)2DM,T2DM與ASCVD關(guān)系密切，半數(shù)以上糖尿病患者的死亡與ASCVD相關(guān)。中國(guó)“3B”‘研究顯示，門(mén)診就診的T2DM患者中，14.6%合并心血管疾病,10.1%合并包括缺血性卒中在內(nèi)的腦血管疾病。在全國(guó)三甲醫(yī)院，大多數(shù)住院T2DM患者中17.1％合并心血管疾病13.2%合并腦血管疾病。我國(guó)T2DM患者合并ASCVD的情況非常普遍，已日益成為糖尿病管理的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，值得臨床醫(yī)生給予高度重視。T2DM合并ASCVD的流行病學(xué)T2DM患者中ASCVD危險(xiǎn)因素的綜合管理生活方式干預(yù)降壓調(diào)脂抗血小板降糖體重管理對(duì)于所有T2DM合并ASCVD患者，生活方式干預(yù)應(yīng)作為綜合管理策略的基礎(chǔ)性措施，并貫穿于綜合治療的全過(guò)程。生活方式干預(yù)包括健康教育、戒煙限酒、限鹽（＜6g/d）、合理飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、注意保持心理平衡等。生活方式干預(yù)人群控制目標(biāo)大多數(shù)T2DM合并高血壓的患者＜140/80mmHg合并白蛋白尿或糖尿病慢性腎臟?。–KD）收縮壓＜130mmHg年輕患者沒(méi)有并發(fā)癥者收縮壓＜130mmHg降壓治療心腎保護(hù)依從性其他用藥原則T2DM患者通常合并多項(xiàng)血脂異常TG升高、LDL-C升高及HDL-C降低。T2DM患者合并ASCVD患者屬于極高危人群，首要干預(yù)靶點(diǎn)LDL-C目標(biāo)值為＜1.8mmol/L次要干預(yù)靶點(diǎn)非HDL-C目標(biāo)值為＜2.6mmol/L。調(diào)脂藥物首選他汀類藥物非HDL-C不達(dá)標(biāo)者可加用貝特類、高純度魚(yú)油制劑。對(duì)于嚴(yán)重高TG血癥（空腹TG25.7mmol/L）患者，應(yīng)首先考慮使用貝特類、高純度魚(yú)油制劑或煙酸類藥物治療，以預(yù)防急性胰腺炎的發(fā)生。調(diào)脂治療T2DM患者的高凝血狀態(tài)是發(fā)生心血管事件的重要原因之一。對(duì)于T2DM合并ASCVD患者,應(yīng)常規(guī)使用阿司匹林作為二級(jí)預(yù)防措施，最佳劑量為75^150mg/d。對(duì)于阿司匹林過(guò)敏或不耐受的患者，可考慮使用氯吡格雷（75mg/d）作為替代治療。對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者，可使用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療1年?？寡“逯委煶鼗蚍逝?、腹型肥胖可增加胰島素抵抗（IR），使ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。體重控制目標(biāo)包括體重指數(shù)BMI＜24kg/m2，腰圍WC達(dá)標(biāo)（男＜90cm,女＜85cm）。不同降糖藥對(duì)體重和內(nèi)臟脂肪的影響存在差異,胰島素、磺脲類藥物（SUs）及噻唑烷二酮類（TZDs）可導(dǎo)致體重增加；二甲雙胍可減輕體重，對(duì)內(nèi)臟脂肪的影響尚不明確；胰升糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑既可減輕體重，又可減少內(nèi)臟脂肪。對(duì)于合并超重或肥胖（尤其是腹型肥胖）的T2DM患者,應(yīng)優(yōu)先考慮使用兼具減輕體重和減少內(nèi)臟脂肪的降糖藥物。體重管理糖尿病是ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不同類型的高血糖狀態(tài)，包括空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）以及HbAlc的升高，均是ASCVD的危險(xiǎn)因素。因此，血糖管理是T2DM合并ASCVD患者綜合管理策略中的重要組成部分。血糖管理英國(guó)糖尿病前瞻性研究（UKPDS）及其后續(xù)的10年隨訪研究顯示，在新診斷的T2DM患者中，嚴(yán)格血糖控制（HbAlc＜7.0%）對(duì)降低心血管事件的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)非常重要。退伍軍人糖尿病研究（VADT）、控制糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)研究（ACCORD）、糖尿病與血管疾病行動(dòng)研究（ADVANCE）等隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCTs）均顯示：在年齡較大、病程較長(zhǎng)或合并ASCVD的T2DM患者中，強(qiáng)化降糖治療并不能顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于合并ASCVD的T2DM患者,一旦發(fā)生低血糖還可能誘發(fā)心律失常、心肌梗死、卒中、猝死等風(fēng)險(xiǎn)。血糖管理策略及控制目標(biāo)-循證醫(yī)學(xué)證據(jù)T2DM合并ASCVD患者的血糖控制目標(biāo)應(yīng)該遵循個(gè)體化原則（結(jié)合年齡、病程長(zhǎng)短、并發(fā)癥或合并癥、低血糖風(fēng)險(xiǎn)等）。對(duì)于大多數(shù)患者，HbAlc目標(biāo)應(yīng)控制在＜7.0%。對(duì)于年齡較大、糖尿病病程較長(zhǎng)、存在低血糖高危因素的患者,HbAlc目標(biāo)應(yīng)控制在＜7.5%或＜8.0%。對(duì)于慢性疾病終末期患者，如紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）心功能Ⅲ-IV級(jí)、終末期腎病、惡性腫瘤伴有轉(zhuǎn)移、中重度認(rèn)知功能障礙等，HbAlc控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬至＜8.5%。血糖管理策略及控制目標(biāo)-專家共識(shí)建議降糖藥物的心血管安全性評(píng)價(jià)降糖藥物的用藥原則降糖藥物選擇其他特殊情況（ASCVD急性期、心力衰竭、腎功能不全、低血糖）T2DM合并ASCVD患者的降糖藥物治療降糖藥物的心血管安全性評(píng)價(jià)降糖藥物的心血管安全性評(píng)價(jià)1704例新發(fā)T2DM強(qiáng)化治療二甲雙胍SUs/胰島素傳統(tǒng)治療心血管獲益證據(jù)的降糖藥物-二甲雙胍隨訪10.7年，與傳統(tǒng)治療相比，二甲雙胍可顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，其中心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降39%（P=0.010）,心血管事件復(fù)合終點(diǎn)（心肌梗死、猝死、心絞痛、卒中或周圍血管疾病）風(fēng)險(xiǎn)下降30%（P=0.020）數(shù)據(jù)源于UKPDS研究利拉魯肽在糖尿病患者中的心血管結(jié)局評(píng)估(LEADER)研究納入9340例伴有心血管疾病或心血管危險(xiǎn)因素的T2DM患者，其中81.3%的患者既往有心血管病史(包括心肌梗死、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、曾行血運(yùn)重建術(shù)、冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄≥50%),中位隨訪時(shí)間為3.8年。心血管獲益證據(jù)的降糖藥物-利拉魯肽心血管獲益證據(jù)的降糖藥物-利拉魯肽利拉魯肽可使終點(diǎn)MACE風(fēng)險(xiǎn)降低13%,心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%,心血管事件復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血運(yùn)重建、不穩(wěn)定性心絞痛住院或心力衰竭住院)風(fēng)險(xiǎn)降低12%，且不增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。心血管獲益證據(jù)的降糖藥物-利拉魯肽格列凈是第一個(gè)通過(guò)CVOT證實(shí)具有明確心血管獲益的新型降糖藥物。恩格列凈心血管事件結(jié)局(EMPA-REGOUTCOME)研究是一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入7020例伴有心血管疾病的T2DM患者，中位隨訪時(shí)間為3.1年。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,與安慰劑相比,恩格列凈可顯著降低3終點(diǎn)的主要心血管不良事件(3終點(diǎn)MACE,包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風(fēng)險(xiǎn)14%(P=0.04),降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)38%(P＜0.001),降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)35%(P=0.002)。心血管獲益證據(jù)的降糖藥物-SGLT-2抑制劑恩格列凈心血管獲益證據(jù)的降糖藥物-SGLT-2抑制劑恩格列凈降糖治療的目標(biāo)不僅僅是單純控制血糖，更重要的是減少糖尿病并發(fā)癥(特別是心血管事件)、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，從而改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。降糖藥物的用藥原則一線用藥方案聯(lián)合用藥方案二甲雙胍一線降糖藥物單藥治療3個(gè)月不能使血糖控制，選用兩種降糖藥優(yōu)選具有明確心血管獲益證據(jù)的藥物（利拉魯肽、恩格列凈）兩種藥物應(yīng)用3個(gè)月，血糖控制不達(dá)標(biāo)者可考慮聯(lián)用第三種藥物或聯(lián)合胰島素治療降糖治療的藥物選擇-非胰島素降糖藥物降糖治療的藥物選擇-非胰島素降糖藥物降糖治療的藥物選擇-胰島素降糖藥物當(dāng)機(jī)體正處于ASCVD急性期、心力衰竭、腎功能不全、低血糖等特殊情況下，其降糖治療方案需要充分考慮疾病特點(diǎn)、機(jī)體應(yīng)激狀況、嚴(yán)格降糖治療的短期及長(zhǎng)期獲益/風(fēng)險(xiǎn)比、潛在的不良反應(yīng)、把握好適應(yīng)癥、禁忌癥，綜合考量，為患者制定一個(gè)適宜的用藥方案。

其他特殊情況-降糖策略

ASCVD急性期降糖策略ASCVD急性期降糖方案注意事項(xiàng)合并ACS血糖＞10.0mmol/L,可采用以胰島素為基礎(chǔ)的降糖治療方案,使血糖水平控制在7.8^10.0mmol/L避免發(fā)生低血糖發(fā)生接受PCI治療使用對(duì)比劑前可以不停用二甲雙胍，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能，造影后應(yīng)連續(xù)兩日檢驗(yàn)血清肌酐(Scr),若Scr值比造影前上升26.5umol/L,則應(yīng)考慮對(duì)比劑腎病發(fā)生,應(yīng)立即停用二甲雙胍，直至腎功能恢復(fù)至基礎(chǔ)水平,方可重新使用目前尚無(wú)充分的證據(jù)提示，不同降糖藥物對(duì)接受PCI治療患者的預(yù)后存在不同的影響接受CABG術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用胰島素治療不推薦口服降糖藥心力衰竭降糖策略降糖藥物安全性/不良反應(yīng)推薦情況二甲雙胍在定期檢查心、腎功能的情況下，存在乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)穩(wěn)定期的慢性心力衰竭患者可以服用，急性期，不穩(wěn)定期禁用TZDs可引起水鈉潴留和血容量擴(kuò)張,誘發(fā)或加重心力衰竭急性心力衰竭、NYHA心功能Ⅲ^IV級(jí)的慢性心力衰竭患者禁用DPP-4抑制劑伴有心血管事件病史或心血管危險(xiǎn)因素，近期發(fā)生過(guò)ACS的T2DM患者，增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)美國(guó)FDA對(duì)沙格列汀和阿格列汀提岀增加對(duì)心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的警示，西格列汀不增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。維格列汀的相關(guān)研究證據(jù)尚不充分心力衰竭降糖策略降糖藥物安全性/不良反應(yīng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)GLP-1受體激動(dòng)劑惡心、腹脹等胃腸道不良反應(yīng)LEADER和ELIXA研究顯示利拉魯肽和利司那肽治療不增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)SGLT-2抑制劑酮癥酸中毒、低血容量、泌尿系感染等EMPA-REGOUTCOME研究顯示,在伴有心血管疾病的T2DM患者中，恩格列凈可降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)胰島素胰島素治療不增加心力衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)ORIGIN研究在有心血管高危因素的糖代謝異?；颊咧?，與二甲雙胍或SUs相比，甘精胰島素治療不增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)其他降糖藥物心力衰竭患者中應(yīng)用的安全性尚待進(jìn)一步評(píng)估T2DM和ASCVD患者常合并CKD當(dāng)患者存在腎功能不全［eGFR<60ml/(min?1.73m2)］時(shí)，大多數(shù)非胰島素降糖藥物的藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)發(fā)生改變。因此，對(duì)于合并CKD的患者，降糖藥物的選擇應(yīng)基于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征和患者腎功能狀態(tài)進(jìn)行綜合判斷，以確保在有效降糖的同時(shí)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，并避免誘發(fā)乳酸性酸中毒。瑞格列奈和利格列汀在CKD1^5期全程均可使用，且無(wú)需調(diào)整劑量。其他非胰島素降糖藥的使用均可因腎功能不全的不同程度而受到一定的影響。在CVOT中，包括腎臟不良事件在內(nèi)的微血管事件通常作為研究的次要終點(diǎn)。腎功能不全降糖策略低血糖對(duì)心血管系統(tǒng)具有顯著的不良影響，其短期風(fēng)險(xiǎn)包括誘發(fā)心律失常、心血管事件，長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)為認(rèn)知障礙和癡呆，嚴(yán)重低血糖甚至可導(dǎo)致患者猝死。胰島素和胰島素促泌劑均可引起低血糖，與SUs相比，格列奈類藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、TZDs、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑以及SGLT-2抑制劑單獨(dú)使用時(shí)通常不會(huì)導(dǎo)致低血糖。一旦發(fā)生低血糖，應(yīng)迅速補(bǔ)充葡萄糖或含糖食物，使血糖水平恢復(fù)正常,并及時(shí)調(diào)整降糖治療方案。低血糖時(shí)降糖策略T