化學藥物仿制藥研究的基本原則專家講座

化學藥品仿制藥研究基本標準陸軍.10.11化學藥物仿制藥研究的基本原則第1頁主題內容：一、仿制藥研究與評價總體思緒二、原料藥制備工藝與結構確證研究三、制劑處方與制備工藝研究四、質量研究與質量標準制訂五、口服固體制劑溶出度/釋放度研究思緒化學藥物仿制藥研究的基本原則第2頁一、仿制藥研究與評價總體思緒化學藥物仿制藥研究的基本原則第3頁仿制藥研究普通標準新藥仿制藥化學化學生產生產質控質控檢驗檢驗標簽標簽動物試驗臨床研究生物等效性生物利用度強調對比研究和分析質量不低于被仿產品化學藥物仿制藥研究的基本原則第4頁已經有國家標準藥品仿制藥仿標準仿品種仿原研廠產品

（一）仿制藥定義變遷與思索化學藥物仿制藥研究的基本原則第5頁1、被仿制藥品選擇被仿制藥品是仿制藥研發(fā)標尺。第七十四條要求：按照知道標準選擇被仿制藥品，“首選已進口原發(fā)廠產品；其次可考慮選擇研究基礎很好、臨床應用較為廣泛非原發(fā)廠產品。”（二）法規(guī)新要求化學藥物仿制藥研究的基本原則第6頁2、原法規(guī)同意生產修改處方工藝小試中試驗證大生產新法規(guī)完善處方工藝同意生產小試中試驗證大生產第七十七條要求：省局應在資料受理后組織進行生產現場檢驗，并現場抽取連續(xù)生產三批樣品送檢。化學藥物仿制藥研究的基本原則第7頁3、按照申報生產要求提供申報資料申報前完成藥學研究工作（包含中試放大與工藝驗證）。確保大生產工藝與申報工藝一致。大生產樣品質量與臨床研究用樣品質量一致，臨床研究才有意義。化學藥物仿制藥研究的基本原則第8頁4、對比研究指導標準要求：應依據品種工藝、處方進行全方面質量研究，按國家標準與已上市產品進行質量對比研究。不然，應該照新藥要求進行質量研究。判斷二者質量是否一致方法之一。“對比研究”不等同于“對比檢驗”；項目應全方面、方法不但限于原標準，但應經驗證?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第9頁5、工藝驗證附件2要求：資料8應包含工藝驗證資料。工藝研究普通包含：試驗室規(guī)模工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產規(guī)模工藝驗證。工藝驗證目標：確保大生產時能一直如一地按照申報工藝生產出質量恒定產品。批量為生產規(guī)模與生產現場檢驗一樣，確保工藝一致?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第10頁1、安全有效與質量可控標準與創(chuàng)新藥不一樣，主要是采取橋接研究思緒經過質量一致性確實認，橋接已上市藥品安全有效性結果。質量是否一致，關系到安全有效性能否橋接。（三）研究基本標準與理念化學藥物仿制藥研究的基本原則第11頁2、一致性標準●一致性兩個層次：完全一致，如含量完全相同。理想狀態(tài)，極少數?；疽恢拢绾烤?8.5%以上?，F實狀態(tài)，絕大多數。●物質基礎：分子（主成份結構、純度）、聚集狀態(tài)（晶型、粒度）、制劑質量化學藥物仿制藥研究的基本原則第12頁確證方法：藥學和/或醫(yī)學△原料藥、注射劑：藥學方法△固體制劑、部分貼劑：藥學和醫(yī)學方法（生物等效性）△生化藥、特殊劑型：藥學和醫(yī)學方法（臨床研究）化學藥物仿制藥研究的基本原則第13頁1、申報工藝大生產可行性——充分研究、工藝驗證2、質量一致性研究——被仿品選擇、分析方法可行性3、雜質控制——雜質定量與控制4、臨床研究——試驗設計（四）研究微弱步驟化學藥物仿制藥研究的基本原則第14頁評價重點：化學結構是否一致（橋接前提）；質量是否一致（橋接基礎）；工藝是否穩(wěn)定、大生產是否可行；綜合評價是否安全有效（五）評價總體考慮化學藥物仿制藥研究的基本原則第15頁結構一致性評價與結構未知化合物探索性研究不一樣，僅是驗證性研究。目標在于判斷結構是否一致。應結合相關研究（工藝、質量）結果、文件數據、與對照品分析比較（針對性強）等進行綜合分析。研究應全方面而有針對性化學藥物仿制藥研究的基本原則第16頁質量一致性評價質量：純度、晶型、粒度、制劑質量。比如：固體口服制劑藥品溶出一致性溶出度比較：單點和全程溶出度檢驗意義：同處方工藝產品批間質量一致性質量一致相對性與漸進性一致是相正確，但總體要求是逐步提升?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第17頁制備工藝評價工藝穩(wěn)定是質量穩(wěn)定基礎經過考查連續(xù)生產樣品質量一致性來評價工藝可重復性大生產是否可行小試研究是否充分、中試設備流程是否與大生產一致、關鍵工藝及關鍵參數是否進行了驗證、生產現場檢驗與樣品抽檢是否合格申報資料是研究總結，是證實與評價工藝穩(wěn)定可行基礎化學藥物仿制藥研究的基本原則第18頁二、原料藥制備工藝與結構確證研究化學藥物仿制藥研究的基本原則第19頁（一）原料藥制備工藝研究與上市原料藥工藝完全一致

嚴格確認一致性與技術轉移類似全方面對比分析與上市原料藥工藝不完全一致

質量不低于被仿制藥工藝過程控制質量對比分析——雜質、物態(tài)、穩(wěn)定性化學藥物仿制藥研究的基本原則第20頁需要關注幾個問題工藝選擇起始原料和試劑選擇手性原料藥制備工藝詳細翔實制備工藝資料雜質分析化學藥物仿制藥研究的基本原則第21頁工藝選擇產品質量不低于被仿品適應規(guī)?；a要求化學藥物仿制藥研究的基本原則第22頁起始原料、試劑選擇起始原料普通要求有商業(yè)化起源（被廣泛接收）API關鍵結構組件（API—藥品活性成份）化學名稱、組成和結構明確理化性質明確，穩(wěn)定性滿足工藝要求有公認制備方法可查，質量可控越靠近API起始原料質控應該越嚴格化學藥物仿制藥研究的基本原則第23頁如不能滿足上述要求……詳細說明制備工藝和質控方法依據制備工藝制訂內控標準固定制備工藝和商業(yè)起源內控標準名稱、化學結構、理化性質、含量判別相關物質——包含立體異構體

—比旋度指標不足（比旋度對于一個手性中心參考價值比較大）化學藥物仿制藥研究的基本原則第24頁詳細、翔實制備工藝資料普通要求原料、試劑起源和質量標準工藝流程圖生產過程描述過程控制方法參考文件化學藥物仿制藥研究的基本原則第25頁工藝流程圖化學反應和分離純化步驟起始原料和關鍵中間體及副產物化學結構各步驟所用溶劑、催化劑或其它助劑各步驟操作參數（溫度、pH、壓力等）中間體進入下一工序處理方法（分離或原位）各步驟產率……化學藥物仿制藥研究的基本原則第26頁生產過程描述全部反應物化學名稱、結構式和用量各步驟所用溶劑、試劑、催化劑和其它助劑主要反應設備（關鍵設備結構和材質）關鍵工序和操作詳細說明過程控制方法和控制參數（監(jiān)測項目、參數范圍或接收標準）各步反應或操作產率批量規(guī)模及用途……化學藥物仿制藥研究的基本原則第27頁過程控制方法生產工藝可調整參數（溫度、壓力、pH、攪拌速度）環(huán)境控制（溫度、濕度、清潔級別等）反應進程監(jiān)測（如反應物消耗和產物生產濃度監(jiān)測）關鍵中間體檢驗化學藥物仿制藥研究的基本原則第28頁雜質分析工藝雜質引入路徑起始原料引入雜質異構體、副反應產物溶劑、試劑、中間體殘留痕跡量催化劑無機雜質起始原料引入雜質起始原料本身或雜質合成路線越短，引入雜質風險越大化學藥物仿制藥研究的基本原則第29頁結構確證研究內容API結構確證中間體結構確證雜質結構確證（二）結構確證研究化學藥物仿制藥研究的基本原則第30頁結構確證研究內容分子組成——分子式結合方式——連接次序分子結構空間結構——構型構象物理形態(tài)

——晶型

——粒度固態(tài)特征

——溶劑化物

……固體API晶型、粒度關系到藥品有效性和安全性化學藥物仿制藥研究的基本原則第31頁慣用研究方法元素分析紅外吸收光譜（IR）可見-紫外吸收光譜（UV-VIS）核磁共振譜（NMR）質譜（MS）熱分析X-射線衍射化學藥物仿制藥研究的基本原則第32頁仿制原料藥結構確證可與標準品或上市產品進行對比研究，對比確證產品結構一致性。對于不能取得標準品或已上市產品進行對比品種，則需按照新藥要求，對產品結構進行研究?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第33頁有對照品化合物結構確證對照品起源：上市原料藥上市制劑中提取得到原料藥質量檢驗用對照品，如中檢所對照品商品化試劑等化學藥物仿制藥研究的基本原則第34頁對照品使用：骨架結構、構型：各種起源、能夠精制晶型、結晶水/溶劑：未經處理原料藥解析提供測試樣品和對照品在相同條件和同一儀器上測得各項圖譜和數據，若二者圖譜和數據一致，并對主要波譜訊號和測試數據進行了正確解析，即可得出二者結構一致結論化學藥物仿制藥研究的基本原則第35頁有文件數據化合物結構確證文件數據能夠對結構確證研究內容、方法提供線索，并為解析提供參考，不過不能作為結構確證研究充分證據，仍需要進行較為詳盡圖譜解析和綜合解析。化學藥物仿制藥研究的基本原則第36頁參考文件使用能提供化合物結構部分或全部信息注意對參考文件出處權威性、文件提供圖譜和數據可靠性進行分析。解析應在文件資料相同條件下進行測試，注意取得數據、圖譜與文件數據、圖譜一致性并參考文件對所取得數據和圖譜信息進行正確、合理地解釋或歸屬?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第37頁無對照品和文件數據化合物缺乏化合物結構特征支持性資料，所以需要進行全方面研究，提供充分試驗圖譜和數據，結合其它研究工作（比如合成工藝研究）以充分確證化合物結構?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第38頁常見問題未針對產品結構特點進行全方面確證對照品選擇不合理測試條件選擇不合理測定條件與文件數據不一致無綜合解析化學藥物仿制藥研究的基本原則第39頁小結基本標準——質量不降低好質量是生產出來差質量也是生產出來結構確證不能脫離生產工藝化學藥物仿制藥研究的基本原則第40頁三、制劑處方與制備工藝研究化學藥物仿制藥研究的基本原則第41頁相關技術要求附件2申報資料項目8——制劑處方及工藝研究資料及文件資料：包含起始物料、處方篩選、生產工藝及驗證資料國食藥監(jiān)注[]7號明確要求進行制備工藝研究包含:制備工藝選擇；工藝參數確實定；工藝驗證；注射劑滅菌工藝及其驗證化學藥物仿制藥研究的基本原則第42頁SFDA公布指導標準要求：化學藥品制劑研究基本技術指導標準化學藥仿制藥研究技術指導標準ICH公布指導標準要求：

Q8:藥品研發(fā)概論

Q9：風險控制化學藥物仿制藥研究的基本原則第43頁（一）制劑處方工藝研究基本思緒目標：能夠在工業(yè)化生產規(guī)模下，按照既定處方工藝連續(xù)生產出與被仿制藥品質量一致產品加強生產過程控制，更加好保障產品質量

設計研究驗證化學藥物仿制藥研究的基本原則第44頁研究：處方前研究試驗室規(guī)模中試規(guī)模大生產規(guī)模處方前研究：對被仿制藥研究，對原料藥、輔料研究等小試規(guī)模：經過外觀、硬度、崩解時限、溶出曲線、相關物質等初步研究確定基本處方組成中試或生產規(guī)模：確定最終處方、工藝參數，連續(xù)生產出符合標準產品。化學藥物仿制藥研究的基本原則第45頁驗證制備工藝研究就是對工藝參數研究和優(yōu)化，確定影響產品質量關鍵工藝參數，經過確定工藝耐用性研究，建立生產工藝操作范圍，進而確定質量標準控制項目，并最終經過工藝驗證表達不一樣批次產品質量重現性。工藝研究目標就是為了確保產品制備條件和參數控制下，得到符合質量要求產品?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第46頁處方工藝研究風險評定：認識風險起源原輔料起源原輔料質量不一樣處方組成不一樣產品質量不一樣制備工藝不一樣控制風險對原輔料起源與質量嚴格控制按照指導標準要求，對處方與工藝進行詳細研究和驗證。化學藥物仿制藥研究的基本原則第47頁與對比被仿制產品進行質量對比研究，證實仿制產品質量與被仿制產品“等同”。與被仿制藥品進行臨床研究（生物等效性、藥代動力學比較或臨床試驗），驗證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上“等效”?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第48頁（二）制劑處方工藝研究與驗證詳細內容1、處方研究了解被仿制藥品基本情況對制劑用原料藥研究對輔料研究影響產品質量原因分析化學藥物仿制藥研究的基本原則第49頁（1）被仿制藥情況組成：輔料種類、用量外觀：形狀、大小、厚度、重量、顏色物理特征：崩解時限、溶出度（水、pH1.2、4.5、6.8緩沖液）/釋放度、脆碎度、硬度雜質：已知雜質、未知雜質、總雜質包裝材料、貯藏條件、使用期……化學藥物仿制藥研究的基本原則第50頁（2）對原料藥研究除質量標準中常規(guī)控制檢測項目外，粒度：尤其難溶性藥品更需要關注密度：堆密度、實密度晶型：可能工藝過程對晶型影響溶解性：水、不一樣pH介質穩(wěn)定性：對光、熱、濕等影響原因穩(wěn)定性生物學性質：生物學分類化學藥物仿制藥研究的基本原則第51頁（3）對于輔料研究被仿制藥處方輔料信息：注射劑、滴眼劑：在研產品與被仿制藥處方要求一致（FDA基本要求）口服固體制劑：能夠與被仿制藥處方不一樣化學藥物仿制藥研究的基本原則第52頁輔料性質：粘度、粒度、流動性、水分、pH值等質量標準已經有應用經驗：用于何種給藥路徑，安全用量，毒性，……

用于靜脈注射應慎重，盡可能選擇安全性更有保障其它輔料化學藥物仿制藥研究的基本原則第53頁（4）研究影響產品質量原因

關鍵輔料、各種輔料用量、確定初步處方、制備工藝依據被仿制藥信息、原料藥性質、原輔料相容性試驗確定了基本處方更換崩解劑更換粘合劑換用另外一個能夠直接壓片輔料采取直接壓片法增加壓力考查溶出情況確定基本處方外觀很好溶出比被仿制藥慢溶出仍較慢溶出仍較慢溶出與被仿制藥品基本一致外觀很好，脆碎度好符合要求脆碎度符合要求溶出與被仿制藥基本相同化學藥物仿制藥研究的基本原則第54頁2、工藝研究與驗證內容：工藝參數研究和優(yōu)化過程確定影響產品質量關鍵工藝參數經過確定工藝耐用性研究，建立生產工藝操作范圍目標：確定質量標準控制項目，經過工藝驗證表達不一樣批次產品質量重現性確保產品制備條件和參數控制下，得到符合質量要求產品。化學藥物仿制藥研究的基本原則第55頁基本思緒工藝研究經過工藝參數優(yōu)化研究，確定到達產品質量要求生產參數范圍。也就是說，在參數范圍內生產，產品質量均一性和重現性普通能得到很好確保，這為生產工藝實施（操作）提供可靠試驗依據?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第56頁工藝研究階段性小試規(guī)模樣品工藝研究和優(yōu)化小試規(guī)模樣品工藝研究主要包含以下內容：確認最正確處方組成；對關鍵參數評價以及關鍵工藝參數確實認。中試規(guī)模以及生產規(guī)模工藝確實認對工藝參數建立操作范圍、確定工藝耐用性以及確定足夠過程控制點等，為產品生產奠定基礎?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第57頁工藝驗證確定生產工藝后，需要對確定后工藝進行工藝驗證。工藝驗證是在符合GMP車間內，按照中試規(guī)?；蛏a規(guī)模，對工藝關鍵參數、工藝耐用性以及過程控制點全方面地檢驗，經過樣品生產過程控制和樣品質量檢驗，全方面評價工藝是否含有很好重現性以及產品質量穩(wěn)定性?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第58頁以濕法制粒壓片包衣工藝為例：工藝流程設備型號技術參數范圍最優(yōu)參數粉碎粉碎設備型號最大粉碎量（kg）最小粉碎量（kg）主藥粉碎時間（min）（如10-15min）主藥粉碎粒度（如100-150um)輔料粉碎時間（min)(如5-10min)輔料粉碎粒度（如200-300um）如12min120um混合混合設備型號最大混合量（kg）最小混合量（kg）混合轉速（rpm）混合時間（min）制粒制粒設備（如高速制粒機或流化床制粒）最大制備量最小制備量粘合劑配置設備高速制粒機粘合劑加入方式粘合劑加入量（kg）、制粒溫度（℃）流化床制粒流化床溫度（℃）、進風口溫度（℃）、進風壓力（kpa)、噴槍孔徑（mm)/、噴槍分布和數量、粘合劑輸入量（g/min）、流化時間（min）濕顆粒干燥干燥設備最大干燥量（kg）干燥時間（min）干燥溫度（℃）整粒整粒設備生產量（kg）篩網孔徑顆粒粒度化學藥物仿制藥研究的基本原則第59頁工藝流程設備型號技術參數范圍最優(yōu)參數顆粒與潤滑劑、助流劑混合混合設備混合量（kg）混合時間（min）指標；顆粒流動性、休止角主藥含量、含量均勻度片芯制備壓片機型號沖頭數量沖頭直徑理論最大壓片速度理論最小壓片速度最大壓片量最小壓片量壓片速度片重片芯包衣包衣液處方組成包衣設備流化包衣包衣鍋包衣片芯預熱預熱溫度（℃）、預熱時間（min）、出風口溫度（℃）、進風口溫度（℃）、包衣鍋轉速包衣參數泵型號、噴槍數量、噴槍速度、噴槍孔徑、噴槍與包衣鍋角度、噴槍與片芯距離、進風口溫度（℃）、出風口溫度（℃）、干燥時間（min）、干燥溫度（℃）化學藥物仿制藥研究的基本原則第60頁關鍵參數和制劑中間體質量控制：顆粒質量控制：水分、混合后顆粒收率、混合均勻度（上部取樣量、中部取樣量、底部取樣量）、主藥含量片芯質量控制：性狀、直徑、片重差異、厚度、硬度、脆碎度包衣過程質量控制：增重量包衣后質量控制：即放行標準化學藥物仿制藥研究的基本原則第61頁口服固體制劑主要生產工藝關鍵試驗參數：混合過程和制粒過程混合時間、速度制粒過程中溶劑加入速度干燥過程包衣過程時間、溫度、氣流條件研磨過程篩網尺寸、加料速度、研磨速度壓片過程速度、壓力填充過程速度、體積摘自“ValidationofSolidDosageForms”(JeffreyS.Rudolph、RobertJ.Sepelyak)化學藥物仿制藥研究的基本原則第62頁過程控制中一些指標：1、干顆粒水分：采取干燥失重方法測定，通常應低于2%2、顆粒粒徑分布：非常主要參數3、混合均勻度：通常經過控制混合時間來控制4、片重或者膠囊重量：通常在要求重量±5%以內5、硬度6、厚度7、崩解時限摘自“ValidationofSolidDosageForms”(JeffreyS.Rudolph、RobertJ.Sepelyak)化學藥物仿制藥研究的基本原則第63頁終產品檢測一些指標：1、外觀2、含量3、含量均勻度4、硬度5、脆碎度6、溶出度摘自“ValidationofSolidDosageForms”(JeffreyS.Rudolph、RobertJ.Sepelyak)化學藥物仿制藥研究的基本原則第64頁制劑處方工藝研究是保障產品安全有效質量可控基礎仿制藥處方工藝研究需要充分調研利用被仿制藥信息，能夠采取對比研究方式處方研究包含對原料藥研究、原輔料相容性研究、處方確實定工藝研究包含工藝確實定、關鍵工藝步驟和工藝參數確實定工藝驗證能夠確保按照既定工藝連續(xù)生產出符合質量要求產品。（三）小結化學藥物仿制藥研究的基本原則第65頁四、質量研究與質量標準制訂化學藥物仿制藥研究的基本原則第66頁（一）概述1、質量研究主要意義質量一致性含義：物質基礎一致——藥學研究治療作用一致——臨床試驗質量一致性判斷對質量控制研究各個方面系統(tǒng)地、綜合地比較和評價化學藥物仿制藥研究的基本原則第67頁2、質量研究與各項研究間關系質量研究處方工藝化合物結構特征、理化性質、制備工藝、劑型特點決定了質量研究內容，質量研究為完善工藝、選擇劑型提供依據。質量標準為提出科學、可行質量標準奠定基礎穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究所使用分析方法應是質量研究中經過驗證方法，同時穩(wěn)定性研究結果為質控方法和程度確實定提供科學依據。化學藥物仿制藥研究的基本原則第68頁3、國內當前存在主要問題★質量研究：依據本身產品特點，進行全方面、系統(tǒng)、科學質量研究，包含一些驗證性工作。按照國家標準，對三批仿制藥和一批被仿制藥進行對比檢驗，僅依據檢驗結果判斷仿制藥質量。選取上市藥品作為被仿制藥，進行質量對比研究，依據對比研究結果判斷仿制藥質量。★質量標準：為依據本身產品特點，制訂切實可行質量標準，盲目照搬國家標準，造成不能很好控制產品質量。化學藥物仿制藥研究的基本原則第69頁（二）質量研究基本思緒總體思緒：基于質量一致性標準，結合產品特點及詳細工藝開展研究。仿品種而不是仿標準對比性質量研究探索性質量研究化學藥物仿制藥研究的基本原則第70頁仿品種而不是仿標準：質量標準應該是個性化國家標準表達表達質量控制共性要求國家標準是主要參考依據國家標準含有歷史不足化學藥物仿制藥研究的基本原則第71頁對比性質量研究——仿制藥質量研究主要方法關鍵：“對比研究”而非“對比檢驗”被仿制藥選擇：首選原發(fā)廠產品其次選擇在上市前已做過系統(tǒng)藥學、藥理毒理、臨床試驗產品再次經過對不一樣廠家生產同品種進行質量對比，優(yōu)選質量很好產品應選擇含有可比性被仿制藥，如樣品留樣時間一致?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第72頁對比項目確實立：參考標準要素，設置常規(guī)研究項目依據品種詳細特點，確定針對性研究項目分析方法選擇：通常采取現行版藥典收載方法。因為合成工藝或處方工藝等各不相同，質量標準也可能不完全一致，需依據仿制藥和被仿制藥特點，確定合理分析方法?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第73頁對比結果分析：結合合成工藝或者處方工藝等特點，合理分析對比研究結果。比如：熔點差異-晶型問題-純度問題分析：工藝&結晶水/溶劑&雜質……☆如能夠取得國家標準和/或上市產品：參考國家標準和/或已上市產品信息進行研究；☆如不能夠取得國家標準和上市產品，或以上是產品上市基礎比較微弱：探索性質量研究——仿制藥與新藥是一致，應按照新藥技術要求進行規(guī)范研究。化學藥物仿制藥研究的基本原則第74頁（三）質量研究基本內容1、原料藥質量研究總體標準：基于原料藥結構特征、理化性質、制劑要求及臨床應用，結合詳細制備工藝進行。研究項目（1）在分析國家標準全方面性基礎上，考慮原料藥詳細特點，確定針對性研究項目，揭示產品質量情況。（2）對比國內外同品種質量標準，防止研究項目標缺漏。（3）親密聯(lián)絡制備工藝，確定針對性研究項目。（4）關注檢測項目標互補性、原料藥與制劑關聯(lián)性等。化學藥物仿制藥研究的基本原則第75頁分析方法選擇與驗證：在分析國家標準方法適用性、先進性基礎上，方法學研究側重于驗證國家標準中檢測方法和條件是否適合用于在研產品，若研究結果提醒方法適用，則可沿用國家標準中方法；若需要建立新檢測方法，則應證實新方法更適用?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第76頁基本理化性質：國家標準中已經有明確要求，如性狀、溶解性、熔點、比旋度、吸收系數等，研究在研品種是否與之相符，如不相符，需分析原因（質量原因&工藝原因）理化檢驗盡可能采取國家標準中方法?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第77頁判別：重點考查方法專屬性△關注不一樣原理方法相結合以起到互補作用?！髌胀ㄇ闆r下，化學法（或光譜法）+色譜法+鹽基或酸根判別。△理想判別試驗應能很好區(qū)分可能存在結構相同化合物。用途表象色譜法結構相同化合物、同系物等區(qū)分TLC法（色譜行為、斑點顏色）HPLC（色譜行為）化學法特定官能團或特定結構化合物特征反應產生顏色、熒光、沉淀、氣體等現象光譜法IR法用于組分單一、結構明確有機原料藥反應較多結構信息UV法含有能吸收紫外光基團而顯示特征吸收光譜反應結構信息較少，盡可能不用單一吸收峰作判別依據化學藥物仿制藥研究的基本原則第78頁檢驗：通常應考慮安全性、有效性和純度三個方面內容，重點驗證方法專屬性、靈敏度、準確性。粒度分布：光散射法，用于制備固體或混懸制劑原料藥。多晶型：熔點、IR法、粉末X-射線衍射、熱分析等，同質異晶，有效晶型。化學藥物仿制藥研究的基本原則第79頁相關物質（工藝雜質、降解產物）：化學法、光譜法、色譜法等，因藥品結構及降解產物不一樣采取不一樣檢測方法?！麟s質種類和含量對比種類不一致：按照ICH指導標準，對新雜質進行研究種類一致、含量不一致：優(yōu)化工藝、降低雜質含量△相關物質（HPLC）中需考慮不一樣波長、不一樣檢測原理方法對比，以針對不一樣特征雜質。化學藥物仿制藥研究的基本原則第80頁殘留溶劑：GC法，在制備過程中使用/生成有機溶劑△有機殘留溶劑與制備工藝親密相關△需結合其制劑臨床應用來考查怎樣對可能殘留溶劑進行研究。關注：制備過程中形成溶劑化物制備過程中生成有機溶劑。如，甲醇鈉甲醇所用溶劑中含有其它溶劑。如，甲苯痕量苯化學藥物仿制藥研究的基本原則第81頁異構體：△單一光學活性手性藥品中對映異構體△兩個對映體組合藥品中兩對映體百分比△幾何異構中順反異構體△芳香體系中位置異構體化學藥物仿制藥研究的基本原則第82頁含量測定：在相關物質采取專屬性很好HPLC法嚴格控制前提下，則含量測定方法可側重于方法準確性，普通可首選容量分析法。化學藥物仿制藥研究的基本原則第83頁驗證項目：—判別—雜質檢驗—程度試驗、定量試驗—定量測定—含量測定—其它特定項目驗證內容：方法專屬性、線性、范圍、準確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性、系統(tǒng)適用性等。化學藥物仿制藥研究的基本原則第84頁2、制劑質量研究總體標準：在原料藥質量研究基礎上，結合劑型特點、制劑處方工藝、以及臨床使用方法確定。性狀：在國家標準基礎上，依據處方工藝特點和產品實際性狀描述。外觀、色澤等。判別：與原料藥相同，注意輔料干擾。檢驗：通常應考慮安全性、有效性、純度和均一性等方面內容，重點驗證方法專屬性、靈敏度、準確性、輔料干擾?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第85頁1、基本標準不低于已經有國家藥品標準執(zhí)行國家標準：國家標準適合用于在研產品，且國家標準能夠有效控制產品質量。執(zhí)行注冊標準：國家標準不適合用于在研產品，或國家標準不能夠有效控制產品質量。

關注確定注冊標準項目設置全方面性，方法建立先進性，程度確定合理性。（四）質量標準建立

化學藥物仿制藥研究的基本原則第86頁項目設置全方面性在充分質量研究基礎上，依據不一樣藥品特定確定，以到達控制產品質量目標。需要以能否有效控制產品質量作為標準，而不能以國家標準是否設置作為標準。針對產品本身特點需要方法建立先進性經過方法學研究考查國家標準中方法是否適合用于在研產品，自行建立檢測方法是否合理可行。程度確定合理性經過研究考查國家標準中程度是否適合用于在研產品，自行建立程度是否合理可行。

化學藥物仿制藥研究的基本原則第87頁質量標準起草說明內容：各項目設置及程度確定依據（列出相關研究數據、實測數據和文件數據）部分研究項目未訂入質量標準理由方法研究中出現問題及操作注意事項……化學藥物仿制藥研究的基本原則第88頁（五）結語參考國家標準、被仿制藥可取得信息，結合仿制藥特點進行質量研究。充分利用對比研究這一主要研究方法結合質量控制研究其它工作、臨床研究工作判斷仿制藥與被仿制藥一致性藥品質量需經過過程控制和終點控制相結合，質量標準——終點控制科學合理藥品質量標準應能反應產品特征和質量改變情況，有效控制產品批間質量一致，確保體內用藥安全有效。化學藥物仿制藥研究的基本原則第89頁五、口服固體制劑

溶出度/釋放度研究思緒化學藥物仿制藥研究的基本原則第90頁溶出度系指藥品從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在要求條件下溶出速率和程度。釋放度對應于溶出度主要是針對緩釋制劑、遲釋制劑而言。化學藥物仿制藥研究的基本原則第91頁1）用于產品質量、穩(wěn)定性評價2）用于口服固體制劑處方工藝篩選3）溶出度/釋放度研究與上市產品變更相關包括處處方、工藝改變，生產規(guī)模改變，生產設備改變，生產產地改變，增加規(guī)格等。4）溶出度/釋放度研究與生物等效性研究相關包括到緩釋制劑體內外相關性研究，包括到不一樣生物藥劑學分類藥品經過哪些體外溶出度/釋放度研究，到達豁免生物等效性研究問題。（一）研究意義化學藥物仿制藥研究的基本原則第92頁進行溶出度/釋放度研究需考慮原因：原料藥性質制劑特征溶出條件選擇依據體內生物利用度研究結果進行驗證、優(yōu)化最終確定試驗方法和程度要求（二）怎樣進行溶出度/釋放度試驗研究化學藥物仿制藥研究的基本原則第93頁原料藥性質：藥品在不一樣pH條件下溶解度，或在不一樣介質中溶解度。藥品在溶液狀態(tài)下藥品穩(wěn)定性。制劑特點：對于口服固體制劑，可能影響溶出主要原因有制劑包衣、硬度、脆碎度、崩解時限、處方中增溶劑情況和其它輔料影響。化學藥物仿制藥研究的基本原則第94頁溶出條件確實定：1、溶出儀器選擇2、溶出度/釋放度試驗方法確實定溶出介質選擇、pH、介質體積、溫度、轉速3、試驗樣品批次、批量要求4、溶出度/釋放度試驗測定方法研究5、溶出度/釋放度試驗時間點和程度確實定化學藥物仿制藥研究的基本原則第95頁溶出介質選擇：消化道內體液，可通常采取以下四種溶出介質來涵蓋：（1）pH=1.2溶液（2）pH=4.0醋酸鹽緩沖液（3）pH=6.8磷酸鹽緩沖液（4）水：pH=1.2~6.8，不超出8選擇基本標準:溶出介質需滿足漏槽條件；堿性藥品不宜采取酸性溶出介質；酸性藥品不宜采取堿性溶出介質；溶出介質pH最好與藥品pKa一致；不推薦在溶出介質中添加有機溶劑，表面活性劑用量應盡可能少。漏槽條件：定義為最少3倍于藥品飽和濃度體積介質體積化學藥物仿制藥研究的基本原則第96頁溶出度/釋放度試驗測定方法研究：包含線性、專屬性、精密度、檢測限、回收率、穩(wěn)定性等。與普通分析方法驗證要求是一致。專屬性試驗：輔料、膠囊干擾線性試驗：涵蓋低濃度點溶液穩(wěn)定性測定方法盡可能采取UV法，降低HPLC法以降低檢驗成本?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第97頁溶出度/釋放度試驗時間點和程度確實定單點：溶解性好藥品，普通要求30min或45min，溶出度70%以上。雙點：溶解性不太好藥品，要求2個溶出控制點。腸溶制劑：首先在酸中（0.1mol/LHCl750ml或900ml）要求2小時釋放不能超出10%，然后轉入pH6.8磷酸緩沖液（250ml或900ml）中，45min釋放大于70%?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第98頁緩釋制劑釋放度時間點：釋放度檢驗需最少設置3個時間點。第一點取樣時間為0.5-2小時，用于考查藥品是否有突釋；第二點累計釋放量約為50%左右，用于考查釋藥特征及藥品是否平穩(wěn)釋放；最終取樣點累計釋放量最少達80%，用于考查藥品釋放是否基本完全。依據詳細制劑不一樣釋藥時間和釋藥特征，可考慮適當增加釋藥測定點，已確保對產品釋藥特征有比較全方面控制和反應?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第99頁緩釋制劑釋放度程度：主要應依據臨床試驗研究用樣品檢測結果測定：普通為中試規(guī)模樣品，可代表產品放大生產后行為；體外釋放行為得到了臨床試驗驗證。程度范圍：普通要求每個時間點上下浮動范圍不得超出20%（即±10%）。一些情況下，偏差浮動可適當放寬到25%以內；如超出25%程度，則可能影響到產品體內行為，提議進行生物等效性試驗，驗證上下限之間生物等效。對于早期釋放點，相對標準差普通不應超出20%，后續(xù)釋放點普通不應超出10%?！鐪y定RSD大于上述范圍，需設法對溶出度檢驗方法進行修改和完善，包含改變溶出儀，調整介質，調整轉速，增加介質脫氣等。化學藥物仿制藥研究的基本原則第100頁（三）仿制藥怎樣進行溶出度/釋放度比較研究仿制藥進行溶出度/釋放度研究特點：中國藥典和同意國家標準中，普通口服固體制劑都有溶出度測定方法和程度要求，首先我們應以此作為參考，進行體外溶出度/釋放度比較?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第101頁世界各國對于仿制藥溶出度比較研究要求：日本：1）生產規(guī)模不少于10萬單位、個別昂貴品種可適當降低生產規(guī)模。2）在最少四種pH值溶出介質（分別為1.2、4.0、6.8和水）中與原研制劑溶出曲線進行比較，均應一致、亦f2因子大于50；且溶出度試驗條件應盡可能選取嚴格參數。3）產品上市后市場抽查、處方在一定范圍內變更、生產產地變更等等，均采取溶出曲線一致性來評價。化學藥物仿制藥研究的基本原則第102頁美國推出了“固體制劑溶出曲線數據庫”：/scripts/cder/dissolution/納入數據庫要求：選取其中一條最能反應內在質量曲線作為溶出/釋放標準，供仿制藥研究。1)pH值選擇該藥品在體內消化道吸收部位pH值；2）選擇最能靈敏反應制劑生產工藝改變那條曲線;3)選擇四條溶出曲線中最難做到那條，即溶解度最低那條?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第103頁印度：從市場上購置來不一樣時間段、不一樣批號原研制劑最少十批，測定其在各種pH值溶出介質中溶出曲線，并勾勒出有效范圍。然后深入研究仿制制劑處方工藝，并確保在大生產規(guī)模條件下，其各條溶出曲線與原研制劑均一致?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第104頁我國當前存在問題：（1）因為尚無法定被仿制藥品目錄故當前生產單位往往用國內某藥廠產品作為被仿制藥品（2）有些生產單位即使選取國外制劑作為被仿制藥品，但在比較溶出度試驗時，普通都選取較易溶出試驗條件，以表示二者“一致”（3）進行比較時，通常只比較一個溶出介質，而未采取各種介質同時進行比較（4）把溶出度檢驗看成對固體口服制劑一個例行公事檢驗即“片子壓好了，一定要確定出一個溶出條件把主成份溶出來”而不是“為能符合一個嚴格溶出度試驗條件，深入地研究制劑工藝”（5）上藥典時或標準轉正時：普通標準：照料絕大多數企業(yè)當前生產產品合格，確定出較為寬松溶出度試驗條件來?；瘜W藥物仿制藥研究的基本原則第105頁口服固體制劑體內吸收主要依賴于制劑中藥品溶解、溶出及藥品在胃腸道滲透性等過程。藥品溶出行為與體內吸收一些情況下是相關。BCS（BiopharmceuticsClassificationSystem)生物藥劑學分類系統(tǒng)BCS分類溶解性（solubility)滲透性(permeablility)1highhigh2lowhigh3highlow4lowlow化學藥物仿制藥研究的基本原則第106頁溶解性分類依據可依據pH1-7.5范圍溶解藥品單次最大給藥劑量介質體積來決定，如單次最大給藥劑量藥品可溶于250ml介質中，則該藥品認為是高溶解性。高溶解性：單次最大給藥劑量/250ml/溶解度<1

與中國藥典要求易溶、略溶、不溶概念不一樣。滲透性分類依據高滲透性：口服制劑絕對生物利用度大于90%

使用人或動物腸組織（Caco2細胞）進行體外滲透性試驗，大于10-4cm/sec.年WHO頒布“Multisource(generic)pharmaceuticalproducts:g