第五講-補體系統(tǒng)

第五章補體內(nèi)容回顧抗體的基本結(jié)構(gòu)？抗體的分類？抗體的功能？各類抗體的生物學(xué)特性與功能？目的要求了解：補體的調(diào)節(jié)、補體與疾病的關(guān)系。重點：補體的概念、基本組成；補體三條激活途徑的基本過程、關(guān)鍵酶及主要異同點；補體的生物學(xué)功能。難點：補體三條激活途徑。4本章內(nèi)容1、補體的概述2、補體的激活途徑3、補體激活的調(diào)節(jié)4、補體的生物功能5、補體與疾病的關(guān)系Question？A血型B血型B血型新鮮血漿會出現(xiàn)什么后果？為什么？ABO血型系統(tǒng)56℃30min!!新鮮免疫血清霍亂弧菌加熱后的免疫血清新鮮的不含抗體的血清加熱后免疫血清+新鮮的不含抗體的血清補體的發(fā)現(xiàn)(19世紀(jì)末)：第一節(jié)補體的概述JulesBordet提示：血清中存在兩種活性成分：抗體(抗毒素)，可引起細菌凝集，耐熱；未知血清成分，能夠裂解被抗體包被的細菌或細胞，對熱敏感。Bordet將在這種熱敏感物質(zhì)命名為alexin(防御素)對熱不敏感的特異性抗體熱敏感的成分？Y1899年，將這種補充抗體活性的血清成分命名為補體(complement)。進一步完善了體液免疫理論。PaulEhrlich

抗原抗體免疫系統(tǒng)補體四條激活途徑的發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)初，人們揭示了抗體與抗原結(jié)合后導(dǎo)致補體活化的經(jīng)典途徑。

20世紀(jì)中葉，LouisPillemer發(fā)現(xiàn)，在有些條件下，沒有抗體存在，補體也能被活化，即替代／旁路途徑。認(rèn)為補體是更為原始的天然免疫防御機制。近年來，一種新的抗體非依賴途徑又被發(fā)現(xiàn)，即MBL途徑。

2006年，發(fā)現(xiàn)補體活化的第四條途徑—凝血途徑。第一節(jié)補體的概述一、補體的概念補體：是一組存在于正常動物和人血液或體液中的不耐熱、具有酶活性的蛋白質(zhì)。主要由肝細胞、巨噬細胞分泌。二、補體的組成和命名(一）補體的組成由30多種糖蛋白組成，其按生物學(xué)功能分為：固有成分、調(diào)節(jié)蛋白和補體受體。補體的固有成分—“作戰(zhàn)部隊”參與經(jīng)典激活途徑的成分(C1、C2、C4)參與旁路激活途徑的成分(D、B、P因子)參與MBL途徑的成分(MBL、MASP)共同終末途徑成分(C3、C5~C9)

2.補體的調(diào)節(jié)蛋白——“監(jiān)控署”指存在于血漿中和細胞膜表面，通過調(diào)節(jié)補體激活途徑中關(guān)鍵酶而控制補體活化強度和范圍的蛋白分子。包括：C1抑制物(CI-INH)、I因子、H因子、C4結(jié)合蛋白(C4bp)、S蛋白、衰變加速因子(DAF)、膜輔助蛋白等。指表達于細胞膜表面能與某些補體成分或補體片段特異性結(jié)合的糖蛋白分子，可發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。包括：CR1-5、C3aR、C4aR、C5aR等。3.補體受體——“通訊兵”ComplementReceptor,CRCRcell補體（二）補體的命名“C”—補體的9種固有成分：C1~C9。“因子”—一些替代途徑和調(diào)節(jié)成分：B、D、I因子等?！吧蠙M線”—具有酶活性的蛋白復(fù)合物：C4b2a等小寫英文字母—蛋白酶裂解的片段：C3a、C5a等“i”置前—表示滅活的補體成分：iC3b等?！癛”—補體的受體：CR1、C5aR等。一些補體調(diào)節(jié)蛋白根據(jù)其功能命名：衰變加速因子(DAF)、膜輔助蛋白(MCP)等。Question：補體是如何和特異性抗體一起殺死細菌的？？

第二節(jié)補體的激活途徑補體在非活化狀態(tài)下無生物學(xué)功能需要級聯(lián)酶促反應(yīng)激活補體有4條途徑激活補體一、經(jīng)典途徑免疫復(fù)合物與C1q結(jié)合，順序活化C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2a）和C5轉(zhuǎn)化酶（C4b2a3b）的級聯(lián)酶促反應(yīng)。（一）激活物抗體與抗原復(fù)合物是經(jīng)典途徑主要的激活物。結(jié)合抗原前FabFcC1q結(jié)合部位關(guān)閉CH1CH2結(jié)合抗原后C1q結(jié)合部位暴露Fab重難點內(nèi)容C1分子只與IgM的CH3或某些IgG的CH2結(jié)合才能活化。游離的抗體不能激活補體，只有抗體與細胞表面結(jié)合，才能激活補體。（二）活化過程1.識別階段

免疫復(fù)合物(可溶性抗原-抗體、細胞/細菌表面抗原-抗體)中天然抗體（IgM、IgG1、IgG2、IgG3）CH3或CH2與C1的C1q結(jié)合，形成有活性的C1s。

C1q+2個補體結(jié)合位點

C1r活化

C1sC1sC1/C1qrs<40nmAgAbAgC1qC1rC1/C1qrs=C1q(C1r)2(C1s)單個IgM分子兩個及以上IgG1~3分子IgG3>IgG1>IgG21.活化階段C4antibodyC1qrs<40nmantigenantigenC4bC4aC1s(1)C1s裂解C4產(chǎn)生C4a和C4b(2)經(jīng)典C3轉(zhuǎn)化酶C4b2a的形成C4bC2bC1sC4bC2aMg2+C2(3)C3裂解—樞紐性步驟C3aC3C3b經(jīng)典C3轉(zhuǎn)化酶C4b2aC4bC2a(4)形成C5轉(zhuǎn)化酶C4b2a3bC5C5bC5aC4bC2aC3b共同終末途徑C5轉(zhuǎn)化酶C5C5a+C5b攻膜復(fù)合體C5b-9(Membrane-AttackComplex,MAC)3、效應(yīng)階段C9C7C8C6C5bC9多聚體C5b+C6+C7+C8+C9=MACsMACs的結(jié)構(gòu)C7C6C810-17nmMACs在靶細胞膜表面產(chǎn)生的孔道經(jīng)典途徑小結(jié)二、旁路途徑又稱替代途徑，不依賴于抗體，乃微生物或外源異物直接激活C3，由B因子、D因子和備解素參與，形成C3與C5轉(zhuǎn)化酶的級聯(lián)酶促反應(yīng)。

替代途徑的激活物病原或微生物來源的顆粒非病原多株G-菌

人IgG、

IgA

、IgE的復(fù)合體G-菌的LPS

兔和豚鼠的IgG復(fù)合體多株G+菌

異源紅細胞(兔、鼠、雞)G+菌的磷壁酸

純的碳水化合物（糖、胰島素）真菌和酵母的細胞壁

陰離子聚合物(硫酸葡聚糖)某些病毒和病毒感染的細胞某些腫瘤細胞寄生蟲(錐蟲)

1、啟動階段

(1)C3與水分子形成C3(H2O)C3C3H2OH2OB因子LPSBbBaD因子(2)初始C3轉(zhuǎn)化酶C3(H2O)Bb的形成C3H2OMg2+C3H2O(3)C3b的產(chǎn)生C3C3aC3bBbC3H2OB因子LPSC3bBbBaD因子(3)旁路C3轉(zhuǎn)化酶(C3bBb)的形成PP(properdin,備解素):穩(wěn)定C3bBbC3b(1)C3裂解，產(chǎn)生更多的C3bLPSC3bBbC3a旁路C3轉(zhuǎn)化酶C3bBbC3b

2、活化階段

C3PLPSC3bBbC3bC3bBbC3bP(2)C5轉(zhuǎn)化酶(C3bBb3b或C3bnBb)的形成LPSC3bBbC3b(3)C5活化C5轉(zhuǎn)化酶C3bBb3bC5C5bC5a共同終末途徑C5轉(zhuǎn)化酶C5C5a+C5b攻膜復(fù)合體C5b-9(Membrane-AttackComplex,MAC)3、效應(yīng)階段C9C7C8C6旁路途徑小結(jié)二、凝集素途徑血漿中甘露糖凝集素（MBL）直接識別多種病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖，進而活化MASP1、MASP2、C4、C2、C3，形成與經(jīng)典途徑相同的C3和C5轉(zhuǎn)化酶的級聯(lián)酶促反應(yīng)。MBL激活途徑的主要激活物：

含N-氨基半乳糖或甘露糖的病原微生物。MBL，mannosebindinglectin,凝集素家族，在感染早期炎癥反應(yīng)時肝臟產(chǎn)生的鈣依賴性蛋白。與多種病原微生物表面的大范圍重復(fù)糖結(jié)構(gòu)結(jié)合！mannoseMBLC4C4a+C4bC2C2b+C2aC4b2a

經(jīng)典C3轉(zhuǎn)化酶+MASP2MASP2活化MBLmannoseMBL途徑與經(jīng)典途徑交叉重難點內(nèi)容mannoseMBPC3C3a+C3b+MASP1MASP1MBPmannoseC3bBb旁路C3轉(zhuǎn)化酶BbMBL途徑與旁路途徑交叉重難點內(nèi)容第三節(jié)補體激活的調(diào)節(jié)C3bregulationonselfandactivatorsurfacesC3bC3bC3b第四節(jié)

補體的生物功能一、細胞毒作用二、調(diào)理作用三、炎癥介質(zhì)作用四、參與激活B細胞五、清除免疫復(fù)合物第五節(jié)補體與疾病的關(guān)系補體與炎癥性疾病：抗炎癥療法補體與感染性疾?。篐IV、E