亨廷頓病診療指南

亨廷頓病診療指南概述亨廷頓舞蹈（s又稱亨廷頓病是一種隱匿起病，以舞蹈樣不自主運動精神障礙和癡呆為特征的遺傳性神經系統(tǒng)變性病為常染色體顯性遺傳。其致病是由位于4號染色體短臂的亨廷頓基因IT15（interestingt5）上的CAG三核苷酸異常擴增突變所致。病因和流行病學D是常染色體顯性遺傳病，IT15為D基因或T的表達產物為大小約3144個氨基酸的多肽亨廷頓（）蛋白。突變的亨廷頓蛋白含有擴增的谷氨酰胺殘基鏈病理改變主要局限于中樞神經系統(tǒng)以尾狀核和殼核（新紋狀體）萎縮最為突出。雖然目前認為D的發(fā)病與突變T蛋白的毒性相關，但該病具體的病理生理學機制尚未明確。全世界D的患病率約為2.7/100000發(fā)病率約為每年0.38/100000歐洲、北美、澳大利亞的患病率約為5.7/100000，亞洲的患病率約為0.4/100000。臨床表現(xiàn)D病，緩慢進展。發(fā)病年齡從兒童期至79歲不等，最常見于30～50歲，20歲前診斷為此病的患者被稱為青年型D或Westphal變異型但其所占比例不足全部D的10％。D將舞蹈樣動作整合到隨意運動中使得正常動作的控制出現(xiàn)困難或偏差隨著疾而產生構音障礙吞咽困難和不自主發(fā)聲疾病晚期舞蹈癥常消失代之以僵直、少動為主的帕金森癥樣表現(xiàn)可伴有局灶性肌張力障礙最后常導致臥床運動保持困難也是該病常見表現(xiàn)即不能保持某些簡單的自主動作如保持伸舌動作困難等。上癥狀多呈進行性加重。認知障礙最主要的特征是執(zhí)行功能障礙表現(xiàn)為做決定執(zhí)行多重任務和轉換認知目標的能力下降患者通常對其認知缺陷缺乏自知力記憶減退或喪失多出現(xiàn)在病程晚期，隨疾病進展，最終可發(fā)展為癡呆。除以上三聯(lián)征外眼球運動異常也是亨廷頓病的一個突出表現(xiàn)早期表現(xiàn)為眼球掃視速度減慢但眼球追隨運動保留晚期則眼球追隨運動自主掃視和再固定全部受損此外體重減輕和惡病質也是亨廷頓病的常見特征患者的不自能障礙也比較常見。青年型D表現(xiàn)為20歲前起病臨床表現(xiàn)可沒有舞蹈癥或僅有輕微舞蹈癥，多有肌陣攣、癲癇發(fā)作、共濟失調、認知和行為問題以及帕金森綜合征等表現(xiàn)，認知障礙出現(xiàn)早且嚴重，病程進展更快。運動和認知功能的逐漸惡化會導致顯著的并發(fā)癥如咽喉部肌肉受累導致吞咽困難，運動障礙、活動減少甚至臥床可導致吸入性肺炎和其他感染、褥瘡等輔助檢查1.基因檢測T基因檢測是最重要的輔助檢查致病基因HTT的G重復拷貝數(shù)的閾值為36：小于36不致病，36～39不完全外顯；大于39則完全外顯?；驒z測敏感性98.8％，特異性100％。HTT基因中CAG重復拷貝數(shù)是發(fā)病年齡的主要決定因素重復拷貝數(shù)越高發(fā)病年齡越早HTT基因也可作為有風險的家族成員的癥狀前檢測，攜帶致病性HTT2.影像學早期D的頭影像多正常，中晚期D患者頭T出現(xiàn)基底節(jié)萎縮，尾狀核頭萎縮最為顯著；PET和T也可顯示尾狀核代謝減低。3.其他ASO體等檢查常用于鑒別診斷，排除其他病因。診斷可初步診斷，基因檢測HTT酸CAGCAG重復拷貝數(shù)的閾值為36于36不致病36～39于39則完全外顯。表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳方式的家族史是診斷的關鍵因素。鑒別診斷D的鑒別診斷包括遺傳性和獲得性病因的相關疾病。1.遺傳性病因的疾病包括一組與D靠臨床表現(xiàn)鑒別比較困難，需進一步依賴基因篩查。這組疾病包括：（1C9ORF72基（GGGGCC六核苷酸重復擴增所致的神經系統(tǒng)變性病：C9ORF72基因中（GGGGCC）六核苷酸重復擴增突變是家族性額顳葉癡呆frontotemporaldementi和家族性肌萎縮側索硬化（amyotrophiclaterals，S）的最常見原因，并且也已見于散發(fā)性S和帕金森綜合征的病例中C9ORF72基因目前被認為是為D擬表型綜合征最常見的遺傳原因。（2）齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥（dentatorubralpallidoluysian）：是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病。通常見于日本患者，表現(xiàn)為舞蹈癥、共濟失調和癡呆。（3）神經棘紅細胞增多癥：是一種常染色體隱性遺傳病。臨床表現(xiàn)包括舞口頰-舌肌張力障礙性運動和唇舌咬傷有重要的鑒別診斷價值，外周血涂片中可見棘紅細胞。（4）亨廷頓病樣綜合征2（Huntingtondisease-likesyndrome，HDL2）：是由染色體16q24.3上親聯(lián)蛋白3基（junctophilin-3genJPH3（CAG/CTG）三核苷酸重復擴增導致的一種與D相似的罕見疾病據(jù)報道該病主要見于有非洲血統(tǒng)的患者，部分2病例存在棘紅細胞增多癥。（5泛酸激酶相關性神經變性疾病是一種存在腦部鐵沉積的神經變性病。在兒童中通常表現(xiàn)為肌張力障礙和基底節(jié)鐵沉積它是由編碼泛酸激酶2基因的突變引起的一種常染色體隱性遺傳病。（6）脊髓小腦性共濟失調（spinocerebellarataxia，SC）17蛋白病以及h共濟失調等也可表現(xiàn)為類D樣的表型。2.獲得性病因的疾病包括藥物及毒物中毒、遲發(fā)性運動障礙、小舞蹈病CJ演變過程、藥物毒物接觸史、影像、血和腦脊液抗體檢查等。治療目前D的治療限于對癥及支持治療，尚無特異性治療方法或對因治療。1.綜合治療（1）運動障礙的治療：首先需防護舞蹈癥導致的外傷，評估舞蹈癥對患者日常生活能力的影響，以確定藥物治療利弊以及是否啟動藥物治療。1）藥物治療：典型和非典型抗精神病藥以及多巴胺耗竭劑（丁苯那嗪）。初始藥物治療建議采用丁苯那嗪該藥可能觸發(fā)抑郁或使其惡化必須權衡自殺風險與舞蹈癥治療的必要性舞蹈癥和精神病癥狀共存或丁苯那嗪無效者可使用非典型抗精神病藥作為初始治療包括奧氮平利培酮或阿立哌唑喹硫平通常無效非典型抗精神病藥無效者可試用典型抗精神病藥如氟哌啶醇氟奮乃靜等丁苯那嗪聯(lián)用一種抗精神病藥可能對頑固的重度舞蹈癥有效其他可能的D的僵直和運動遲緩一般不需治療，如需要，可選用苯二氮zaozi003多巴絲肼等。2）非藥物治療：包括康復治療，生活輔助設備如軟墊、躺椅和床墊等，減少外傷風險。（2）精神障礙的治療：精神行為異常若不伴舞蹈癥，初始治療建議采用喹硫平奧氮平或利培酮可作為替代選擇但對伴重度舞蹈癥的精神癥狀則可作為首選。抑郁通常使用三環(huán)類抗抑郁藥或選擇性5羥色胺再攝取抑制劑。（3）認知障礙的治療：目前尚無針對D相關癡呆的有效療法。2.并發(fā)癥治療嚴重的吞咽障礙及體重減輕常需胃管鼻飼或經皮胃造瘺手術治療。運動障礙致活動減少甚至臥床可導致吸入性肺炎、其他感染及褥瘡等需相應的抗感染治療和護理支持。3.療飲食及物理支持治療，對家庭護理要求較高D患者代謝需求高常需要高熱量飲食應由物理治療師對步態(tài)和平衡問題進行評估選擇助行器以防跌倒由于跌倒在疾病后期很常見推薦采用髖關節(jié)保護器以降低髖部骨折風險。同時進行患者教育，解決患者和家屬的心理及社會需求。診治流程（圖1）圖1 亨廷頓病診療流程圖參考文獻m,e,y,t.eedeHuntington'sdisease:asystematicreviewandmeta-analysis.MovDisord,27:1083-1091.r,g,w,t.Aeyfediseasemutation.ThesensitivityandspecificityofmeasuringCAGrepeats.NEnglJMed,1994,330:1401-1406.di.sey.rNeurol,2007,20(6):681-687.[4]JankovicJ,RoosRA．C