新型口服抗凝藥物在動(dòng)脈領(lǐng)域的研究進(jìn)展

NOAC在動(dòng)脈血栓領(lǐng)域的探索血栓性疾病的負(fù)擔(dān)Thrombosisistheunderlyingcauseofvenousthromboembolism(VTE),andmostheartattacksandstrokes.Collectively,thrombosisisresponsibleforoneinfourdeathsworldwide(1).Therefore,giventheburdenofdisease,developmentofanticoagulantsforpreventionandtreatmentofthrombosisremainsapriority.血栓是引起VTE、大多數(shù)心臟病、卒中的主要原因世界范圍內(nèi)1/4的死亡是血栓所致抗凝治療的研發(fā)對(duì)于預(yù)防及治療血栓疾病具有重要意義Globalburdenofthrombosis:Epidemiologicaspects.CircRes2016;118:1340–1347.動(dòng)脈血栓和靜脈血栓的治療不同靜脈血栓富纖維蛋白血栓抗凝治療動(dòng)脈血栓富血小板血栓抗血小板治療為主血栓形成血流速度是影響血栓性質(zhì)的重要因素3.JacksonSP,etal.NatMed.2011

動(dòng)脈血栓的組成尾部紅色血栓頭部白色血栓凝血酶對(duì)血小板活化和纖維蛋白形成都起作用，提示在CAD和/或PAD患者中，抗凝可能和抗血小板治療存在協(xié)同作用FibrinEndotheliumEndothelial

damageFibrinogenProtease-activated

receptorGlycoproteinActivated

plateletVesselwallLumenExposed

subendothelial

layersThrombinCollerBS.Circulation

1995;92:2373–2380;FurieBandFurieBC.NEnglJMed2008;359:938–949CAD:冠狀動(dòng)脈疾?。籔AD:外周動(dòng)脈疾病動(dòng)脈系統(tǒng)血栓性疾病心血管系統(tǒng)疾病——ACS——房顫合并冠心病——穩(wěn)定冠心病外周血管病動(dòng)脈系統(tǒng)血栓性疾病心血管系統(tǒng)疾病——急性冠脈綜合征（ACS）

——房顫合并冠心病——穩(wěn)定冠心病外周血管病ACS雙聯(lián)抗血小板治療殘余風(fēng)險(xiǎn)仍高*：非CABG相關(guān)性TIMI大出血ASA：阿司匹林*****4,5667784.AntiplateletTrialists'Collaboration.BMJ1994;308:81–106;5.BMJ2002;324:71–86;6.Wiviottetal.NEnglJMed2007;357:2001–2015;7.WallentinLetal.NEnglJMed2009;3618.HeldC,etal.JAmCollCardiol;2011:672-684雙聯(lián)抗血小板治療12月后CV死亡、MI或卒中發(fā)生率仍高達(dá)10%以上百分率(%)曾經(jīng)在ACS中做過(guò)探索的NOACs達(dá)比加群：止步于II期臨床試驗(yàn)(REDEEM)阿哌沙班：止步于III期臨床試驗(yàn)(APPRAISE2)利伐沙班：完成了III期臨床試驗(yàn)(TIMI51ATLASACS2)艾多沙班：？ATLASACS2TIMI51利伐沙班2.5mg每日兩次n=4825

安慰劑組n=4821

利伐沙班5mg每日兩次n=4827事件驅(qū)動(dòng)型研究–1002個(gè)事件第2層：ASA+

噻吩吡啶類(lèi)（93%）利伐沙班2.5mg每日兩次n=349

安慰劑組n=355

利伐沙班5mg每日兩次n=349醫(yī)師決定是否增加噻吩吡啶類(lèi)N=15,526*ASA劑量=

75–100mg/日第1層：ASA單藥（7%）MegaJLetal.2011DOI:10.1056/NEJMoa1112277ATLASTIMI-51研究結(jié)果MegaJL,etal.NEnglJMed.2012Jan5;366(1):9-19.利伐沙班5mgbid+DAPT及利伐沙班2.5mgbid+DAPT均可顯著降低ACS患者主要終點(diǎn)事件（CV死亡/MI/卒中），但利伐沙班5mgbid組未見(jiàn)生存益處，且2.5mgBid組有更少致命性出血ATLASACS2TIMI51ATLASACS2TIMI51非CABG相關(guān)的TIMI臨床顯著出血(非CABG大出血，輕微出血或需醫(yī)療干預(yù)的出血)CV死亡、MI、卒中或支架內(nèi)血栓形成的復(fù)合終點(diǎn)全因死亡探索性有效性終點(diǎn)主要終點(diǎn)研究目的GEMINIACS1研究介紹評(píng)估利伐沙班2.5mg每天兩次vs.阿司匹林100mg/天，聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛(隨機(jī)分組前由研究員決定)，持續(xù)治療急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)作10天內(nèi)的患者6-12個(gè)月的結(jié)果點(diǎn)：OhmanEMetal，Lancet2017[inpress]GEMINIACS1理論基礎(chǔ)

體外研究中，利伐沙班聯(lián)合P2Y12受體抑制劑療效安全性可靠體內(nèi)血栓和出血研究顯示利伐沙班聯(lián)合P2Y12受體抑制劑，與DAPT療效相似，但是出血風(fēng)險(xiǎn)更小抑制血栓形成，%********P<0.001versus對(duì)照組；**P<0.01versus對(duì)照組組1：0.01mg/kg，利伐沙班；組2：0.03mg/kg，利伐沙班；組3：0.1mg/kg，利伐沙班出血時(shí)間(s)對(duì)照組利伐沙班+阿司匹林ASA+氯吡格雷0.110.331.0利伐沙班(μgkg-1min-1)研究藥物出血時(shí)間2研究藥物抑制血栓形成療效1體外大鼠動(dòng)脈中，抗血小板藥物和利伐沙班對(duì)動(dòng)脈血栓和止血的影響體外豬動(dòng)脈中，F(xiàn)Xa抑制劑利伐沙班單藥或結(jié)合抗血小板藥物的抗血栓作用PerzbornE,etal.JCardiovascPharmacolTher.2015Nov;20(6):554-62BeckerEM,etal.JThrombHaemost.2012Dec;10(12):2470-80GEMINIACS1研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲雙模擬、活性對(duì)照、多中心、事件驅(qū)動(dòng)性II期研究人群：確診ACS的患者180-360天治療30天隨訪R入院指征：急性期治療：行介入或藥物治療ASA和P2Y12抑制劑維持治療(氯吡格雷，替格瑞洛)ASA+替格瑞洛SOCSOCN＝13331:1N＝1704利伐沙班2.5mgbid+替格瑞洛180-360天治療30天隨訪RASA+氯吡格雷SOCSOC1:1利伐沙班2.5mgbid+氯吡格雷≤48hASA+氯吡格雷ASA+替格瑞洛PovsicTJetal，AmHeartJ2016；174：120–128；OhmanEMetal，Lancet2017[inpress]

GEMINIACS1：主要結(jié)果

TIMI標(biāo)準(zhǔn)的出血嚴(yán)重程度分類(lèi)p＝0.5840p＝0.6341p＝0.1664p＝0.9581OhmanEMetal，Lancet2017[inpress]發(fā)生率(%)非CABG大出血或輕微出血GEMINIACS1：P2Y12抑制劑的選擇與安全性無(wú)論與哪一種P2Y12抑制劑聯(lián)用，利伐沙班2.5mgbid和ASA的TIMI出血結(jié)果類(lèi)似氯吡格雷分層替格瑞洛分層*p相互作用＝0.5889；#p相互作用＝0.1536；?p相互作用＝0.3072OhmanEMetal，Lancet2017[inpress]**##??GEMINIACS1：探索性有效性終點(diǎn)p＝0.7316p＝0.7401p＝0.4872p＝0.2506p＝0.4917p＝0.8771p＝0.8583*確定、很可能或可能OhmanEMetal，Lancet2017[inpress]探索性有效性終點(diǎn)的發(fā)生率在治療組間是相似的；但是這項(xiàng)研究并沒(méi)有評(píng)價(jià)對(duì)缺血事件影響的把握度。GEMINIACS試驗(yàn)提示GEMINIACS1II期研究結(jié)果顯示，與DAPT相比，利伐沙班聯(lián)合P2Y12受體抑制劑治療ACS患者，非CABG相關(guān)的TIMI臨床顯著出血發(fā)生率相似無(wú)論選擇氯吡格雷或替格瑞洛，聯(lián)合利伐沙班或ASA，對(duì)大出血或探索性缺血性終點(diǎn)結(jié)果沒(méi)有影響OhmanEMetal，Lancet2017[inpress]結(jié)論在ACS的患者中，利伐沙班可減少M(fèi)ACE事件，但增加大出血。與P2Y12受體拮抗劑的聯(lián)合出血發(fā)生率與雙抗相似動(dòng)脈系統(tǒng)血栓性疾病心血管系統(tǒng)疾病

——急性冠脈綜合征（ACS）——房顫合并冠心病

——穩(wěn)定冠心病外周血管病房顫(AF)與冠心病(CAD)的流行病學(xué)AF和CAD常同時(shí)存在，并且均與老齡化和風(fēng)險(xiǎn)因素疊加密切相關(guān)@美國(guó)和歐洲有10億人@2000萬(wàn)人患有房顫（人口的1-2%）1,2@1600萬(wàn)人具有抗凝指征（80%）1,2@480萬(wàn)人同時(shí)合并CAD（20%-45%）1,2@1-2百萬(wàn)潛在血管再開(kāi)通需求（20%-25%）3,41.TheAFFIRMinvestigators.AMHeartJ2002;143:991-1001;2.CaarpodannoDetal.CircCardiovascInterv2014;7:113-124;3.KralevSetal.PLoSOne2011;6:e24964;4.BahitMCetal.IntJCardiol2013;170:215-220聯(lián)用抗凝藥物顯著降低AF/PCI患者全因死亡和MACE，但增高大出血風(fēng)險(xiǎn)Ruiz-NJM.Shouldwerecommendoral…CircCardiovascInterv.2012;5:459-466.無(wú)事件生存率無(wú)事件生存率無(wú)事件生存率隨訪時(shí)間，天隨訪時(shí)間，天隨訪時(shí)間，天全因死亡率主要不良心血管事件大出血事件未抗凝抗凝利伐沙班15mgqd*氯吡格雷95%,替格瑞洛4%,普拉格雷1%利伐沙班15mgQD阿司匹林75-100mgqd利伐沙班2.5mgbid氯吡格雷95%,Ticag4%,普拉格雷1%阿司匹林75-100mgqd?VKA（目標(biāo)INR2.0-3.0）阿司匹林75-100mgqdTTR65%VKA（目標(biāo)INR2.0-3.0）氯吡格雷95%，Ticag4%，普拉格雷1%阿司匹林75-100mgqd隨機(jī)2100例NVAF患者行PCI置入支架既往無(wú)卒中/TIA史，Hb<10g/L,CrCI<30mL/min類(lèi)似WOEST類(lèi)似ATLAS標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療PIONEERAFPCI試驗(yàn)1mo:16%6mos:35%12mos:49%1mo:16%6mos:35%12mos:49%GibsonMC.Preventionofbleedingin…NEJM.2016;375(25):2423-2434時(shí)間(天)利伐沙班15mgOD+

單抗血小板vsVKA+DAPT:HR=0.59;(95%CI0.47–0.76);p<0.001利伐沙班2.5mgBID+DAPTvsVKA+DAPT:HR=0.63(95%CI0.50–0.80);p<0.001302520151050030609018027036026.7%18.0%16.8%組2(利伐沙班

2.5mgBID+

DAPT)組1(利伐沙班

15mg+單抗血小板)組3(VKA+

DAPT)ARR

8.7%ARR

9.9%NNT=

12NNT=

11結(jié)果：TIMI大出血，小出血和需要臨床關(guān)注的出血TIMI大出血、小出血和需要臨床關(guān)注的出血（%）GibsonMC.Preventionofbleedingin…NEJM.2016;375(25):2423-2434PIONEERAF-PCI:次要有效性終點(diǎn)27*DAPT持續(xù)時(shí)間1,6,或12個(gè)月(由醫(yī)生判斷)

?11.4%的效率檢測(cè)顯示，利伐沙班較VKA降低復(fù)合終點(diǎn)≥15%（每組700例患者

）

AdaptedfromGibsonetal.NEnglJMed2016PIONEERAF-PCI對(duì)于有效性終點(diǎn)?沒(méi)有足夠的證據(jù)最終確定優(yōu)效或非優(yōu)效有利于Group1或Group2有利于Group31.50.5201HR(95%CI)1.08(0.69–1.68)HR(95%CI)次要終點(diǎn):

心血管死亡、MI和卒中復(fù)合事件0.75P值0.93(0.59–1.48)0.76Group1:利伐沙班15mg/10mgOD

+氯吡格雷Group3:VKA+DAPT*,然后

VKA+低劑量ASAGroup2:利伐沙班2.5mgBID+DAPT*,然后利伐沙班15mg/10mgOD+低劑量ASAGroup1vsGroup3Group2vsGroup3利伐沙班治療方案減少全因再住院全因再住院(%)組2(利伐沙班2.5mgBID+DAPT)組

1(利伐沙班15mgOD+一種抗血小板藥物組

3(VKA+

DAPT)利伐沙班

15mgOD+一種抗血小板藥物vsVKA+

DAPT:HR=0.77;(95%CI0.65–0.92);p=0.005利伐沙班

2.5mgBID+

DAPTvsVKA+

DAPT:HR=0.74(95%CI0.61–0.88);p=0.001ARR

7.4%ARR

10.3%NNT=

14NNT=

10時(shí)間(天)41.5%31.2%34.1%GibsonCMetal,NewEnglJMed2016;doi:10.1056/NEJMoa1611594504030200030609018027036010NNT：需要治療個(gè)體數(shù)

ARR：絕對(duì)下降風(fēng)險(xiǎn)使用利伐沙班每治療10-14例患者，可減少1例住院事件的發(fā)生利伐沙班顯著減少了因心血管事件和出血導(dǎo)致的再住院組2(利伐沙班2.5mgBID+DAPT)組

1(利伐沙班15mgOD+

單抗血小板)組

3(VKA+DAPT)組

1vs組

3:

HR=0.68;(95%CI0.54–0.85);p<0.001

ARR=8.1%;NNT=13組

2vs組3:

HR=0.73(95%CI0.58–0.91);p=0.005

ARR=8.1%;NNT=13心血管事件組

1vs組3:

HR=0.61;(95%CI0.41–0.90);p=0.012

ARR=4.0%;NNT=25組2vs組3:

HR=0.51(95%CI0.34–0.77);p=0.001

ARR=5.1%;NNT=20出血事件導(dǎo)致住院的不良事件根據(jù)對(duì)治療組不知情的共識(shí)小組進(jìn)行分類(lèi)：可能與出血，CV或其他原因相關(guān)；重新住院治療不包括指示事件，包括指示事件后的首次在住院治療。28.4%20.3%20.3%10.5%5.4%6.5%心血管事件出血事件30201000再住院的入組患者比例(%)306090180270360時(shí)間(天)GibsonMC.RecurrentHospitalizationAmong…Circulation.201724;135(4):323-333PIONEER研究提示利伐沙班組顯著減少出血事件利伐沙班組顯著降低因心血管事件和出血導(dǎo)致的再住院率考慮到安全性和簡(jiǎn)便性，利伐沙班15mg+單抗血小板優(yōu)于其他策略REDUAL試驗(yàn)——ESC2017大會(huì)發(fā)言REDUAL主要終點(diǎn)：

首次ISTH大出血和臨床相關(guān)非大出血——ESC2017大會(huì)發(fā)言REDUAL：顱內(nèi)出血——ESC2017大會(huì)發(fā)言REDUAL次要終點(diǎn)：兩組聯(lián)合的終點(diǎn)事件發(fā)生率

死亡，血栓栓塞，非預(yù)期再血管化——ESC2017大會(huì)發(fā)言REDUAL試驗(yàn)提示兩個(gè)劑量的達(dá)比加群與P2Y12受體拮抗劑合用，較華法林與雙抗合用明顯減少出血，血栓事件相似使用的達(dá)比加群劑量是已批準(zhǔn)的房顫治療劑量，可根據(jù)患者病情提供兩種劑量選擇結(jié)論在ACS的患者中，利伐沙班可減少M(fèi)ACE事件，但增加大出血。與P2Y12受體拮抗劑的聯(lián)合出血發(fā)生率與雙抗相似在房顫合并冠心病需行PCI的患者中，利伐沙班和達(dá)比加群與P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，較華法林三聯(lián)治療明顯減少出血?jiǎng)用}系統(tǒng)血栓性疾病心血管系統(tǒng)疾病

——急性冠脈綜合征（ACS）——房顫合并冠心病——穩(wěn)定冠心病外周血管病腦血管病及其它穩(wěn)定冠心病的抗栓治療阿司匹林是治療的基礎(chǔ)，但只可是相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降19%DAPT，雙聯(lián)抗血小板治療；RRR，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降1.CAPRIESteeringCommittee，Lancet1996；348:1329–1339；2.BhattDLetal，JAmCollCardiol2007；49:1982–1988；

3.BonacaMPetal，NEnglJMed2015；372:1791–1800；4MorrowDAetal，NEnglJMed2012；366:1404–1413現(xiàn)有療法存在的問(wèn)題1–4氯吡格雷、替格瑞洛及vorapaxar在與阿司匹林聯(lián)用的情況下會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，降低卒中的獲益并不明確降低死亡率方面沒(méi)有獲益相比于現(xiàn)有療法的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降（RRR）1–4氯吡格雷在癥狀性心血管病方面優(yōu)于阿司匹林（8.7%RRR）3氯吡格雷+阿司匹林在癥狀性心血管病方面優(yōu)于阿司匹林單藥治療（17%RRR）4替格瑞洛+阿司匹林在心肌梗死患者優(yōu)于阿司匹林單藥治療（15–16%RRR）5Vorapaxar（沃拉帕沙）與氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合治療優(yōu)于氯吡格雷+阿司匹林

（13%RRR）6COMPASS研究目的：確定利伐沙班、利伐沙班動(dòng)脈血栓防治劑量+阿司匹林或阿司匹林單獨(dú)用藥在降低CAD或PAD患者心肌梗死、卒中及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面的療效與安全性由于利伐沙班2.5mgbid

+阿司匹林組在療效上表現(xiàn)出的壓倒性優(yōu)勢(shì)，抗血栓研究*已于2017年2月終止，比預(yù)期提前了一年利伐沙班5.0mgbid阿司匹林100mgod利伐沙班2.5mgbid+阿司匹林100mgod30日洗脫期30天導(dǎo)入期，

阿司匹林100mg最終隨訪訪視R最終洗脫期訪視1:1:1N~27,395研究人群：慢性

CAD（91%）

PAD（27%）*未接受過(guò)質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療的患者隨機(jī)安排泮托拉唑或安慰劑（部分析因設(shè)計(jì)）治療；研究的質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑部分仍在繼續(xù)；完成后將通報(bào)數(shù)據(jù)1.EikelboomJWetal，NEngl

JMed2017；DOI：10.1056/NEJMoa1709118；

2.BoschJetal.CanJCardiol

2017；33（8）：1027–1035平均隨訪：研究提前終止時(shí)為23個(gè)月析因設(shè)計(jì)

±泮托拉唑*COMPASS:入選排除標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)*外周動(dòng)脈疾病冠狀動(dòng)脈疾病，且符合以下至少一項(xiàng)：年齡≥65歲年齡<65歲且≥2處血管床存在動(dòng)脈粥樣硬化或者≥2種其他風(fēng)險(xiǎn)因素當(dāng)前吸煙者糖尿病腎功能障礙（eGFR<60ml/min）心力衰竭非腔隙性缺血性卒中至少1個(gè)月關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)?卒中不超過(guò)1個(gè)月或者任何出血性或腔隙性卒中嚴(yán)重心力衰竭且已知射血分?jǐn)?shù)<30%或達(dá)到NYHA分級(jí)III級(jí)或IV級(jí)癥狀需接受雙抗血小板治療、其他非阿司匹林抗血小板治療或者口服抗凝治療eGFR<15ml/min#包括但不限于；?

其他任何排除標(biāo)準(zhǔn)與當(dāng)?shù)禺a(chǎn)品信息及利伐沙班或?qū)φ账幍钠渌魏伪镜厮幤氛f(shuō)明書(shū)所列禁忌癥也應(yīng)予以考慮。/ct2/show/NCT01776424[訪問(wèn)日期：2017年3月21日]；BoschJetal，CanJCardiol2017；33:1027–1035COMPASS:主要研究終點(diǎn)主要療效終點(diǎn)心肌梗死、卒中或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)主要安全性終點(diǎn)改良ISTH大出血致死性出血，和/或關(guān)鍵區(qū)域或關(guān)鍵器官癥狀性出血，如顱內(nèi)出血

或者

需要再手術(shù)的手術(shù)部位出血，和/或?qū)е伦≡旱某鲅我熜ЫK點(diǎn)主要血栓事件復(fù)合終點(diǎn)冠心病死亡，心肌梗死，缺血性卒中，急性肢體缺血心血管死亡，心肌梗死，缺血性卒中，急性肢體缺血死亡（全因）EikelboomJWetal.N

EnglJMed2017；DOI:10.1056/NEJMoa1709118COMPASS研究開(kāi)展情況COMPASS研究在33個(gè)國(guó)家602家中心開(kāi)展/ct2/show/NCT01776424[訪問(wèn)日期：2017年3月21日]；BoschJetal，CanJCardiol2017；33:1027–1035加拿大N=2443美國(guó)N=1475巴西N=1515中國(guó)N=1086荷蘭N=2522捷克N=1553日本N=1556阿根廷N=2789COMPASS:患者隨機(jī)情況利伐沙班

2.5mgbid

+阿司匹林100mg

N=9152（ITT）隨訪到

2017年2月6日N=9132（99.8%）

存活：8819（96.4%）

死亡：313（3.4%）末次隨訪N=9123（99.7%）

存活：患者8776名（95.9%）

死亡：347（3.8%）洗脫期電話聯(lián)系N=8686（99.0%）未完成者：N=20失訪者：10撤銷(xiāo)知情同意者：10利伐沙班5mgbid

N=9117（ITT）隨訪到

2017年2月6日N=9098（99.8%）

存活：8732（95.8%）

死亡：366（4.0%）末次隨訪N=9091（99.7%）

存活：患者8692名（95.3%）

死亡：399（4.4%）洗脫期電話聯(lián)系N=8582（98.7%）未完成者：N=19失訪者：8撤銷(xiāo)知情同意者：11未完成者：N=24失訪者：9撤銷(xiāo)知情同意者：15隨訪到

2017年2月6日N=9102（99.7%）

存活：8724（95.6%）

死亡：378（4.1%）末次隨訪N=9096（99.7%）

存活：患者8683名（95.1%）

死亡：413（4.5%）洗脫期電話聯(lián)系N=8575（98.8%）阿司匹林100mgN=9126（ITT）隨機(jī)分配至抗血栓治療：N=27,395研究啟動(dòng)：2013年3月；研究結(jié)束：2017年2月完成末次隨訪的患者比例>98%EikelboomJWetal.NEnglJMed2017；DOI:10.1056/NEJMoa1709118COMPASS：主要終點(diǎn)事件結(jié)果*平均隨訪23個(gè)月事件率EikelboomJWetal.NEnglJMed2017；DOI:10.1056/NEJMoa1709118MACE*%HR（95%

CI）p值阿司匹林100mgod5.4--利伐沙班5mgbid4.90.90（0.79-1.03）0.12利伐沙班2.5mgbid+阿司匹林100mgod4.10.76（0.66-0.86）<0.001累計(jì)發(fā)生率（%）02468100123利伐沙班2.5mgbid+阿司匹林100mgod利伐沙班5mgbid阿司匹林100mgod風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)阿司匹林100mgod912678083860669利伐沙班5mgbid911778243862670利伐沙班2.5mgbid+

阿司匹林100mgod915279043912658年COMPASS：安全性終點(diǎn)平均隨訪23個(gè)月事件率利伐沙班

2.5mgbid+

阿司匹林100mgN=9152利伐沙班

5mgbid

N=9117阿司匹林100mgN=9126改良ISTH大出血288（3.1%）255（2.8%）170（1.9%）致死性出血15（0.2%）14（0.2%）10（0.1%）非致死性顱內(nèi)出血*21

（0.2%）32（0.4%）19（0.2%）非致死性其他關(guān)鍵器官出血*42（0.5%）45

（0.5%）29

（0.3%）平均隨訪23個(gè)月事件率利伐沙班2.5mgbid+

阿司匹林

100mgvs阿司匹林100mg利伐沙班5mgbidvs

阿司匹林100mgHR（95%CI）p-值HR（95%CI）p-值改良ISTH大出血1.70（1.40–2.05）<0.0011.51（1.25–1.84）<0.001致死性出血1.49（0.67–3.33）0.321.40（0.62–3.15）0.41非致死性顱內(nèi)出血*1.10（0.59–2.04）0.771.69（0.96–2.98）0.07非致死性其他關(guān)鍵器官出血*1.43（0.89–2.29）0.141.57（0.98–2.50）0.06如使用標(biāo)準(zhǔn)ISTH大出血定義，將會(huì)使大出血事件數(shù)比使用改良ISTH定義約減少三分之一。每一事件僅計(jì)入最嚴(yán)重的類(lèi)別（致死性；關(guān)鍵器官出血；需要再手術(shù)的手術(shù)部位出血；導(dǎo)致住院的出血事件）。對(duì)于每一終點(diǎn)事件，只考慮該患者所出現(xiàn)的首例次事件。同類(lèi)型后繼事件不予顯示。因此，子類(lèi)別不一定計(jì)入到合計(jì)類(lèi)別之中。*癥狀性

EikelboomJWetal.NEnglJMed2017；DOI:10.1056/NEJMoa1709118COMPASS：臨床凈獲益定義：心血管死亡、卒中、心肌梗死、致死性出血或關(guān)鍵器官癥狀性出血的復(fù)合終點(diǎn)臨床凈獲益表示導(dǎo)致不可逆損害的致死性及非致死性事件的復(fù)合終點(diǎn)。

終點(diǎn)事件利伐沙班

2.5mgbid+

阿司匹林100mg

N=9152阿司匹林

100mg

N=9126利伐沙班2.5mgbid+

阿司匹林100mg

vs

阿司匹林100mgHR（95%CI）p-值臨床凈獲益431（4.7%）534（5.9%）0.80（0.70–0.91）<0.001

EikelboomJWetal.NEnglJMed2017；DOI:10.1056/NEJMoa1709118動(dòng)脈系統(tǒng)血栓性疾病心血管系統(tǒng)疾病

——ACS——房顫合并冠心病——穩(wěn)定冠心病外周血管病PAD治療現(xiàn)狀PAD患者有廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化，心血管和肢體不良事件危險(xiǎn)增加盡管采取了有效的干預(yù)治療措施，血管性事件的發(fā)生率仍很高

沒(méi)有什么治療方法明確減少主要心血管不良事件(MACE)和主要肢體不良事件(MALE)COMPASSPAD亞組分析的主要研究目的在PAD患者中明確:利伐沙班

2.5mgbid+阿司匹林100mgod,或

利伐沙班5mgbid與阿司匹林100mg每日一次比較是否能減少M(fèi)ACE和MALE——ESC2017大會(huì)發(fā)言COMPASSPAD:主要終點(diǎn)及組分終點(diǎn)R+AN=2,492RN=2,474AN=2,504Riva+

aspirinvs.aspirinRivavs.aspirinN(%)N(%)N(%)HR(95%CI)PHR(95%CI)PMACE126(5.1)149(6.0)174(6.9)0.72(0.57-0.90)0.0050.86(0.69-1.08)0.19MI51(2.0)56(2.3)67(2.7)0.76(0.53-1.09)-0.84(0.59-1.20)-卒中25(1.0)43(1.7)47(1.9)0.54(0.33-0.87)-0.93(0.61-1.40)-CV死亡64(2.6)66(2.7)78(3.1)0.82(0.59-1.14)-0.86(0.62-1.19)-——ESC2017大會(huì)發(fā)言COMPASSPAD:肢體事件事件R+AN=2,492RN=2,474AN=2,504Riva+

aspirinvs.aspirinRivavs.aspirinN(%)N(%)N(%)HR(95%CI)PHR(95%CI)PMALE30(1.2)35(1.4)56(2.2)0.54(0.35-0.84)0.0050.63(0.41-0.96)0.03大截肢5(0.2)8(0.3)17(0.7)0.30(0.11-0.80)0.010.46(0.20-1.08)0.07——ESC2017大會(huì)發(fā)言COMPASSPAD:大出血事件R+AN=2,492RN=2,474AN=2,504Riva+

aspirinvs.aspirinRivavs.aspirinN(%)N(%)N(%)HR(95%CI)PHR(95%CI)P大出血77(3.1)79(3.2)48(1.9)1.61(1.12-2.31)0.0091.68(1.17-2.40)0.004致命性出血4(0.2)5(0.2)3(0.1)----

非致命性顱內(nèi)出血4(0.2)3(0.1)8(0.3)----

非致命性其他重要部位出血13(0.5)18(0.7)8(0.3)1.55(0.64-3.74)0.332.15(0.94-4.96)0.06*symptomatic——ESC2017大會(huì)發(fā)言COMPASSPAD:患者中凈獲益事件R+AN=2,492RN=2,474AN=2,504Riva+

aspirinvs.aspirinRivavs.aspirinN(%)N(%)N(%)HR(95%CI)PHR(95%CI)P臨床凈獲益169(6.8)207(8.4)234(9.3)0.72(0.59-0.87)0.00080.89(0.74-1.07)0.23——ESC2017大會(huì)發(fā)言COMPASSPAD結(jié)果提示利伐沙班2.5mgBID加阿司匹林:-在減少M(fèi)ACE或MALE或大截肢方面明顯優(yōu)于單用阿司匹林(31%RRR)-增加大出血，但致命性或重要器官出血無(wú)明顯增加——ESC2017大會(huì)發(fā)言結(jié)論在ACS的患者中，利伐沙班可減少M(fèi)ACE事件，但增加大出血。與P2Y12受體拮抗劑的聯(lián)合出血發(fā)生率與雙抗相似在房顫合并冠心病需行PCI的患者中，利伐沙班和達(dá)比加群與P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，較華法林三聯(lián)治療明顯減少出血在穩(wěn)定冠心病和PAD患者，利伐沙班初步取得了療效和安全性結(jié)果，需要等待更多證據(jù)利伐沙班動(dòng)脈血栓研究vs達(dá)比加群動(dòng)脈血栓研究人群利伐沙班研究名稱(chēng)研究狀態(tài)利伐沙班研究方案對(duì)照藥物達(dá)比加群研究名稱(chēng)研究狀態(tài)達(dá)比加群研究方案AF/PCIPIONEER成功Riv15mgod+P2Y12VKA+DAPTREDUAL成功Dabi110mg

bid/150mgbid+P2Y12Riv2.5mgbid+DAPTACSATLASTIMI51Riv2.5mgbid+DAPTDAPTREDEEM失敗Dabi50/75/110/150mgbid+DAPTACSGEMINIACS1Riv2.5mgbid+CloASA+Clo無(wú)研究Riv2.5mgbid+TigASA+TigCAD/PADCOMPASSRiv2.5mgbid+ASAASA無(wú)研究Riv5mgbid薈萃分析顯示