醫(yī)學(xué)教材 2020-8新版獸藥GMP培訓(xùn)課件(硬件方面有關(guān)要求)

新版獸藥GMP知識(shí)培訓(xùn)（硬件方面有關(guān)要求）2020年8月新版GMP主要變化舊版GMP（2002年3月19日農(nóng)業(yè)部2號(hào)令）新版GMP（2020年4月30日農(nóng)業(yè)農(nóng)村部部令2020年3號(hào)）第一章總則第一章總則第二章機(jī)構(gòu)與人員第三章機(jī)構(gòu)與人員第三章廠房與設(shè)施第四章廠房與設(shè)施第四章設(shè)備第五章設(shè)備第五章物料第六章物料與產(chǎn)品第六章衛(wèi)生并入各相關(guān)章節(jié)第七章驗(yàn)證第七章確認(rèn)與驗(yàn)證第八章文件第八章文件管理第九章生產(chǎn)管理第九章生產(chǎn)管理第十章質(zhì)量管理第二章質(zhì)量管理、第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十一章產(chǎn)品銷售與收回第十一章產(chǎn)品銷售與召回第十二章投訴與不良反應(yīng)報(bào)告并入第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十三章自檢第十二章自檢附則第十三章附則新版GMP主要變化舊版GMP新版GMP附錄-總則2020年4月30日農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第292號(hào)，作為獸藥GMP配套文件附錄-無(wú)菌制劑附件1.無(wú)菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求附錄-非無(wú)菌制劑附錄2.非無(wú)菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求附錄-原料藥附錄3.獸用生物制品生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求附錄-生物制品附錄4.原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求附錄-中藥制劑附錄5.中藥制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求2020.4.30部公告第293號(hào)

新版獸藥GMP實(shí)施安排2022.5.31一、廠房與設(shè)施1、獸藥生產(chǎn)應(yīng)有專用的廠房廠區(qū)應(yīng)獨(dú)立討論：醫(yī)藥園區(qū)、原料藥、非藥品、飼料添加劑企業(yè)是否必須物理隔離？2005年11月獸藥GMP會(huì)議紀(jì)要農(nóng)辦醫(yī)[2013]26號(hào)-《獸藥GMP檢查驗(yàn)收評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充要求》不得在獸藥GMP車間內(nèi)生產(chǎn)“非藥品”第九條

無(wú)菌獸藥生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。B級(jí)：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級(jí)和D級(jí)：指無(wú)菌獸藥生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。2、無(wú)菌獸藥主要變化：采用動(dòng)態(tài)級(jí)別——A、B、C、D級(jí)綜合性能指標(biāo)變化——溫度、濕度、照度、換氣次數(shù)、壓差等在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)要求——懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、接觸菌等空調(diào)系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行——節(jié)能提高生物安全要求——三級(jí)防護(hù)標(biāo)準(zhǔn)投資和運(yùn)行費(fèi)用大幅增加——產(chǎn)業(yè)提升換氣次數(shù)、截面風(fēng)速、壓差對(duì)比表

換氣次數(shù)截面風(fēng)速壓

差舊版GMP萬(wàn)級(jí)≥20次/小時(shí)；10萬(wàn)級(jí)≥15/小時(shí)；30萬(wàn)級(jí)≥1次/小時(shí)。百級(jí)截面風(fēng)速不小于0.25m/s（垂直），0.35m/s（水平）。不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)大于5帕，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)大于10帕，潔凈區(qū)與室外大氣的壓差應(yīng)大于12帕。新版GMP沒有具體的換氣次數(shù)指標(biāo)，根據(jù)自凈時(shí)間計(jì)算獲得。在設(shè)計(jì)規(guī)范或指南里有推薦值。A級(jí)截面風(fēng)速要求：風(fēng)速為0.45m/s，不均勻度不超過±20%（指導(dǎo)值）；在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕。懸浮粒子限度要求對(duì)比表空氣潔凈度級(jí)別≥5μm懸浮粒子（粒/m3）≥0.5μm懸浮粒子（粒/m3）靜態(tài)動(dòng)態(tài)靜態(tài)動(dòng)態(tài)舊版GMP100級(jí)0

3500

萬(wàn)級(jí)2000

350000

10萬(wàn)級(jí)20000

3500000

30萬(wàn)級(jí)60000

10500000

新版GMPA級(jí)不作規(guī)定不作規(guī)定35203520B級(jí)不作規(guī)定29003520352000C級(jí)2900290003520003520000D級(jí)29000不作規(guī)定3520000不作規(guī)定微生物限度對(duì)比表

空氣潔凈度級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（

90mm）cfu/碟接觸菌（

55mm）cfu/碟手套菌（5指）cfu/手套靜態(tài)動(dòng)態(tài)靜態(tài)動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)舊版GMP100級(jí)5

0.5

萬(wàn)級(jí)50

1.5

10萬(wàn)級(jí)150

3

30萬(wàn)級(jí)200

5

新版GMP

A級(jí)

1

1

1

1B級(jí)

10

555C級(jí)

100

5025－D級(jí)

200

10050－注：舊版GMP規(guī)定沉降碟暴露時(shí)間為0.5小時(shí)，新版GMP要求沉降碟的暴露時(shí)間為4小時(shí)。空調(diào)機(jī)房設(shè)置與值班風(fēng)機(jī)舉例：傳統(tǒng)潔凈區(qū)分裝室傳統(tǒng)做法的無(wú)菌分裝室缺陷：(1)人員可以在背景環(huán)境下任意進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)境，人員在A、B級(jí)間可以任意活動(dòng)，存在著交叉污染；(2)人員對(duì)生產(chǎn)過程的干預(yù)又是直接的，每一個(gè)操作過程中產(chǎn)生的錯(cuò)誤都有可能導(dǎo)致產(chǎn)品的污染；(3)人員因?yàn)楹粑壬l(fā)到無(wú)菌室內(nèi)的污染物直接威脅到產(chǎn)品質(zhì)量，給生產(chǎn)過程帶來不確定因素；(4)灌裝過程中的藥品因?yàn)榭諝鈧鬟f等因素，也會(huì)影響到操作工人的身體健康。舉例：限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)RABS3、非無(wú)菌獸藥定義：是指法定獸藥標(biāo)準(zhǔn)中未列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑。說明：第四章粉劑、散劑、預(yù)混劑的生產(chǎn)要求僅適用于符合原農(nóng)業(yè)部公告第1708號(hào)

第二項(xiàng)

第（一）（四）款規(guī)定的新建及在原批準(zhǔn)范圍內(nèi)的復(fù)驗(yàn)、改擴(kuò)建、重建生產(chǎn)線。新建粉散劑生產(chǎn)線除應(yīng)符合1708號(hào)公告以外，還應(yīng)符合本規(guī)范相關(guān)要求。非無(wú)菌獸藥的生產(chǎn)環(huán)境要求分為三類：第一類：片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、口服溶液劑、酊劑、軟膏劑、滴耳劑、栓劑、中藥浸膏劑與流浸膏劑、獸醫(yī)手術(shù)器械消毒制劑等暴露工序的生產(chǎn)環(huán)境，應(yīng)當(dāng)按照附件1中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。第二類：粉劑、預(yù)混劑（含發(fā)酵類預(yù)混劑）、散劑、蠶用溶液劑、蠶用膠囊劑、搽劑等及第一類非無(wú)菌獸藥產(chǎn)品一般生產(chǎn)工序的生產(chǎn)環(huán)境，需符合一般生產(chǎn)區(qū)要求，門窗應(yīng)能密閉，并有除塵凈化設(shè)施或除塵、排濕、排風(fēng)、降溫等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作和各項(xiàng)衛(wèi)生管理措施應(yīng)參照潔凈區(qū)管理。第三類：殺蟲劑、消毒劑等的生產(chǎn)環(huán)境，需符合一般生產(chǎn)區(qū)要求，門窗一般不宜密閉，并有排風(fēng)、降溫等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作和各項(xiàng)衛(wèi)生管理措施應(yīng)參照潔凈區(qū)管理。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有微生物限度檢查等要求或?qū)ιa(chǎn)環(huán)境有溫濕度要求的產(chǎn)品，應(yīng)有與其要求相適應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)施。討論：1、可溶性粉50%、80%阿莫西林可溶性粉（進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)）：有微生物限度檢查要求，是否環(huán)境要求D級(jí)、配置純化水設(shè)施？《中國(guó)獸藥典》附錄制劑通則“可溶性粉劑”也有相應(yīng)規(guī)定。2、消毒劑聚維酮碘溶液：[作用與用途]用于手術(shù)部位、皮膚黏膜消毒，按附錄0114外用液體制劑相關(guān)規(guī)定應(yīng)檢查無(wú)菌或微生物限度。3、外用溶液劑/殺蟲劑吡蟲啉莫昔克丁滴劑（犬用）：也有微生物限度檢查要求。4、廠區(qū)選址與環(huán)境廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合獸藥生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)。說明：獸藥廠址宜選擇在大氣含塵、含菌濃度低，無(wú)有害氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域。如：無(wú)明顯異味；無(wú)空氣、土壤和水的污染源、污染堆等。獸藥廠址應(yīng)遠(yuǎn)離鐵路、碼頭、機(jī)場(chǎng)、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉(cāng)、堆場(chǎng)等嚴(yán)重空氣污染，水質(zhì)污染，振動(dòng)或噪聲干擾的區(qū)域。如不能遠(yuǎn)離嚴(yán)重空氣污染區(qū)時(shí)，則應(yīng)位于其最大頻率風(fēng)向上風(fēng)側(cè)，或全年最小頻率風(fēng)向下風(fēng)側(cè)。潔凈廠房新風(fēng)口與市政交通干道近基地側(cè)道路紅線之間距離不宜小于50m。企業(yè)應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面等設(shè)施及廠內(nèi)運(yùn)輸?shù)然顒?dòng)不得對(duì)獸藥的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房?jī)?nèi)的人、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。說明：廠區(qū)總體布局應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)工業(yè)企業(yè)總體設(shè)計(jì)原則外，應(yīng)滿足環(huán)境保護(hù)的要求，同時(shí)應(yīng)防止交叉污染。廠區(qū)按行政、生產(chǎn)、輔助和生活等劃區(qū)布局。潔凈廠房應(yīng)布置在廠區(qū)內(nèi)環(huán)境清潔，人流貨流不穿越或少穿越的地方，并應(yīng)考慮產(chǎn)品工藝特點(diǎn)，合理布局，間距恰當(dāng)。兼有原料藥和制劑生產(chǎn)的藥廠，原料藥生產(chǎn)區(qū)應(yīng)位于制劑生產(chǎn)區(qū)全年最大頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。三廢化處理，鍋爐房等有嚴(yán)重污染的區(qū)域應(yīng)置于廠的最大頻率下風(fēng)側(cè)。青霉素類高致敏性藥品生產(chǎn)廠房應(yīng)位于廠區(qū)其他生產(chǎn)廠房全年最大頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。動(dòng)物房的設(shè)置應(yīng)符合國(guó)家醫(yī)藥管理局《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物環(huán)境和設(shè)施》GB/T14925的有關(guān)規(guī)定。潔凈廠房周圍宜設(shè)置環(huán)形消防車道，如有困難時(shí)，可沿廠房的兩個(gè)長(zhǎng)邊設(shè)置消防車道。廠區(qū)主要道路應(yīng)貫徹人流與貨流分流的原則。潔凈廠房周圍道路面層應(yīng)選用整體性好、發(fā)塵少的材料。潔凈廠房周圍應(yīng)綠化。宜減少露土面積，不應(yīng)種植散發(fā)花粉或?qū)λ幤飞a(chǎn)產(chǎn)生不良影響的植物。5、廠房通用要求非無(wú)菌獸藥生產(chǎn)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)避免嚙齒動(dòng)物、鳥類、昆蟲和其他害蟲的侵害，并建立蟲害控制程序。產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。討論：是否必須安裝壓差計(jì)？干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，進(jìn)風(fēng)的潔凈度應(yīng)與獸藥生產(chǎn)要求相同，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置。廠房與設(shè)施檢查重點(diǎn)：區(qū)總平面圖、總體布局圖：周邊環(huán)境，布局合理，廠區(qū)環(huán)境；廠房工藝布局圖、生產(chǎn)工藝流程圖：車間設(shè)置及劃分合理性（高致敏性、高生物活性獸藥、吸入麻醉劑、含氯固體消毒劑、中藥材前處理等），工藝設(shè)計(jì)及潔凈級(jí)別設(shè)置合理性；潔凈區(qū)管理：空氣凈化測(cè)試報(bào)告（資質(zhì)單位出具）；溫濕度、壓差控制；潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)(監(jiān)測(cè)設(shè)備、監(jiān)測(cè)周期、監(jiān)測(cè)記錄)；車間內(nèi)表面、管道、氣體(干燥用空氣、壓縮空氣、惰性氣體、燃?xì)猓?、照明、風(fēng)口、排水設(shè)施等是否符合要求；除塵（取樣、稱量、混合、包裝）、擋鼠、滅蚊、應(yīng)急照明設(shè)施；消防安全、易燃易爆、有毒有害物質(zhì)管理；倉(cāng)庫(kù)要求：分庫(kù)(標(biāo)簽庫(kù)、陰涼庫(kù)、液體庫(kù)、危險(xiǎn)品庫(kù)需獨(dú)立)、分區(qū)，面積，三色標(biāo)識(shí)，照明，通風(fēng)，溫濕度控制等；實(shí)驗(yàn)室：各類功能檢驗(yàn)室、儀器室、留樣觀察室、試劑室等，環(huán)境控制(天平防震動(dòng)，紅外防潮濕，標(biāo)液室溫濕度，無(wú)菌室等)；委托動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：委托合同、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物證明文件、檢驗(yàn)報(bào)告。二、設(shè)備自動(dòng)配液系統(tǒng)自動(dòng)理瓶清洗系統(tǒng)灌裝軋蓋設(shè)備1、設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。2、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)避免對(duì)獸藥質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。與獸藥直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與獸藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附獸藥或向獸藥中釋放物質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量?？诜?、注射液：304、316L不銹鋼；含氯消毒劑：混合罐宜采用搪瓷內(nèi)膽或其它耐腐蝕材料。應(yīng)避免清洗、清潔設(shè)備成為污染源；避免使用易碎、易脫屑、易長(zhǎng)霉的器具、潔具；使用篩網(wǎng)時(shí)應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。涉及無(wú)菌獸藥時(shí)，還應(yīng)符合《無(wú)菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求》第36、41條的要求?！稛o(wú)菌獸藥》第三十六條

除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越?！稛o(wú)菌獸藥》第四十一條

過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。監(jiān)測(cè)探頭傳送帶3、設(shè)備的性能、參數(shù)應(yīng)能滿足設(shè)計(jì)要求和實(shí)際生產(chǎn)需求，并應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。劑型主要設(shè)備（設(shè)備配置、設(shè)備容積/量程和精度）粉散劑熱風(fēng)循環(huán)烘箱粉碎機(jī)振蕩篩電子秤/臺(tái)秤混合機(jī)自動(dòng)定量包裝機(jī)水針安瓿超聲洗瓶機(jī)滅菌隧道烘箱電子秤/臺(tái)秤配液罐(濃配、稀配)拉絲灌封機(jī)滅菌柜、印字機(jī)口服液洗瓶(必要時(shí))電子秤/臺(tái)秤配液罐液體灌裝旋蓋機(jī)滅菌(中藥)自動(dòng)貼簽機(jī)化驗(yàn)室電子天平紫外分光光度計(jì)紅外分光光度計(jì)液相色譜儀熔點(diǎn)儀旋光儀酸度計(jì)電位滴定儀水份測(cè)定儀恒溫干燥箱真空干燥箱高溫電爐顯微鏡培養(yǎng)箱凈化工作臺(tái)/生物安全柜高壓滅菌鍋塵埃粒子計(jì)數(shù)器抑菌圈測(cè)量?jī)x/游標(biāo)卡尺不符合要求的安瓿精洗設(shè)備中藥提取設(shè)備配置基本要求：提取罐（煎煮罐、滲漉罐或多功能提取罐）儲(chǔ)液罐濃縮設(shè)備乙醇儲(chǔ)罐、乙醇配制罐沉淀罐過濾裝置干燥設(shè)備貯藏設(shè)施等第十二條

中藥提取設(shè)備應(yīng)與其產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)，提取單體罐容積不得小于3立方米。不合理的中藥提取裝置液體自動(dòng)分裝設(shè)備4、生產(chǎn)設(shè)備的狀態(tài)標(biāo)識(shí)生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，標(biāo)明設(shè)備編號(hào)、名稱、運(yùn)行狀態(tài)等。運(yùn)行的設(shè)備應(yīng)當(dāng)標(biāo)明內(nèi)容物的信息，如名稱、規(guī)格、批號(hào)等；沒有內(nèi)容物的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)標(biāo)明清潔狀態(tài)。設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)至少包括：設(shè)備標(biāo)識(shí)卡；運(yùn)行狀態(tài)：運(yùn)行中、維修、待運(yùn)行、停用；清潔狀態(tài)：待清潔、已清潔。5、與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)當(dāng)標(biāo)明內(nèi)容物名稱和流向。參考《醫(yī)藥工業(yè)設(shè)備及管路涂色的規(guī)定》、《工業(yè)管道的基本識(shí)別色、識(shí)別符號(hào)和安全標(biāo)識(shí)》(GB

7231－2003)

：藥液：黃色；水：綠色；冷凍水管道：白色字，黑保溫；蒸汽：紅色；真空：白色；空壓：藍(lán)色；三廢排氣：黑色。潔凈室管道：不可涂色，但須注明內(nèi)容物及流向，流向以箭頭“→”表示。6、設(shè)備清潔與衛(wèi)生CIP在線清洗系統(tǒng)CleanInPlace，指原位清洗(在線清洗、就地清洗)7、檢定或校準(zhǔn)制定檢定(校準(zhǔn))計(jì)劃；按計(jì)劃進(jìn)行檢定或校準(zhǔn)，并保存相關(guān)證書、報(bào)告或記錄；自校：制定自校規(guī)程，具備自校設(shè)施條件、校驗(yàn)人員具有相應(yīng)資質(zhì)；檢定標(biāo)識(shí)。討論：檢定費(fèi)用；檢定效果；哪些計(jì)量器具可以自校？8、制藥用水制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國(guó)獸藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。無(wú)菌原料藥精制、無(wú)菌獸藥配制、直接接觸獸藥的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。純蒸汽發(fā)生裝置及保溫蒸汽管道多效蒸餾水機(jī)熱壓蒸餾水機(jī)（MVR技術(shù)）純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無(wú)毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。使用點(diǎn)閥門處的“盲管”段長(zhǎng)度，對(duì)于加熱系統(tǒng)一般≤6倍管徑，冷卻系統(tǒng)≤4倍管徑；管路用清潔蒸汽消毒，消毒溫度l21℃。換熱器純化水防止微生物滋生的幾個(gè)環(huán)節(jié)：純化水貯罐的液位指示器、取樣口不應(yīng)存在盲管現(xiàn)象；純化水貯罐應(yīng)安裝疏水性除菌濾器，檢查定期清潔記錄；純化水的總送水口應(yīng)安裝紫外滅菌器。

示例：過流式紫外線殺菌器(254-257nm波段，石英套管)應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。工藝用水監(jiān)測(cè)項(xiàng)目及周期類別監(jiān)測(cè)項(xiàng)目監(jiān)測(cè)周期飲用水《GB5749-2006生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》《GB/T5750-2006生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法》按照生產(chǎn)工藝要求，選擇部分檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)方法每月檢查一次部分項(xiàng)目；每年一次全檢純化水酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度每2h檢查一次部分項(xiàng)目；每周一次全檢注射用水pH值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度每2h檢查一次部分項(xiàng)目；每周一次全檢設(shè)備檢查重點(diǎn)：生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備是否齊全；設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、材質(zhì)、安裝是否合理；設(shè)備跨越不同潔凈區(qū)應(yīng)采取措施：隔斷裝置，壓差計(jì)，氣流控制；藥液過濾器材、潤(rùn)滑劑、冷卻劑等；滅菌柜的安裝、性能及容量應(yīng)與生產(chǎn)工藝相符，與批量相適應(yīng)；設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志：設(shè)備標(biāo)識(shí)卡，運(yùn)行狀態(tài)，清潔狀態(tài)；主要固定管道標(biāo)識(shí)；工藝用水處理設(shè)施：飲用水，純化水、注射用水制備、儲(chǔ)存（70℃以上保溫循環(huán)）

與清潔消毒；水質(zhì)檢測(cè)：飲用水監(jiān)測(cè)（衛(wèi)生防疫部門出具檢測(cè)報(bào)告或企業(yè)定期自檢）、純化水、注射用水在線監(jiān)測(cè)與周期監(jiān)測(cè)；計(jì)量器具：精密度；校驗(yàn)計(jì)劃，校驗(yàn)證書，合格標(biāo)識(shí)；設(shè)備檔案：生產(chǎn)廠家、型號(hào)、規(guī)格、技術(shù)參數(shù)、說明書、設(shè)備圖紙、備件清單、安裝位置及施工圖，檢修和維修保養(yǎng)內(nèi)容及記錄、驗(yàn)證報(bào)告、事故記錄等。三、物料獸藥生產(chǎn)所用的原輔料、與獸藥直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合獸藥標(biāo)準(zhǔn)、藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。討論：制劑企業(yè)所用的原料，必須選用獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、藥品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載的合法產(chǎn)品，如獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、藥品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)未收載的，可選用其他標(biāo)準(zhǔn)，但不得對(duì)獸藥質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。1、原輔料、包材執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

常見問題：無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)、錯(cuò)誤文號(hào)；非處方用原料藥；低級(jí)別原料藥。討論：制劑企業(yè)所用的輔料（消毒劑、外用殺蟲劑等除外）必須選用藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)收載的產(chǎn)品。如獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、藥品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)未收載的，可選用食品級(jí)、飼料級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，但不得對(duì)獸藥質(zhì)量產(chǎn)生不良影響?？诜咸烟恰⒌矸鄣容o料都已收載入《中國(guó)獸藥典》，粉劑/預(yù)混劑生產(chǎn)中是否必須使用藥用級(jí)的葡萄糖、淀粉等輔料？2、物料供應(yīng)商質(zhì)量評(píng)估物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購(gòu)。必要時(shí)對(duì)關(guān)鍵物料進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考查。質(zhì)量管理部門對(duì)物料供應(yīng)商評(píng)估至少應(yīng)當(dāng)包括：供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、企業(yè)對(duì)物料樣品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告。如進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量考查和樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)包括現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量考查報(bào)告，以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告和穩(wěn)定性考察報(bào)告。接收中藥材、中藥飲片和中藥提取物時(shí)，應(yīng)當(dāng)核對(duì)外包裝上的標(biāo)識(shí)內(nèi)容。中藥材外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、采收（加工）時(shí)間、調(diào)出單位、質(zhì)量合格標(biāo)志；中藥飲片外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標(biāo)志；中藥提取物外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、貯存條件、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標(biāo)志。3、物料的接收原輔料、與獸藥直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應(yīng)當(dāng)有操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)當(dāng)檢查，確保與訂單一致，并確認(rèn)供應(yīng)商已經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。物料的外包裝應(yīng)當(dāng)有標(biāo)簽，并注明規(guī)定的信息。必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其他可能影響物料質(zhì)量的問題，應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量管理部門報(bào)告并進(jìn)行調(diào)查和記錄。每次接收均應(yīng)當(dāng)有記錄。4、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)內(nèi)的原輔料應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，并至少標(biāo)明下述內(nèi)容：

（一）指定的物料名稱或企業(yè)內(nèi)部的物料代碼；

（二）企業(yè)接收時(shí)設(shè)定的批號(hào)；

（三）物料質(zhì)量狀態(tài)（如待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣）；

（四）有效期或復(fù)驗(yàn)期。5、中間產(chǎn)品與成品中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存。中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有明確的標(biāo)識(shí)，并至少標(biāo)明下述內(nèi)容：（一）產(chǎn)品名稱或企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼；（二）產(chǎn)品批號(hào)；（三）數(shù)量或重量（如毛重、凈重等）；（四）生產(chǎn)工序（必要時(shí)）；（五）產(chǎn)品質(zhì)量狀態(tài)（必要時(shí)，如待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣）。成品放行前應(yīng)當(dāng)待驗(yàn)貯存。成品的貯存條件應(yīng)當(dāng)符合獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6、特殊管理的物料和產(chǎn)品獸用麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品（包括藥材）和放射類藥品等特殊藥品，易制毒化學(xué)品及易燃、易爆和其他危險(xiǎn)品的驗(yàn)收、貯存、管理應(yīng)當(dāng)執(zhí)行國(guó)家有關(guān)規(guī)定。說明：1、應(yīng)建立獸用麻醉藥品、精神藥品和毒性藥品（包括藥材）的驗(yàn)收、貯存、保管、發(fā)放、使用、銷毀等規(guī)定，內(nèi)容應(yīng)與國(guó)家有關(guān)規(guī)定相符合。2、應(yīng)設(shè)專庫(kù)或?qū)９褓A存，相關(guān)設(shè)施設(shè)備應(yīng)能夠保證上述物料的貯存安全，應(yīng)執(zhí)行雙人雙鎖管理。3、應(yīng)有購(gòu)入批件，驗(yàn)收、入庫(kù)、領(lǐng)用、發(fā)放、銷毀等應(yīng)符合規(guī)定，記錄內(nèi)容應(yīng)齊全。物料檢查重點(diǎn)：物料(原料、輔料、包材)：應(yīng)符合獸藥標(biāo)準(zhǔn)、藥品標(biāo)準(zhǔn)、包材標(biāo)準(zhǔn)或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。供應(yīng)商質(zhì)量評(píng)估程序：初步選擇(營(yíng)業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、批準(zhǔn)文號(hào))→索樣(3批)檢驗(yàn)→質(zhì)量審計(jì)→工藝驗(yàn)證→審計(jì)結(jié)論→建立供應(yīng)商評(píng)估檔案。物料購(gòu)進(jìn)程序：初驗(yàn)→請(qǐng)驗(yàn)單→抽樣(抽樣證)→檢驗(yàn)(合格證)→入庫(kù)(分類存放)。分區(qū)管理：待驗(yàn)、合格、不合格物料，三色標(biāo)識(shí)。貯存條件與倉(cāng)貯管理：溫溫度控制；固液分庫(kù)貯存；貴細(xì)、毒性藥材專柜、專庫(kù)貯存，毒麻品雙人雙鎖管理，易燃易爆危險(xiǎn)品管理；物料使用期限及復(fù)驗(yàn)。標(biāo)簽說明書管理：內(nèi)容與管理部門批準(zhǔn)的一致，印制前應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門校對(duì)批準(zhǔn)，專人專柜管理，領(lǐng)用、發(fā)放、使用、銷毀均應(yīng)計(jì)數(shù)管理(物料平衡100%)并有記錄。四、確認(rèn)與驗(yàn)證1、驗(yàn)證分類按驗(yàn)證階段分：設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)，性能驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證/產(chǎn)品驗(yàn)證，清潔驗(yàn)證。按驗(yàn)證項(xiàng)目分：廠房及空氣凈化系統(tǒng)，工藝用水、工藝用氣（惰性氣體、壓縮空氣、純蒸汽等），關(guān)鍵設(shè)備及無(wú)菌獸藥生產(chǎn)設(shè)備(混合設(shè)備、滅菌設(shè)備、藥液過濾及灌封/分裝系統(tǒng)等)，生產(chǎn)工藝，設(shè)備清洗、消毒，檢驗(yàn)與計(jì)量，計(jì)算機(jī)，主要原輔材料變更驗(yàn)證等。按驗(yàn)證方式分：前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證(工藝驗(yàn)證)；再驗(yàn)證(變更性再驗(yàn)證、周期性再驗(yàn)證)。2、驗(yàn)證程序建立驗(yàn)證小組制訂驗(yàn)證總計(jì)劃制定驗(yàn)證方案驗(yàn)證的組織實(shí)施驗(yàn)證報(bào)告及其審批驗(yàn)證文件管理3、

設(shè)

備

驗(yàn)

證程序文件確認(rèn)內(nèi)容預(yù)確認(rèn)設(shè)備設(shè)計(jì)要求及各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)⑴審查技術(shù)指標(biāo)的適用性及GMP要求⑵收集供應(yīng)商資料⑶選擇供應(yīng)商安裝確認(rèn)⑴設(shè)備規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)及使用說明書⑵設(shè)備安裝圖及質(zhì)量驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)⑶設(shè)備各部件及備件的清單⑷設(shè)備安裝相應(yīng)公用工程和建筑設(shè)施⑸安裝、操作、清潔的SOP⑹記錄格式⑴檢查及登記設(shè)備生產(chǎn)的廠商名稱，設(shè)備名稱、型號(hào)，生產(chǎn)廠商編號(hào)及生產(chǎn)日期、公司內(nèi)部設(shè)備登記號(hào)⑵安裝地點(diǎn)及安裝狀況⑶設(shè)備規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)是否符合設(shè)計(jì)要求⑷計(jì)量、儀表的準(zhǔn)確性和精確度⑸設(shè)備相應(yīng)的公用工程和建筑設(shè)施的配套⑹部件及備件的配套與清點(diǎn)⑺制定清洗規(guī)程及記錄表格式⑻制定校正、維護(hù)保養(yǎng)及運(yùn)行的SOP草案及記錄表格式草案運(yùn)行確認(rèn)⑴安裝確認(rèn)記錄及報(bào)告⑵SOP草案⑶運(yùn)行確認(rèn)項(xiàng)目、試驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)及限度⑷設(shè)備各部件用途說明⑸工藝過程詳細(xì)描述⑹試驗(yàn)需用的檢測(cè)儀器校驗(yàn)記錄⑴按SOP草案對(duì)設(shè)備的單機(jī)或系統(tǒng)進(jìn)行空載試車⑵考察設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的波動(dòng)性⑶對(duì)儀表在確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗(yàn)，以確定其可靠性⑷設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性⑸SOP草案的適用性性能確認(rèn)⑴使用設(shè)備SOP⑵產(chǎn)品生產(chǎn)工藝⑶產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法

⑴空白料或代用品試生產(chǎn)⑵產(chǎn)品實(shí)物試生產(chǎn)⑶進(jìn)一步考察運(yùn)行確認(rèn)中參數(shù)的穩(wěn)定性⑷產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)⑸提供產(chǎn)品的與該設(shè)備有關(guān)的SOP資料結(jié)論驗(yàn)證報(bào)告、審批、培訓(xùn)歸檔文件驗(yàn)證方案，設(shè)備制造和設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)確定，安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)，性能確認(rèn)，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，儀器、備件、潤(rùn)滑劑、部件清單，維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃及程序，變更控制程序，工程圖紙，試驗(yàn)和檢查報(bào)告，清潔和使用記錄，驗(yàn)證報(bào)告4、工藝驗(yàn)證/產(chǎn)品驗(yàn)證工藝驗(yàn)證是按照起草的驗(yàn)證方案，對(duì)相應(yīng)產(chǎn)品的關(guān)鍵工序或關(guān)鍵數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)設(shè)定不同的情況，類似于工藝摸索；工藝驗(yàn)證是局部的，是產(chǎn)品驗(yàn)證的基礎(chǔ)和前提。產(chǎn)品驗(yàn)證是按照起草的工藝規(guī)程（已根據(jù)工藝驗(yàn)證進(jìn)行了完善），按照規(guī)程的程序試生產(chǎn)至少3批產(chǎn)品，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果最終確定工藝規(guī)程。產(chǎn)品驗(yàn)證是對(duì)于一個(gè)產(chǎn)品全部工序的驗(yàn)證。5、清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證一般可在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗(yàn)證）階段進(jìn)行，應(yīng)檢查：

選擇的清潔參照物及理由；

取樣點(diǎn)位置；

清潔達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)；

取樣的方法；

應(yīng)只取最終淋洗水樣（直接簡(jiǎn)單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將用以最終清潔的水循環(huán)一段時(shí)間，或采用攪拌方法，使水樣有較好的代表性），進(jìn)行檢驗(yàn)，證明達(dá)到清潔標(biāo)準(zhǔn)。取樣方法清潔標(biāo)準(zhǔn)目檢法無(wú)可見的殘留物或殘留氣味棉簽擦拭法取樣化學(xué)殘留物≤10×106；或生物活性濃度≤1/1000；微生物計(jì)數(shù)≤50CFU/棉簽最終沖洗液取樣法化學(xué)殘留物≤10×106；或生物活性濃度≤1/1000；微生物計(jì)數(shù)≤25CFU/棉簽清潔驗(yàn)證取樣方法及標(biāo)準(zhǔn)6、再驗(yàn)證變更性再驗(yàn)證：主要原輔料變更、關(guān)鍵設(shè)備變更、生產(chǎn)工藝變更等。周期性再驗(yàn)證：關(guān)鍵設(shè)備（混合設(shè)備、滅菌設(shè)備、藥液過濾及灌封/分裝系統(tǒng)、無(wú)菌生產(chǎn)用的凍干設(shè)備）；關(guān)鍵工藝（無(wú)菌操作的培養(yǎng)基模擬分裝）；空調(diào)凈化系統(tǒng)；工藝用水用氣系統(tǒng)（注射用水、純化水、純蒸汽）等。高效過濾器的檢漏試驗(yàn)、無(wú)菌分裝或無(wú)菌灌裝線的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)通常1年再驗(yàn)證1次，其他再驗(yàn)證周期一般不宜超過2年。驗(yàn)證檢查重點(diǎn)：是否制定驗(yàn)證總計(jì)劃，計(jì)劃是否合理；驗(yàn)證范圍：是否涵蓋廠房與設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、清潔方法和檢驗(yàn)方法等所有項(xiàng)目；驗(yàn)證方案：內(nèi)容是否合理，驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)立及進(jìn)度安排是否科學(xué)合理；是否按照驗(yàn)證方案開展驗(yàn)證，并形成驗(yàn)證記錄及驗(yàn)證報(bào)告；是否根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確定工藝規(guī)程和操作規(guī)程；工藝規(guī)程變更是否經(jīng)過重新驗(yàn)證；是否按規(guī)定組織再驗(yàn)證。五、生產(chǎn)管理檢查重點(diǎn)一、生產(chǎn)指令的下達(dá)；二、生產(chǎn)前確認(rèn)：人、機(jī)、料、法、環(huán)；三、生產(chǎn)過程控制：防止污染和交叉污染；嚴(yán)格按照經(jīng)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程生產(chǎn)，生產(chǎn)過程中時(shí)間間隔規(guī)定，生產(chǎn)狀態(tài)、物料狀態(tài)標(biāo)志，中間產(chǎn)品貯存條件，中間質(zhì)量檢查，工藝查證；四、批號(hào)管理：生產(chǎn)批次的劃分；五、包裝管理：批包裝指令，無(wú)菌包材管理（不得回收利用、使用時(shí)間間隔），合箱規(guī)定；六、物料平衡的檢查；七、不合格品的管理；八、偏差處理；九、清場(chǎng)管理：清場(chǎng)記錄（清場(chǎng)合格證）。六、粉劑、預(yù)混劑、散劑的生產(chǎn)要求說明-密閉式生產(chǎn)工藝：稱配室負(fù)壓；設(shè)備本體密閉式；物料輸送系統(tǒng)的密閉；設(shè)備自帶除塵裝置；設(shè)備與物料輸送系統(tǒng)的隔離化對(duì)接(α-β閥等)。討論：粉碎、過篩、干燥工序的密閉式生產(chǎn)有何要求？第二十一條

粉劑、預(yù)混劑、散劑生產(chǎn)線從投料到分裝應(yīng)采用密閉式生產(chǎn)工藝，盡可能實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程自動(dòng)化控制。生產(chǎn)線設(shè)計(jì)方案舉例（一層設(shè)計(jì)）：生產(chǎn)線設(shè)計(jì)方案舉例（二層設(shè)計(jì)）：第二十二條

散劑車間生產(chǎn)工序應(yīng)從中藥材揀選、清洗、干燥、粉碎等前處理開始，并根據(jù)中藥材炮制、提取的需要，設(shè)置相應(yīng)的功能區(qū)，配置相應(yīng)設(shè)備。第二十三條

粉劑、預(yù)混劑可共用車間，但應(yīng)與散劑車間分開。第二十四條

生產(chǎn)車間應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工序及設(shè)備、工藝進(jìn)行合理布局，干濕功能區(qū)相對(duì)分離，以減少污染。

中藥材倉(cāng)庫(kù)應(yīng)獨(dú)立設(shè)置，并配置相應(yīng)的防潮、通風(fēng)、防霉等設(shè)施。

討論：是否要求車間必須分隔相應(yīng)功能區(qū)？傳統(tǒng)粉散劑車間平面圖注：經(jīng)研究，車間面積、中藥材倉(cāng)庫(kù)面積最低要求不在正文附錄中體現(xiàn)，初步考慮在《培訓(xùn)指南》中表述。第二十五條

粉劑、預(yù)混劑、散劑車間應(yīng)設(shè)置獨(dú)立的中央除塵系統(tǒng)，在粉塵產(chǎn)生點(diǎn)配備有效除塵裝置，稱量、投料等操作應(yīng)