雙特異性抗體在RRMM中的治療進(jìn)展

2022雙特異性抗體在RRMM中的治療進(jìn)展（全文）盡管在過(guò)去十年中多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但仍有相當(dāng)一部分患者對(duì)目前的治療沒(méi)有反應(yīng)或緩解持續(xù)時(shí)間很短。B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）是一種跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族，是B細(xì)胞成熟及其分化為漿細(xì)胞的必需蛋白，也是成熟B細(xì)胞表面的標(biāo)志，多見(jiàn)于漿細(xì)胞，在MM細(xì)胞上大量表達(dá)，而在其他組織細(xì)胞上少有表達(dá)，因此這一靶點(diǎn)成為治療MM的熱門(mén)靶點(diǎn)。目前已有多種靶向BCMA的療法，包括CAR-T、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和雙特異性抗體等，被批準(zhǔn)或開(kāi)發(fā)用于復(fù)發(fā)和/或難治性MM（RRMM）的治療。FDA分別于2021年3月和2022年2月批準(zhǔn)靶向BCMA的CAR-T療法idecabtagenevicleucel和ciltacabtageneautoleucel用于治療RRMM患者，雙特異性抗體為靶向BCMA的CAR-T療法提供了一種方便的替代方案，且在RRMM患者中療效良好。雙特異性抗體可識(shí)別T細(xì)胞上的CD3，同時(shí)靶向MM特異性表面標(biāo)記物，包括BCMA、GPRC5D、FcRH5等。本文主要介紹三種BCMAxCD3雙特異性抗體在RRMM治療中的進(jìn)展。LTeclistamabTeclistamab是一種BCMAxCD3雙特異性抗體，正在MajesTEC-1研究（單臂、1/2期）中評(píng)估對(duì)既往接受過(guò)》3線(xiàn)治療（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38單抗)的RRMM患者的安全性和療效。由于MajesTEC1研究缺乏對(duì)照組，荷蘭NielsW.C.J.vandeDonk等人通過(guò)創(chuàng)建一個(gè)外部對(duì)照組來(lái)比較teclistamab與真實(shí)世界中醫(yī)生的治療選擇(來(lái)自L(fǎng)ocoMMotion研究，一項(xiàng)針對(duì)》3線(xiàn)治療的RRMM患者的研究)的療效1。MajesTEC-1的外部對(duì)照組是由LocoMMotion研究中符合MajesTEC-1入組標(biāo)準(zhǔn)的患者(N=248)組成。MajesTEC-1的患者數(shù)據(jù)來(lái)自150例接受teclistamab(每周1.5mg/kg)治療的患者。重新加權(quán)外部對(duì)照組后，2個(gè)隊(duì)列的基線(xiàn)特征得到了很好的平衡。與真實(shí)世界醫(yī)生選擇的治療相比，使用teclistamab治療的患者的結(jié)局顯著改善，包括ORR(RR[95%CI]2.34[1.782.90];P<0.01)、VGPR率(RR5.61[3.427.79];P<0.01)、>CR率(RR102.14[14.16736.61];P<0.01)、OS(HR0.66[0.440.99];P=0.04)、PFS(HR0.48[0.340.66];P<0.01)和DOR(HR0.23[0.130.43];P<0.01)。美國(guó)AmritaKrishnan等人也進(jìn)行了一項(xiàng)較為類(lèi)似的研究2，通過(guò)創(chuàng)建外部對(duì)照組來(lái)比較MajesTEC-1研究中的teclistamab與真實(shí)世界中醫(yī)生的治療選擇的療效，結(jié)果顯示，與真實(shí)世界醫(yī)生選擇的治療方案相比，teclistamab在接受》3線(xiàn)既往治療的RRMM患者中顯示出更優(yōu)的OS、PFS和TTNT。這些發(fā)現(xiàn)突出了teclistamab在治療選擇有限的既往接受過(guò)》3線(xiàn)治療(包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38單抗)的RRMM患者中的臨床益處。2.ABBV-383ABBV-383是一種BCMAxCD3雙特異性抗體，今年IMS年會(huì)報(bào)告了正在進(jìn)行的首次人體1期研究的更新結(jié)果3,包括劑量遞增隊(duì)列/劑量擴(kuò)展隊(duì)列接受60mg劑量治療的患者。截至2022年1月8日，共124例患者接受治療:劑量遞增隊(duì)列0.025mg-120mg治療73人，劑量擴(kuò)展隊(duì)列60mg治療51人；目前正在招募一個(gè)40mg劑量擴(kuò)展隊(duì)列。患者中位年齡為68歲，既往治療中位線(xiàn)數(shù)為5線(xiàn)，82%為三重難治。中位隨訪(fǎng)10.8個(gè)月，其中36%繼續(xù)應(yīng)用研究藥物。121/124例（98%）出現(xiàn)AE，最常見(jiàn)的是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS；57%；1/2級(jí)，54%）。在接受60mg（n=60；劑量遞增隊(duì)列+劑量擴(kuò)展隊(duì)列）治療的患者中，72%的患者在首次給藥時(shí)發(fā)生CRS（1級(jí)，48%；2級(jí)，22%；3級(jí)，2%），中位發(fā)病和消退時(shí)間為1天（0%復(fù)發(fā)）。其他常見(jiàn)AE（發(fā)生率＞20%）包括疲勞（30%；3/4級(jí)，1%）、貧血（29%；3/4級(jí)，16%）、惡心（29%；3/4級(jí)，2%）、腹瀉（27%；3/4級(jí)，2%）、嘔吐（24%；3/4級(jí)，0%）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（22%；3/4級(jí)，19%）。在所有患者（n=122）中，ORR（》PR）、沖GPR和》CR率分別為57%、43%和29%。在11例MRD可評(píng)估的＞CR患者中，8例（73%）為MRD陰性（＜10-5）。在60mg（劑量遞增隊(duì)列+劑量擴(kuò)展隊(duì)列；n=58）劑量時(shí)，ORR、沖GPR和》CR率分別為60%、43%和29%，中位首次確認(rèn)緩解時(shí)間為0.8個(gè)月，中位至sCR/CR時(shí)間為2.8個(gè)月。中位DOR未達(dá)到，12個(gè)月的Kaplan-Meier估計(jì)值為79.9%；在劑量擴(kuò)展隊(duì)列中，中位PFS未達(dá)到，12個(gè)月的Kaplan-Meie估計(jì)為57.0%。該研究結(jié)果提示，ABBV-383單藥治療顯示出可接受且可控的安全性，具有良好的療效。3.REGN5458REGN5458是一種BCMAxCD3雙特異性抗體，正在開(kāi)展的1/2期試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)表明，REGN5458治療RRMM具有可控的安全性以及早期、深度和持久的反應(yīng)。今年IMS年會(huì)公布其更新的1期研究數(shù)據(jù)4。截至2021年9月30日，劑量遞增隊(duì)列中的73例患者接受了REGN5458治療，全劑量范圍為3-8mg。入組時(shí)的中位年齡為64歲，20.5%的患者年齡＞75歲?；颊呒韧邮苓^(guò)系統(tǒng)治療的中位數(shù)為5線(xiàn)，其中89.0%的患者為三重難治性患者。中位隨訪(fǎng)3.0個(gè)月（范圍0.7-22.1）。最常見(jiàn)的治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）是疲勞（33例，45.2%;1/2級(jí)31例，42.5%;3級(jí)2例，2.7%）;CRS（28例，38.4%;1級(jí)25例，34.2%;2級(jí)3例，4.1%）。沒(méi)有患者出現(xiàn)＞3級(jí)CRS或因CRS而停止治療。沒(méi)有＞3級(jí)神經(jīng)毒性事件。3級(jí)和4級(jí)TEAE分別報(bào)告31例（42.5%）和24例（32.9%）。在所有劑量水平的患者中均觀(guān)察到反應(yīng)。在所有反應(yīng)者中，86.5%(n=32/37)至少實(shí)現(xiàn)了VGPR，43.2%(n=16/37)實(shí)現(xiàn)了。R/sCR。在接受2-8mg劑量水平治療的患者中，緩解率為75.0%(n=18/24)。Kaplan-Meier估計(jì)反應(yīng)者反應(yīng)》8個(gè)月的概率為90.2%(95%CI:72.6-96.7),中位DOR未達(dá)到。該研究表明，REGN5458顯示出可控的安全性和耐受性，在額外的隨訪(fǎng)期間沒(méi)有觀(guān)察到新的安全信號(hào)。在RRMM的三重至五重難治患者中觀(guān)察到早期、