DBS治療帕金森病的患者選擇和術(shù)前評(píng)估

DBS治療帕金森病的患者選擇和術(shù)前評(píng)估

張璇濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院主要內(nèi)容LOGO如何根據(jù)PD亞型選擇DBS治療

術(shù)前評(píng)估-運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估術(shù)前評(píng)估-非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估eCl急性美多芭沖擊試驗(yàn)

toaddTitle那些患者適合DBS療法哪些患者適合DBS治療正確進(jìn)行病人選擇的重要性既往的臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)只有正確的病人選擇，才能保證DBS治療的最佳效果選擇合適的患者對(duì)DBS治療尤其重要美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院運(yùn)動(dòng)障礙及神經(jīng)康復(fù)中心總結(jié)41例DBS失敗患者的研究顯示，DBS失敗的30%以上是與手術(shù)患者選擇的問(wèn)題有關(guān)；一項(xiàng)納入41例平均年齡63.4歲進(jìn)行DBS失敗患者的研究，通過(guò)分析一組未達(dá)DBS治療標(biāo)準(zhǔn)患者的患者，以改進(jìn)DBS治療結(jié)局。OkunMS,ArchNeurol.

2005Aug;62(8):1250-5.失敗的原因患者數(shù)占比未進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)410%不充分的藥物沖擊試驗(yàn)512%明顯的認(rèn)知功能障礙512%總計(jì)1434%DBS失敗與患者選擇相關(guān)的原因患者選擇是DBS手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的重要原因StewartRM,etal.JNeurosciNurs.

2005Apr;37(2):108-14.嚴(yán)重、短期的影響長(zhǎng)期影響（1）不恰當(dāng)?shù)幕颊哌x擇左旋多巴應(yīng)答差非典型PD年齡＞75歲存在神經(jīng)心理學(xué)/精神障礙糖尿病或心血管疾病異常的MRI患者意愿差幾乎沒(méi)有任何有益的刺激反應(yīng)認(rèn)知功能障礙急性抑郁、精神病傷口感染、難以愈合嚴(yán)重的抑郁/焦慮自殺/死亡工作記憶不足言語(yǔ)流暢性降低認(rèn)知障礙DBS患者選擇需要考慮哪些因素年齡左旋多巴應(yīng)答速度病程共存病DBS的患者有幾個(gè)關(guān)鍵因素需要考慮：包括診斷、年齡，病程，左旋多巴應(yīng)答速度以及其他疾病的存在、患者及家屬的預(yù)期等診斷預(yù)期1診斷：(1)原發(fā)性PD(2)對(duì)復(fù)方左旋多巴反應(yīng)良好的PD。3年齡：(1)不超過(guò)75歲;(2)老年患者進(jìn)行受益和風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化評(píng)估后可放寬至80歲左右;(3)以嚴(yán)重震顫為主的老年患者，可適當(dāng)放寬年齡限制。5病情嚴(yán)重程度：關(guān)期Hoehn-Yahr2.5～4期。2病程：(1)5年以上;(2)確診的原發(fā)性PD患者，以震顫為主，經(jīng)規(guī)范藥物治療震顫改善不理想，且震顫嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如患者強(qiáng)烈要求盡早手術(shù)以改善癥狀，經(jīng)過(guò)評(píng)估后可放寬至病程已滿(mǎn)3年以上。4藥物使用情況：(1)對(duì)復(fù)方左旋多巴曾經(jīng)有良好療效(2)已經(jīng)進(jìn)行了最佳藥物治療(足劑量，至少使用了復(fù)方左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑);(3)目前不能滿(mǎn)意控制癥狀，療效明顯下降或出現(xiàn)了棘手的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)或異動(dòng)癥，影響生活質(zhì)量或?yàn)樗幬镫y治性震顫，或?qū)λ幬锊荒苣褪堋?共存疾病：存在以下情況者不適宜手術(shù)。(1)有明顯的認(rèn)知功能障礙2)明顯嚴(yán)重(難治性)抑郁、焦慮、精神分裂癥等精神類(lèi)疾病;(3)明顯醫(yī)學(xué)共存疾病影響手術(shù)或生存期。2012年中國(guó)DBS專(zhuān)家共識(shí)對(duì)DBS患者的推薦中國(guó)帕金森病腦深部電刺激療法專(zhuān)家組，中華神經(jīng)科雜志，2012,45(7):541-5437合理的手術(shù)預(yù)期：手術(shù)不能根治PD，還需要繼續(xù)服藥，不能解決所有問(wèn)題，手術(shù)有風(fēng)險(xiǎn)，花費(fèi)較高。加拿大專(zhuān)家共識(shí)對(duì)DBS患者的推薦原發(fā)性PD且伴有：無(wú)明顯認(rèn)知功能障礙或精神類(lèi)疾??；藥物難治性的癥狀波動(dòng)和震顫，藥物不耐受；BronsteinJM,etal.ArchNeurol,2011,68(2):165-171.不適合接受DBS治療帕金森病患者標(biāo)準(zhǔn)

帕金森患者：對(duì)左旋多巴無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)不良繼發(fā)性帕金森病或帕金森綜合癥“開(kāi)”期狀態(tài)不佳明顯的認(rèn)知障礙：符合癡呆患者無(wú)法治療的抑郁癥或其他精神病不愿或無(wú)法配合手術(shù)的進(jìn)行不愿或無(wú)法配合術(shù)后隨訪整體健康狀況不佳神經(jīng)外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大腦損傷嚴(yán)重腦萎縮凝血病無(wú)法控制的高血壓需接受透熱療法禁忌癥：糖尿病免疫抑制已植入心臟起搏器需反復(fù)進(jìn)行MRI中國(guó)帕金森病腦深部電刺激療法專(zhuān)家組，中華神經(jīng)科雜志，2012,45(7):541-543如何根據(jù)PD亞型選擇DBS治療PD常用的臨床分型徐翠萍,莊平,李勇杰.帕金森病臨床分型的研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)外科雜志,2016,32(11):1175-1178.依據(jù)UPDRS評(píng)分量表震顫型(TD)

vs.非震顫型(NTD)非震顫型又分為：僵直遲緩型、姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型（PIGD）和綜合型依據(jù)起病年齡早發(fā)型vs.晚發(fā)型PD患者DBS治療需要考慮PD亞型通過(guò)對(duì)PD亞型給藥和DBS治療選擇的研究，指出PD患者的治療（包括DBS）需要考慮亞型NatRevNeurol.2015Mar;11(3):123.NATURE評(píng)論早發(fā)型PD患者早期DBS治療獲益顯著研究顯示，對(duì)發(fā)病年齡約43.8歲的PD進(jìn)行DBS治療減少50-80%的相關(guān)惡化，且相比晚期治療，盡早DBS獲益顯著。AndersonVCetal.ArchNeurol.2005Apr;62(4):554-60總UPDRS評(píng)分藥物治療時(shí)間治療方式RRP值6個(gè)月-4年（N=28）ODT（N=13）DBS+ODT（N=15）50%0.251-4年（N=20）ODT（N=11）DBS+ODT（N=9）80%0.07*ODT：藥物治療DBS手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)晚發(fā)型PD患者盡早DBS術(shù)后運(yùn)動(dòng)癥狀改善明顯中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院研究研究資料震顫型患者DBS治療顯著提高運(yùn)動(dòng)功能2015年一項(xiàng)多中心對(duì)照研究顯示，不同的PD運(yùn)動(dòng)亞型對(duì)GPi和STNDBS的響應(yīng)性是相似的。但亞組研究顯示，DBS治療震顫型患者術(shù)后24個(gè)月，顯著降低UPDRSⅢ分值（p＜0.01），提高運(yùn)動(dòng)功能；ANNNEUROL2015;77:710–719.一項(xiàng)多中心對(duì)照研究顯示，納入235例不同運(yùn)動(dòng)亞型的PD患者，其中震顫型患者（TD）69例，中間型患者（I）29例，姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型（PIGD）137例，分析不同的PD運(yùn)動(dòng)亞型對(duì)GPi和STNDBS靶點(diǎn)刺激是否具有不同的響應(yīng)性。-16.3綜合型患者DBS治療顯著降低UPDRS評(píng)分綜合型（I型）亞組研究顯示，DBS治療I型患者術(shù)后24個(gè)月，顯著降低UPDRSⅢ分值降低21.7（p＜0.01），提高運(yùn)動(dòng)功能；ANNNEUROL2015;77:710–719.一項(xiàng)多中心對(duì)照研究顯示，納入235例不同運(yùn)動(dòng)亞型的PD患者，其中震顫型患者（TD）69例，綜合型患者（I）29例，姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型（PIGD）137例，分析不同的PD運(yùn)動(dòng)亞型對(duì)GPi和STNDBS靶點(diǎn)刺激是否具有不同的響應(yīng)性。-21.7PIGD型患者DBS治療提高運(yùn)動(dòng)功能但PIGD型患者DBS刺激總體的獲益較差。但亞組研究結(jié)果顯示，DBS刺激24個(gè)月后仍降低UPDRSⅢ分值，提高運(yùn)動(dòng)功能；ANNNEUROL2015;77:710–719.一項(xiàng)多中心對(duì)照研究顯示，納入235例不同運(yùn)動(dòng)亞型的PD患者，其中震顫型患者（TD）69例，綜合型患者（I）29例，姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙型（PIGD）137例，分析不同的PD運(yùn)動(dòng)亞型對(duì)GPi和STNDBS靶點(diǎn)刺激是否具有不同的響應(yīng)性。-8.7DBS治療對(duì)震顫和運(yùn)動(dòng)障礙患者的效果更優(yōu)

研究結(jié)果表明，對(duì)于左旋多巴給藥后運(yùn)動(dòng)分值改善少于30％的PD伴震顫和運(yùn)動(dòng)障礙型患者，DBS術(shù)后4個(gè)月和1年的UPDRSⅢ分值分別明顯改善了16%和12.5%（P＜0.05），且UPDRSⅡ分值和PDQ-39分量表的分項(xiàng)值（日?；顒?dòng)，情感等）均有顯著改善（P＜0.05），說(shuō)明DBS治療對(duì)震顫和運(yùn)動(dòng)障礙患者的效果更優(yōu)；MorishitaTetal.Neurologist.2011Sep;17(5):263-8.一項(xiàng)納入2002-2009年期間9例DBS治療的PD伴運(yùn)動(dòng)障礙或嚴(yán)重震顫患者（左旋多巴給藥后改善均少于30%）的隊(duì)列研究，評(píng)價(jià)DBS治療對(duì)左旋多巴藥物治療未能達(dá)到30％UPDRSⅢ分值改善的PD患者的療效。*顯著差異（P＜0.05）DBS治療不同時(shí)期的UPDRS及PDQ-39分項(xiàng)值變化術(shù)前6個(gè)月1年UPDRSⅡ19.4±2.413.7±1.6*15.0±2.4PDQ-39日?；顒?dòng)情感恥辱44.0±7.032.0±5.035.4±9.822.7±4.5*12.5±4.8*8.4±3.9*26.8±3.017.3±4.79.8±5.1*術(shù)前4個(gè)月1年UPDRSⅢ分值變化，%-16%*-12.5%*DBS對(duì)軸性癥狀為主的PD患者療效不佳研究顯示，STNDBS術(shù)后的軸性運(yùn)動(dòng)癥狀改善與術(shù)前軸性及姿勢(shì)不穩(wěn)評(píng)分負(fù)相關(guān)。軸性癥狀（如姿勢(shì)不穩(wěn)、步態(tài)障礙）越輕，DBS術(shù)后的運(yùn)動(dòng)改善就越明顯，說(shuō)明DBS對(duì)步態(tài)或姿勢(shì)不穩(wěn)等軸性癥狀為主的的PD患者改善不佳。WelterMLetal.Brain.2002Mar;125(Pt3):575-83.

一項(xiàng)納入41例DBS治療的晚期帕金森病患者的研究，明確DBS術(shù)后治療最佳臨床改善的預(yù)測(cè)因素。*粗體為P＜0.0023DBS術(shù)前評(píng)估的UPDRSⅢ及軸性分值與術(shù)后UPDRSⅢ分值的相關(guān)性術(shù)后術(shù)前運(yùn)動(dòng)型殘疾藥物治療殘留軸性分值未給藥給藥殘留全身步態(tài)姿勢(shì)不穩(wěn)日?；顒?dòng)（UPDRSⅡ）改善（%）未給藥進(jìn)行DBS給藥進(jìn)行DBS-0.040.01-0.24-0.47-0.23-0.35-0.32-0.30-0.06-0.29運(yùn)動(dòng)功能（UPDRSⅢ）改善（%）未給藥進(jìn)行DBS給藥進(jìn)行DBS-0.09-0.11-0.25-0.58*-0.36-0.69*-0.40-0.77*-0.23-0.58*軸性分值改善（%）未給藥進(jìn)行DBS給藥進(jìn)行DBS-0.22-0.12-0.26-0.34-0.55*-0.55*-0.47-0.58*-0.48*-0.61PD亞型對(duì)DBS效果的影響按照帕金森病亞型來(lái)看:震顫型、強(qiáng)直-少動(dòng)型或者混合型的PD療效都很好PIGD型

的效果欠缺早發(fā)型比晚發(fā)型的效果要好；運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥出現(xiàn)早期要比晚期效果好術(shù)前評(píng)估—運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估常用評(píng)定量表：帕金森病綜合評(píng)定量表--UPDRS

統(tǒng)一異動(dòng)癥評(píng)定量表---------UDysRSUPDRS——統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表

是目前國(guó)際上普遍采用的量表，特別是運(yùn)動(dòng)檢查部分。

全表分六部分I.精神、行為和情緒II.日常生活活動(dòng)(確定“開(kāi)”或“關(guān)”)III.運(yùn)動(dòng)檢查（UPDRS—Ⅲ）IV.治療的并發(fā)癥V.修訂Hoehn和Yahr分期

VI.Schwab和England日常生活活動(dòng)量表

UPDRSⅢ評(píng)定項(xiàng)目

1987版V.SMDS版18言語(yǔ)（表達(dá)）19面部表情20靜止性震顫21手部動(dòng)作性或姿勢(shì)性震顫22強(qiáng)直23手指拍打?qū)嶒?yàn)24手運(yùn)動(dòng)25輪替26腿部靈活性27起立28姿勢(shì)29步態(tài)30姿勢(shì)穩(wěn)定性31軀體少動(dòng)3.1言語(yǔ)表達(dá)3.2面部表情3.3強(qiáng)直3.4手指拍打?qū)嶒?yàn)3.5手運(yùn)動(dòng)3.6輪替動(dòng)作3.7足趾拍打試驗(yàn)增加3.8腿部靈活性3.9起立3.10步態(tài)3.11凍結(jié)步態(tài)增加3.12姿勢(shì)的穩(wěn)定性3.13姿勢(shì)3.14軀體少動(dòng)3.15手的姿勢(shì)性震顫拆分3.16手的動(dòng)作性震顫拆分3.17靜止性震顫幅度增加3.18靜止性震顫的持續(xù)性增加UDysRS——統(tǒng)一異動(dòng)癥評(píng)定量表

開(kāi)期異動(dòng)睡眠：

小時(shí)

清醒：

小時(shí)開(kāi)期：

小時(shí)開(kāi)期異動(dòng)：

小時(shí)異動(dòng)時(shí)間百分比：

％0：正常

沒(méi)有異動(dòng)1：輕微<25%開(kāi)期2：輕度26-50%開(kāi)期3：中度51-75%開(kāi)期4：重度>75%開(kāi)期關(guān)期異動(dòng)關(guān)期異動(dòng)的時(shí)間0=沒(méi)有1=每天少于30分鐘2=每天少于60分鐘3=每天少于2小時(shí)4=每天多于2小時(shí)關(guān)期異動(dòng)出現(xiàn)痙攣或抽筋的情況0：正常

沒(méi)有1：輕微

發(fā)生過(guò)關(guān)期異動(dòng)，但沒(méi)有影響我的日?；顒?dòng)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、異動(dòng)癥患者對(duì)復(fù)方左旋多巴的反應(yīng)性極為重要。良好的反應(yīng)性預(yù)示著DBS療法的良好效果術(shù)前評(píng)估—非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估總體評(píng)估：

ＰＤ非運(yùn)動(dòng)癥狀問(wèn)卷NMSQ（問(wèn)卷）

ＰＤ非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)價(jià)量表（NMSS（量表）、MDS-UPDRS-I

嗅覺(jué)：16項(xiàng)Sniffin篩查、金帕默嗅覺(jué)快速篩查檢測(cè)……睡眠：PDSSESSPSQIPSG生活質(zhì)量：PDQ39情緒：HAMAHAMDBAIBDI認(rèn)知：MMSEMoCA……

術(shù)前評(píng)估—非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估精神癥狀的評(píng)估嚴(yán)重及難治性精神障礙者是DBS療法的禁忌證，尤其時(shí)嚴(yán)重抑郁患者，自殺傾向嚴(yán)重的，術(shù)后常常因嚴(yán)重抑郁、自殺而導(dǎo)致DBS失敗。臨床上有多種焦慮抑郁量表被用于評(píng)價(jià)ＰＤ患者的情緒狀態(tài)，臨床常用漢密爾頓抑郁量表（ＨＡＭＤ）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、及貝克抑郁量表（ＢＤＩ）、貝克焦慮量表（BAL）等量表評(píng)估。其中ＢＤＩ、BAL量表常應(yīng)用于年輕人，ＨＡＭＤ、ＨＡＤS更適合老年ＰＤ患者。術(shù)前評(píng)估—非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估認(rèn)知功能障礙評(píng)估是DBS重點(diǎn)評(píng)估的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，癡呆是DBS禁忌癥。ＰＤ患者合并認(rèn)知功能障礙的比例達(dá)到40％～65％。術(shù)前應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估患者的認(rèn)知障礙程度。ＭoＣＡ、ＭＭＳＥ、畫(huà)鐘實(shí)驗(yàn)（ＣＴＤ）、韋氏測(cè)試（ＷＭＳ）、ＳＣＯＰＡ－ＣＯＧ等量表常用于認(rèn)知障礙的檢測(cè)。其中ＭＭＳＥ是中國(guó)醫(yī)生習(xí)慣應(yīng)用的篩查量表。ＭＭＳＥ20分及以下、或各種量表檢測(cè)結(jié)果符合DSM癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，不再建議行DBS手術(shù)。常用評(píng)估量表介紹——

MMSE評(píng)分量表(明尼蘇達(dá)精神狀態(tài)測(cè)驗(yàn)表)MMSE評(píng)分量表(總分30)MMSE共19項(xiàng)。項(xiàng)目1～5是時(shí)間定向。6～10為地點(diǎn)定向項(xiàng)目11分三小項(xiàng)，為語(yǔ)言即刻記憶。項(xiàng)目12為五小項(xiàng)，檢查注意和計(jì)算。項(xiàng)目13分三小項(xiàng)，查短程記憶。項(xiàng)目14分二小項(xiàng)，為物體命名。項(xiàng)目15為語(yǔ)言復(fù)述。項(xiàng)目16為閱讀理解。項(xiàng)目17為語(yǔ)言理解，分三小項(xiàng)。項(xiàng)目18，原版本為寫(xiě)一句句子，考慮到中國(guó)老人教育程度，改成說(shuō)一句句子，檢測(cè)言語(yǔ)表達(dá)。項(xiàng)目19為圖形描畫(huà)。共三十個(gè)小項(xiàng)。ＭＭＳＥ20分及以下考慮有嚴(yán)重認(rèn)知障礙其他常用評(píng)估量表——H&Y評(píng)分（疾病嚴(yán)重程度量表

）Hoen&Yahr（修正）分期量表

0期:

無(wú)帕金森氏病癥狀；

1期:

單側(cè)疾病; 1.5期:

單側(cè)合并中軸性癥狀；

2期:

雙側(cè)但無(wú)平衡障礙；

2.5期: 輕度雙側(cè)，能從拉動(dòng)測(cè)試中恢復(fù)；

3期: 輕到中度雙側(cè)疾病，姿勢(shì)欠穩(wěn)，能自理；

4期: 重度病殘，不需幫助仍能站立和行走；

5期:

輪椅或臥床，完全依賴(lài)別人的幫助。

其他常用評(píng)估量表介紹——S&E評(píng)分(Schwab

&

England殘疾量表)Schwab&England評(píng)分:____________%活動(dòng)度

表現(xiàn)

100%:完全自理，無(wú)動(dòng)作緩慢、動(dòng)作困難或動(dòng)作障礙，無(wú)任何困難的感覺(jué)；

90％:完全自理，輕微動(dòng)作緩慢、動(dòng)作困難或動(dòng)作障礙，或許要花比正常多兩倍的時(shí)間，感覺(jué)有些困難；

80％:大多數(shù)情況下完全自理，要花比正常多兩倍的時(shí)間，感覺(jué)有些困難和遲緩；

70％:不能完全自理，處理日?；顒?dòng)較吃力，要花比正常多3－4倍的

時(shí)間；

60％:一定的對(duì)人依賴(lài)性，可作大部分日?；顒?dòng)，但緩慢而吃力，易出錯(cuò)，有些事作不了；

50％:依賴(lài)別人，做任何事都吃力；

40％:不能自理，多數(shù)活動(dòng)需別人幫助才能完成；

30％:絕大多數(shù)活動(dòng)需別人幫助才能完成；

20％:有些事情能作一點(diǎn)，但自己不能完成任何日?；顒?dòng)，嚴(yán)重病殘；

10％:完全不能自理，完全病殘；

0植物神經(jīng)功能如吞咽及大小便功能障礙，長(zhǎng)期臥床。

常用評(píng)估量表——PDQ39（帕金森氏病特異性的生活質(zhì)量問(wèn)卷）

PDQ-39量表包含39個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題有5個(gè)備選答案，從中可得出8個(gè)項(xiàng)目的評(píng)分這8個(gè)項(xiàng)目包括：運(yùn)動(dòng)能力、日?；顒?dòng)、情緒健康、恥辱感、社會(huì)支持、認(rèn)

知、交流及軀體不適，加起來(lái)可得到一個(gè)綜合指數(shù)。最高的100分與最差的狀況相對(duì)應(yīng)。

急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)常用評(píng)估量表介紹——急性左旋多巴試驗(yàn)在測(cè)試前第5到第1天，空腹口服美多巴片(250mg),共5個(gè)劑量依次為：62.5mg,125mg,187.5mg,250mg,375mg。試驗(yàn)前三天開(kāi)始口服嗎叮啉10mg,tid；試驗(yàn)前停用抗帕金森病藥物：美多芭停藥12h，受體激動(dòng)劑停藥72h(根據(jù)具體情況）；試驗(yàn)當(dāng)天,晨起運(yùn)動(dòng)功能評(píng)定（UPDRSⅢ評(píng)分）作為基線；目前國(guó)外急性左旋多巴試驗(yàn)劑量為平時(shí)有效劑量的1.5倍；服藥后30分鐘開(kāi)始每30min運(yùn)動(dòng)功能評(píng)定（UPDRSIII評(píng)分）一次，連續(xù)評(píng)分到服藥后3-6h；評(píng)定指標(biāo)：UPDRS評(píng)分最大改善率。UPDRS評(píng)分改善率=（用藥前評(píng)分—用藥后最好評(píng)分）/用藥前評(píng)分最佳開(kāi)期時(shí)，