生物醫(yī)用3D打印醫(yī)療器械等效性模型構建要求及方法VIP

生物醫(yī)用3D打印醫(yī)療器械等效性模型構建要求及方法（中國器審2024年08月01日）生物醫(yī)用材料又稱為“生物材料”，是診斷、治療、修復或替換人體組織或器官,或增進其功能的一類高技術新材料。3D打印技術又稱為“快速成型技術”或“增材制造技術”，是20世紀80年代后期發(fā)展起來的新型制造技術，主要是以數字模型文件為基礎，根據零件或物體的三維模型數據，通過成型設備以材料累加的方式制成實物模型的技術，在高精度、個性化制造及復雜形狀構建等方面具有獨特優(yōu)勢。3D打印作為一種新型制造方式，極大拓寬了生物醫(yī)用材料的應用范圍，更好滿足公眾用械需求。3D打印醫(yī)療器械由于其外形設計的不確定性，針對每個設計進行完整的臺架試驗是不現實的，也缺乏合理性，因而建立一種替代驗證方法是當前和未來的需要。器審中心于2020年發(fā)布的《定制式個性化骨植入物等效性模型注冊技術審查指導原則》給出了等效性模型的定義，并對等效模型建立的要求和方法進行了深入闡述。本文將結合等效性模型在生物醫(yī)用3D打印骨科植入物中的應用來進一步說明等效模型的構建要求及方法，以供參考。一、等效性模型構建基本要求等效性模型是為評價生物醫(yī)用3D打印醫(yī)療器械臨床預期使用性能而構建，與臨床預期使用情況的幾何結構、形貌、材料屬性、固定方式、力學環(huán)境和生物整合機理等相等效的數值和物理模型。等效性模型需具有替代同等體內生理條件下物理模型的合理性，可用于評價生物醫(yī)用3D打印醫(yī)療器械的安全性和有效性。等效性模型的構建需以臨床實際需求為基礎，針對不同手術部位和不同臨床使用預期，設置功能評價目標和性能參數。等效性模型構建過程中對相關要素的簡化需不影響對生物醫(yī)用3D打印醫(yī)療器械臨床使用安全性和有效性的評價。二、等效性模型構建方法等效性模型的構建可采用物理試驗、數值模擬分析、大數據分析、臨床使用數據等，等效性模型構建的方法需規(guī)范，滿足可重復性要求。為明確等效性模型的一致性和合理性，試驗和數值模擬分析方法需結合使用，通過相關結果的對比驗證構建方法的合理性。以生物醫(yī)用3D打印骨科植入物等效性模型構建為例，需從結構尺寸、材料屬性、固定方式和力學環(huán)境等方面實現與植入物臨床應用的等效，包括：1.幾何結構特征、尺寸滿足臨床使用要求；2.材料屬性賦值需包括模量、各向異性、梯度變化等；3.固定方式包括固定位置、方式需符合臨床使用情形；4.力學環(huán)境包括所設定的力學、運動學加載條件需符合臨床使用情形。（一）幾何模型的構建幾何模型是等效性模型的基礎，幾何模型的構建需包含植入物、固定系統及產生影響的全部組織結構和力學環(huán)境等要素。構建的幾何模型盡可能的完整、準確、有代表性，與臨床應用條件相一致，以保證構建模型的等效性。例如生物醫(yī)用3D打印骨盆假體等效性模型需包含3D打印骨盆假體與人體天然骨盆，使兩者形成完整的骨盆重建結構。人體天然骨盆數據通常來源于患者的CT掃描數據。構建骨盆假體等效性模型時需考慮骨盆的完整程度，是否包含股骨近端，如針對大段Ⅱ區(qū)骨盆修復的個性化植入物構建等效模型時，需考慮在等效模型中加入股骨與人工髖關節(jié)的重建模型。對于同時切除骨盆Ⅰ區(qū)、Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)的情形，其重建骨盆假體除骨盆假體部分，人工髖關節(jié)假體部分以外，為提高假體固定穩(wěn)定性，并且優(yōu)化重建骨盆的力線傳導方式，還可設計椎弓根釘棒系統，通過連接人工髂翼假體與腰椎和骶錐，來輔助固定髂翼假體[1]。圖1給出了健康骨盆模型（圖1a）、Ⅱ區(qū)缺損重建骨盆模型（圖1b）、Ⅰ區(qū)、Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)缺損重建骨盆模型（圖1c）[1,2]。同時，需考慮骨盆中如骶髂關節(jié)、恥骨聯合關節(jié)以及主要肌肉韌帶等軟組織的建立，以保證真實骨盆的力學傳遞特點。再如生物醫(yī)用3D打印人工椎體等效性模型需包含3D打印人工椎體及其固定系統、與人工椎體相接觸的上下相鄰宿主椎段、與固定系統綁定的椎段和與該系統發(fā)生關聯的肌肉或韌帶組織。如對于將L2節(jié)段前柱切除的脊柱腫瘤患者，使用3D打印人工椎體進行重建，采用側方固定方式，使用2根螺釘將L1與L3節(jié)段相連，重建脊柱系統三維模型如圖2所示[3]。針對數值模型構建中常面臨的幾何特征簡化，非功能設計的結構小特征可以考慮簡化，如便于加工的小倒圓或小倒邊特征；與功能評價不相關的模型細節(jié)可以考慮簡化，如一些情況下的螺釘螺紋。針對數值模型和物理模型構建中面臨的組件簡化，在不影響骨植入物功能評價的前提下可以考慮簡化模型，降低等效性模型的復雜性。如骨植入物具有多孔結構，對于多孔結構的孔徑梯度變化或隨機排布的情況，在構建植入物等效性模型時不宜對其結構簡化處理；對于多孔結構在植入物占比非常小，僅在植入物表面，如骨整合界面的多孔結構設計，不影響植入物整體的力學性能，在構建植入物等效性模型時可考慮簡化為實體。（二）網格劃分生物醫(yī)用3D打印骨科植入物等效性模型網格劃分需確定網格劃分的方法、單元尺寸及分布變化、單元類型、網格數量，并根據實際模型的特征進行合理劃分。有限元網格模型可優(yōu)先考慮具有高計算精度的六面體網格，其次考慮四面體網格。對于形狀不規(guī)則、變形和應力分布復雜以及計算精度要求高的區(qū)域考慮選用高階單元。針對存在局部網格細化的情況，需指出其具體位置和局部網格尺寸。建議對關注區(qū)域的網格進行細化，同時確保單元尺寸平緩過渡，避免因相鄰單元的質量和剛度差異造成錯誤的應力集中。一般重要評估區(qū)域的細小特征、孔結構、接觸面等應對網格尺寸做細化處理。對模型網格劃分的合理性進行網格質量評估，滿足敏感性要求，差異閾值一般定為5%以內。（三）等效性模型材料及其屬性等效性模型的材料屬性是評價骨植入物功能的重要基礎，人體骨骼各部位因受力環(huán)境和功能的不同，材料力學性能差異性較大，材料屬性賦值的合理性是影響等效性模型準確性的關鍵因素。數值模型賦值時，骨結構模型劃分為皮質骨和松質骨，可分別對其賦予均一的材料屬性[3]，或根據CT圖像中灰度值與材料彈性模量的數學關系對材料屬性賦值[4,5]。在Mimics軟件中，按經驗公式（1）由CT值計算骨骼物質密度ρ，再按經驗公式（2）由密度計算彈性模量E。式中，H.U為亨氏單位，為CT圖像中的灰度值；ρ為骨骼密度；E為彈性模量。表1列舉了骨盆等效性模型中常用到的相關材料及其屬性，其中骶骨、左髂骨和右髂骨使用CT圖像中灰度值與材料彈性模量的數學關系的方式對其賦予材料屬性[5]。表2列舉了人工椎體等效性模型中常用到的相關材料及其屬性，其中椎體使用劃分皮質骨和松質骨的方式對其賦予材料屬性[3,6-10]。利用3D打印技術制備的多孔結構植入物，具有復雜的多孔單元結構，其等效的材料力學性能取決于材料、工藝、單元結構形貌等諸多要素，獲取此類產品局部材料力學性能時需注意采用科學的評價體系和可重復性的評價方法。建議采用同等工藝制備同等孔隙結構標準樣塊進行等效力學性能測試，選取相應性能參數進行孔隙結構部位力學性能賦予，進而實現以簡化實心模型代替復雜多孔結構模型。對于不同多孔結構設計的植入物，需獲取相應的材料參數。（四）固定約束等效性模型的固定約束需符合骨植入物體內的運動功能和力學性能要求，明確植入物的固定位置、方式，骨和/或軟組織與植入物，植入物部件之間界面的實際約束條件。例如骨盆假體等效性模型的固定約束條件設置，一般對于老年人來說，其骶骨和髂骨間存在部分融合，僅能產生微動，所以骶骨和髂骨之間可以使用綁定接觸[4,5]。在恥骨聯合、髂骨和假體間，可以根據骨盆假體與其接觸的人體骨間是否存在相對運動等來設置適宜的約束方式，如骨盆假體與其接觸的人體骨間不存在相對運動，則可以使用綁定接觸[11]。固定接觸表面例如螺釘螺紋與骨接觸表面以及螺釘與骨盆假體接觸表面可使用綁定接觸模擬螺釘的固定效果[8]。主要骨盆環(huán)韌帶，如骶髂韌帶、骶棘韌帶、骶結節(jié)韌帶、髂腰韌帶、恥骨上韌帶和恥骨弓狀韌帶，可以恒定剛度通過線性彈簧元件組添加，這些韌帶的參數可參考表3[4,12]。根據Dalstra和Huiskes的研究[13]，肌肉力量在骨盆模型中可以忽略不計。再如人工椎體等效性模型的固定約束條件設置，對于椎體關節(jié)突關節(jié)，由于軟骨層的存在且摩擦系數極低，建議關節(jié)突的關節(jié)面接觸采用無摩擦接觸[3]。椎間盤與椎體終板緊密結合，接觸部位不發(fā)生相對位移建議采用綁定接觸[14]。固定接觸表面例如螺釘螺紋與骨接觸表面，可使用綁定接觸模擬螺釘的固定效果[8]。人工椎體植入后，其與終板之間的微動可忽略，上下終板與人工椎體之間可以采用綁定接觸[3]。人工椎體等效模型中包含的韌帶組織可使用彈簧元件組添加，表4為椎體韌帶組織對應彈簧單元的材料屬性[3,6,7]。（五）加載條件等效的力學和運動學加載條件需盡可能模擬植入物在植入體內后所處的真實力學環(huán)境，所進行的設置以不產生錯誤的應力集中為基本原則。等效性模型的加載條件需與臨床預期使用情況相符，優(yōu)先選取典型生理活動下植入物的力學和運動學加載條件。對于骨盆假體，可考慮的典型的生理活動如站立、步行、上下樓梯、下蹲、坐起等。EnchunDong等人[5]在對定制式骨盆假體進行有限元分析時計算了骨盆的三種靜態(tài)條件，即雙腿站立、健康腿（右側）站立和受傷腿（左側）站立。該研究中加載條件和邊界條件設置如下：骨盆的坐標系基于骨盆前平面（APP），X軸平行于包括左右髂前上棘在內的線，Y軸垂直于前平面，Z軸垂直于X軸和Y軸，原點位于骨盆的重心。在三種靜態(tài)條件下，即雙腿站立、健康腿（右側）站立和受傷腿（左側）站立，均從骶椎S1頂部沿骨盆縱軸施加810N（1.2*B.W）的載荷。對于雙腿站立，允許兩個髖臼杯上的節(jié)點自由水平平移（X方向），但其他5個自由度受到限制（圖3（a））；而左腿和右腿站立時，左右髖臼杯上的節(jié)點分別被完全限制在所有自由度范圍內（圖3（2）和（c））。對于人工椎體，可考慮人體脊柱日?；顒又卸喾N受力狀態(tài)，如站立、前屈、后伸、側彎和旋轉姿態(tài)。WangLing等人[3]在對人工椎體植入物進行有限元分析施加了四種載荷條件：站立、彎曲、側向彎曲（LB）和軸向旋轉，圖4為該人工椎體等效性模型的載荷條件與邊界條件圖。如圖4所示，該模型L3節(jié)段下表面全固定，通過在L1節(jié)段上表面施加豎直向下的載荷以模擬人的站立姿態(tài)。通過在L1節(jié)段上表面施加不同軸向與方向的彎矩來模擬人的前屈，后伸，左右側彎與左右旋轉的活動，具體施加載荷如表5所示。（六）輸出結果根據等效性模型建立的目的，輸出相應的評價參數進行分析。評價參數可能包括最大主應力、范式等效應力（VonMisesStress）、變形、疲勞強度、螺釘與骨組織間的固定失效情況、微位移、骨密度分布等與植入物長期與短期的功能關系等，評價參數的選取需以能夠反映植入物強度和植入后服役性能及安全性為目的。三、構建模型的驗證要求等效性模型的正確性可通過數值或者物理試驗的方法進行驗證，等效性模型的驗證包括兩個階段：構建方法的驗證和模型輸出的驗證。（一）構建方法的驗證對于構建方法準確性驗證，驗證內容需包括但不局限于整體生物系統的等效性模型中骨植入物、骨和固定物幾何形貌的輸入誤差敏感性驗證，網格質量檢查與網格尺寸敏感性分析，材料屬性驗證，固定約束和加載條件的驗證。各驗證需指出各個步驟中等效性模型設置和簡化方法與實際模型的差異，并闡述其合理性。以前述將L2節(jié)段前柱切除的脊柱腫瘤患者等效性模型為例[3]，介紹網格敏感性分析驗證方法：通過采用0.75、1和1.5mm的不同網格尺寸對人工椎體等效性模型劃分網格，并對三種尺寸網格人工椎體等效性模型進行網格敏感性分析，結果表明該等效性模型最大范式應力的相對誤差低于5%，因此，在對人工椎體等效性模型劃分網格時取網格尺寸為1mm。（二）模型輸出的驗證等效性模型輸出的驗證可從物理試驗、臨床數據、數值仿真分析、文獻報道等幾個方面入手，或者結合使用、參考相應標準，對等效性模型評價能力進行驗證，包括但不限于以下情況：（1）結合物理試驗和數值模型，針對同等輸入參數在同等安裝固定和力學承載條件下對比驗證等效性模型輸出的可靠性；物理模型中建議試驗載體為新鮮尸體骨，動物骨或者人工材料，材料的選取需具有其合理性。圖5為文獻[15]中報道的肋骨等效性模型及其物理試驗驗證示意圖。通過對肋骨等效性模型的前端沿Y軸方向施加10mm位移載荷，得到肋骨模型的最大范式應力和位移，并對3D打印肋骨植入物在相同的加載條件下進行彎曲性能測試，通過結果比較，驗證該肋骨等效性模型的合理性。（2）針對已有臨床數據的同類已上市產品，構建其等效性模型論證等效性模型輸出的合理性；（3）物理試驗或數值模型的輸出結果，符合類似情況文獻報道的參考范圍。四、結語由于3D打印醫(yī)療器械產品，尤其是定制式假體，如本文中提及的骨盆假體，人工椎體，肋骨假體為充分適配患者解剖部位的結構和尺寸，假體一般均具有復雜的結構設計和不規(guī)則的形狀，使得在植入手術前對假體的固定和生物力學有效性評價成為困難。定制式假體的生物力學研究通過常規(guī)的臺架試驗或簡化的數學模型進行是不可能的，通過有限元分析方法建立等效性模型去研究定制式假體的生物力學尤顯重要。本文以臨床中較為常見的骨盆假體、人工椎體、肋骨假體為例從模型構建的考量因素、網格劃分、材料及其屬性、固定約束、加載條件、輸出結果、模型驗證等方面論述了等效性模型構建的方法及要求，以期能夠為3D打印醫(yī)療器械生產企業(yè)及監(jiān)管機構未來的工作提供參考。

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