十八章節(jié)透皮給藥制劑培訓(xùn)講學(xué)

第十八章透皮給藥制劑主講教師：趙志娟山西醫(yī)科大學(xué)藥劑教研室

藥劑學(xué)

pharmaceutics2025/2/141pharmaceutics

第十八章透皮給藥制劑2025/2/142pharmaceutics第一節(jié)概述透皮給藥系統(tǒng)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS；Transdermeltherapeaticsystems,TTS)系指經(jīng)皮給藥的新制劑。該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病的作用。2025/2/143pharmaceutics經(jīng)皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供一種簡單、方便和有效的給藥方式。常用的劑型為貼劑(patch)，還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。

2025/2/144pharmaceutics優(yōu)點可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用延長有效作用時間，減少用藥次數(shù)通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個體差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時停止用藥2025/2/146pharmaceuticsTDDS的局限性由于皮膚對藥物的吸收率低，只有作用劇烈的藥物，即用藥劑量很小就能產(chǎn)生藥效的藥物才能選用不是所有的藥物都適于制備透皮傳遞系統(tǒng)，特別是對皮膚具有強烈刺激性、致敏性的藥物要防止控制釋放速度的薄膜破裂或損壞，否則會引起釋放速度的劇烈增加，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果2025/2/147pharmaceutics二、皮膚的基本生理構(gòu)造與吸收途徑（一）皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個層次，即角質(zhì)層、生長表皮、真皮和皮下脂肪組織。角質(zhì)層和生長表皮合稱表皮(epidermis)。2025/2/148pharmaceutics(二)藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移透過角質(zhì)層和表皮進入真皮，擴散到毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移到體循環(huán)，是藥物透過皮膚吸收主要途徑。通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。2025/2/149pharmaceutics三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(一)膜控釋型膜控釋型TDDS(membrane-moderatedtypeTDDS)主要由無滲透性背襯層、藥物貯庫、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成。背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備而成。2025/2/1410pharmaceutics(二)粘膠分散型粘膠分散型TDDS(adhesivedispersiontypeTDDS)的藥庫層及控釋層均由壓敏膠組成。藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫，均勻涂布在不滲透背襯層上。2025/2/1411pharmaceutics(三)骨架擴散型藥物均勻分散或溶解在疏水性或親水性的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層、及防粘層復(fù)合即成為骨架擴散型TDDS(matrix-diffusiontypeTDDS)，也可以在符合后再行分割。2025/2/1412pharmaceutics(四)微貯庫型微貯庫型TDDS(microreservoirtypeTDDS)的兼有膜控釋型和骨架擴散型的特點。其一般制備方法使先把藥物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在將該混懸液均勻分散在疏水性聚合物中，在高且變機械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交聯(lián)疏水聚合物分子使之成為穩(wěn)定的包含有球型液滴藥庫德分散系統(tǒng)，將此系統(tǒng)制成一定面積及厚度的藥膜，置于粘膠層中心，加防粘層即得。2025/2/1413pharmaceutics第二節(jié)透皮給藥制劑的研究技術(shù)一、影響經(jīng)皮制劑吸收的因素（一）生理因素皮膚的水合作用；角質(zhì)層的厚度；皮膚的條件；皮膚的結(jié)合作用與代謝作用。2025/2/1414pharmaceutics(二)劑型因素與藥物性質(zhì)藥物劑量和藥物濃度

TDDS首選藥物：一般是劑量小、作用強的藥物半衰期短需要頻繁給予的藥物常規(guī)口服或注射給藥的藥效不可靠或具嚴(yán)重福副作用的藥物。2025/2/1415pharmaceutics分子大小及脂溶性分子量大于600的物質(zhì)較難通過角質(zhì)層。藥物的擴散系數(shù)與分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子體積愈大，擴散系數(shù)愈??；pH和pKa很多藥物是有機弱酸或有機弱堿，它們以分子形式存在時有較大的經(jīng)皮透過能力，而離子型藥物一般不易透過角質(zhì)層。2025/2/1416pharmaceuticsTDDS中藥物濃度藥物在皮膚中的擴散是依賴于濃度梯度的被動擴散，其推動力是皮膚兩側(cè)的濃度梯度，TDDS中的藥量對維持該濃度梯度具有重要作用。熔點與熱力活度熔點高的水溶性或親水性的藥物，在角質(zhì)層的透過速率較低。藥物經(jīng)皮吸收的速度依賴于藥物熱力學(xué)活度，其活度在飽和狀態(tài)下最大。2025/2/1417pharmaceutics二、TDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進劑經(jīng)皮吸收促進劑(penetrationenhancers)是指能夠降低藥物通過皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。理想的經(jīng)皮吸收促進劑應(yīng)對皮膚無損害或刺激、無藥理活性、無過敏性、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無反應(yīng)性、起效快以及作用時間長。2025/2/1418pharmaceutics1、表面活性劑表面活性劑自身可以滲入皮膚并可能與皮膚成分相互作用，改變皮膚透過性質(zhì)。非離子型主要增加角質(zhì)層類脂流動性，刺激性小，透過促進效果也最差，可能是由于臨界膠團濃度(CMC)較低，藥物容易被增溶在膠束中而較少釋放有關(guān)。離子型與皮膚的相互作用較強，但連續(xù)應(yīng)用后會引起紅腫、干燥或粗糙化。2025/2/1419pharmaceutics2、二甲基亞砜(DMSO)DMSO吸收促進機理：與皮膚相互作用和對藥物增溶。缺點：皮膚刺激性和惡臭。癸基甲基亞砜（DCMS）用量較少，對極性藥物的促進能力大于非極性藥物。2025/2/1420pharmaceutics3、氮酮類化合物對親水性藥物的吸收促進作用強于親脂性藥物。2025/2/1421pharmaceutics4、醇類化合物含有2~5個碳原子的短鏈醇能溶脹和提取角質(zhì)層中的類脂，增加藥物的溶解度，從而提高極性和非極性藥物的經(jīng)皮透過。2025/2/1422pharmaceutics5、其他吸收促進劑揮發(fā)油，如薄荷油、桉葉油、松節(jié)油等氨基酸及其衍生物磷脂和油酸2025/2/1423pharmaceutics三、促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)除去角質(zhì)層(stripingofstratumcorneum)角質(zhì)層的水化作用(hydrationofstratumcorneum)離子滲透法(iontophoresis)電致孔法(electroporesis)超聲波法(phonophoresis)溫?zé)釤崮芊?thermalenergy)無針注射系統(tǒng)，包括無針液體注射器(liquidinjection)、無針粉末注射器(powderinjection)物理學(xué)方法(physicalapproach)2025/2/1424pharmaceutics脂質(zhì)類物質(zhì)的合成(synthesisoflipophilicanalogs)；角質(zhì)層去脂質(zhì)化(delipidization)；化學(xué)吸收促進劑的合用(coadministrationofchemicalpermeationenhancer)；前體藥物的合成(synthesisofprodrugs)?；瘜W(xué)方法(physicalapproach)2025/2/1425pharmaceutics生化學(xué)方法(biochemicalapproach)生物轉(zhuǎn)化前體藥物的合成(synthesisofbioconvertibleprodrugs)皮膚代謝抑制劑的合用(coadministrationofmethabolisminhibitor)2025/2/1426pharmaceutics(一)離子導(dǎo)入技術(shù)（iontophoresis）離子導(dǎo)入技術(shù)是利用電流離子經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜、進入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。2025/2/1427pharmaceutics影響離子導(dǎo)入有效性的因素藥物的解離性質(zhì)；藥物的濃度；介質(zhì)的pH值；電流；離子電極。2025/2/1428pharmaceutics離子導(dǎo)入技術(shù)的原理1、離子導(dǎo)入離子型藥物透皮吸收的途徑主要是通過皮膚附屬器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途徑。當(dāng)在皮膚的表面放置正、負(fù)兩個電極并導(dǎo)入電流時，離子型藥物通過電性相吸原理，從電性相反的電極導(dǎo)入皮膚。2025/2/1429pharmaceutics2、電滲析當(dāng)在皮膚上施加電流時，皮膚兩側(cè)的液體將產(chǎn)生定向移動，液體中的離子隨著進入皮膚2025/2/1430pharmaceutics3、電流誘導(dǎo)

當(dāng)施加在皮膚上的電流很高時，從而引起皮膚組織結(jié)構(gòu)的某種程度上的變化，形成新的孔道。如角質(zhì)層中的角蛋白肽鏈中的偶極基團相互排斥或類脂質(zhì)疏松或新的取向等。2025/2/1431pharmaceutics4、電致孔Electroporation在電流的作用下，角質(zhì)層類脂質(zhì)分子的定向排列可形成新的可逆性孔穴，當(dāng)電流消失時，這些分子重新恢復(fù)原先的排列，關(guān)閉通道。與經(jīng)典離子導(dǎo)入技術(shù)有所不同，如需要較高的電壓及電流，不限于離子藥物的轉(zhuǎn)運等。2025/2/1432pharmaceutics大量實驗表明，電致孔下皮膚中形成的LTRs是藥物高速傳輸?shù)淖钪饕?。LTRs是親水性的，因而研究和應(yīng)用主要集中在親水性藥物上。對于很多親脂性的藥物，盡管其被動擴散的量較親水性藥物較高，但仍遠(yuǎn)小于治療的需要；且這些藥物往往不能高度的離子化，離子導(dǎo)入效果不明顯。2025/2/1433pharmaceutics(二)超聲波技術(shù)超聲波技術(shù)作為物理學(xué)的方法應(yīng)用于藥物的經(jīng)皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氫化可的松軟膏用于關(guān)節(jié)炎治療中。

2025/2/1434pharmaceutics超聲波促進藥物的經(jīng)皮吸收的作用機制可分兩種

1、超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)在超聲波的作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。

2、通過皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過(convectivetransport)通道在超聲波的放射壓和超微束(microstreaming)作用下形成藥物的角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。2025/2/1435pharmaceutics影響超聲波促進藥物的經(jīng)皮吸收的主要因素1、超聲波的波長一般用于促進藥物經(jīng)皮吸收的超聲波波長選擇在90kHz~250kHz范圍。2、超聲波的輸出功率3、藥物的理化性質(zhì)2025/2/1436pharmaceutics(五)無針頭注射器(Needle-Freeinjectionsystems)專用于糖尿病病人的胰島素注射，減少疼痛、緊張不適感。1億次以上的注射已使用本品。第7代產(chǎn)品：Medi-JectorVISIONTM(299美元)。采用壓力產(chǎn)生微細(xì)的胰島素溶液柱，在1/2秒內(nèi)剌穿皮膚和分散進入皮下脂肪層。無針頭注射器分為無針頭溶液注射器和無針粉末注射器兩種。2025/2/1437pharmaceutics2、無針粉末注射器（PowderJact）由液氨管、閥門、塞膜、藥物微粉腔和超音速噴口等幾部分組成，閥門打開后，液氦迅速膨脹，形成強大高壓氣流，沖破塞膜，將藥物微粉高速壓入皮膚表層。2025/2/1438pharmaceutics四、經(jīng)皮吸收制劑的研究內(nèi)容

(一)經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和藥動學(xué)性質(zhì)進行可行性分析；建立藥物的分析方法進行方法學(xué)研究；設(shè)計經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，了解藥物的經(jīng)皮透過率，測定體外藥物的透過率與時滯；進行藥動學(xué)研究；進行臨床研究。2025/2/1439pharmaceutics(二)藥物透過速率的計算

角質(zhì)層中藥物的透過速率(吸收速度)J(dQ/dt)

J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h

式中，Cs－基質(zhì)中藥物的濃度；Psc－角質(zhì)層中藥物的透過系數(shù)；A－透過有效面積；K－角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；D－角質(zhì)層中藥物的擴散系數(shù)；h－角質(zhì)層厚度。2025/2/1440pharmaceutics通常其透過速率一定，屬于零級反應(yīng)過程。經(jīng)皮給藥后到達(dá)穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需時間稱為滯留時間(lagtime)。tlag=h2/6D通常藥物的滯留時間在一小時以內(nèi)。2025/2/1441pharmaceutics(三)經(jīng)皮吸收的藥動學(xué)解析經(jīng)皮吸收主要是以擴散過程為基礎(chǔ)，其實驗結(jié)果的分析基本上采用擴散模型。藥物經(jīng)皮吸收過程包括經(jīng)皮透過過程和透過后的體內(nèi)吸收過程，采用隔室模型或隔室模型與擴散模型結(jié)合起來解析。2025/2/1442pharmaceutics(四)體外經(jīng)皮吸收的研究

1、透皮擴散池擴散池由供給室(donorcell)和接收室(receptorcell)組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其他膜材料，在擴散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填裝接收介質(zhì)。常用的擴散池有直立式和臥式兩種。2025/2/1443pharmaceutics2、擴散液和接收液擴散液：對于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液；對溶解度較大的藥物，應(yīng)保證擴散液濃度大于接收液濃度(至少10倍以上)。接收液：最簡單的接收液是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。在接收液中藥物的溶解性能小，可選用不同濃度的PEG400、乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表面活性劑溶液等。2025/2/1444pharmaceutics3、皮膚的種類和皮膚的分離技術(shù)大多數(shù)動物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚，毛孔密度高，藥物透過較人皮膚容易。必須注意不損傷角質(zhì)層。2025/2/1445pharmaceutics第三節(jié)透皮給藥制劑的制備一、膜材的加工、改性、復(fù)合和成型1、膜材的加工方法(1)涂膜法(2)熱熔法擠出法壓延法2025/2/1446pharmaceutics2、膜材的改性(1)溶蝕法(2)拉伸法①單軸取向②雙軸取向2025/2/1447pharmaceutics3、膜材的復(fù)合和成型涂布和干燥復(fù)合2025/2/1448pharmaceutics1、復(fù)合型透皮給藥系統(tǒng)工藝流程涂膜復(fù)合工藝是將藥物分散在高分子材料(壓敏膠)溶液中，涂布于背襯膜上，加熱烘干使溶解高分子材料的有機溶劑蒸發(fā)，可以進行第二層或多層膜的涂布，最后覆蓋上保護膜，亦可以制成含藥物的高分子材料膜，再與各層膜疊合或粘合。二、制備工藝2025/2/1449pharmaceutics2、充填封閉型透皮給藥系統(tǒng)工藝流程充填熱合工藝是在定型機械中，在背襯膜與控釋膜之間定量充填藥物儲庫材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠粘層的保護膜。2025/2/1450pharmaceutics3、聚合物骨架透皮給藥系統(tǒng)工藝流程骨架粘合工藝是在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻，切割成型，粘貼于背襯膜上，加保護膜而成。2025/2/1451pharmaceutics三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)高分子材料(一)膜聚合物與骨架聚合物乙烯－醋酸乙烯共聚物(ethylenevilnylacetatecopolymer，EVA)可用于熱熔法或溶劑法制備膜材。無毒、柔性好、有良好的相容性，性質(zhì)穩(wěn)定，但耐油性差。2025/2/1452pharmaceutics聚氯乙烯(polyvinylchloride，PVC)熱塑性塑料，在一般有機溶劑中不溶，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，機械性能強。用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70%的增塑劑，稱為軟聚氯乙烯。2025/2/1453pharmaceutics聚丙烯(polypropylene，PP)PP薄膜具有優(yōu)良的透明性、強度和耐熱性，吸水性很低，可耐受100℃以上煮沸滅菌。2025/2/1454pharmaceutics聚乙烯(polyethylene，PE)具有優(yōu)良的耐低溫性能和耐化學(xué)腐蝕性能，安全無毒，有很好的防水性但氣密性較差，較厚的薄膜可耐受90℃以下熱水。2025/2/1455pharmaceutics聚對苯二甲酸乙二醇酯(polyethyleneterephthalate，PET)具有優(yōu)良的機械性能，耐酸堿和多種有機溶劑，吸水性低，具有較高的熔點和玻璃化溫度，化學(xué)性能穩(wěn)定。2025/2/1456pharmaceutics(二)壓敏膠壓敏膠(pressuresensitiveadhesive，PSA)是指在輕微的壓力下即可實現(xiàn)粘貼同時又容易剝離的一類膠粘材料。藥用TDDS壓敏膠應(yīng)對皮膚無刺激、不致敏、與藥物相容和具有防水性能等要求。2025/2/1457pharmaceutics聚異丁烯(PIB)類壓敏膠系無定型線性聚合物，能在烴類溶劑中溶解，可用作溶劑型壓敏膠，有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化學(xué)藥品性及耐水性，外觀色淺透明。2025/2/1458pharmaceutics丙烯酸型壓敏膠：主要有溶液型和乳劑型兩類。(1)溶液型一般由30~50%的丙烯酸酯共聚物及有機溶劑組成，具有穩(wěn)性好，膠層透明，對各種膜材有較好的涂布性能和密著性能，剝離強度和初粘性也好，但其粘合力及耐溶劑性較差。2025/2/1459pharmaceutics(2)乳劑型系各種丙烯酸酯單體以水為分散介質(zhì)進行乳液聚合后加入增稠劑和中和劑等得到的產(chǎn)品，無有機溶劑污染，對極性高能表面基材親和性好，但耐水耐濕性差。2025/2/1460pharmaceutics硅橡膠壓敏膠玻璃化溫度低，具有良好的柔性、透氣性和透濕性，耐水、耐高溫和低溫，化學(xué)穩(wěn)定，一般使用其烯類溶液。具有優(yōu)良的機械性能，耐酸堿和多種有機溶劑，吸水性低，具有較高的熔點和，化學(xué)性能穩(wěn)定。2025/2/1461pharmaceutics(三)背襯材料、防粘材料與藥庫材料1、背襯材料常用多層復(fù)合鋁箔，即由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材復(fù)合而成的雙層或三層復(fù)合膜。還有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。2025/2/1462pharmaceutics2、防粘材料常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。2025/2/1463pharmaceutics3、藥庫材料藥庫材料很多，較常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。2025/