全球疼痛治療進(jìn)展與奧施康1

全球疼痛治療進(jìn)展與奧施康定的作用

MarcoErmini博士

萌蒂制藥，巴塞爾，瑞士2004年“疼痛在日本”調(diào)查顯示1.估計(jì)全日本13.4%的人口受到慢性疼痛的困擾（1700萬(wàn)人）2.慢性疼痛患者中有58％的人一直備受疼痛折磨。3.50％的慢性疼痛患者對(duì)自己的疼痛并不了解。4.大多數(shù)患者都由全科醫(yī)生治療其疼痛，而非疼痛專家。2004年“疼痛在日本”調(diào)查顯示5.疼痛本身并未充分地得以控制（77％）。6.對(duì)醫(yī)生的滿意度較高（88％）。7.在日本非甾體抗炎藥是治療疼痛最常用的藥物。8.在歐洲，弱阿片類藥物也用于慢性疼痛的治療，但在日本卻不是2004年“疼痛在日本”調(diào)查結(jié)論在日本進(jìn)行了一項(xiàng)廣泛的關(guān)于疼痛患者的調(diào)查結(jié)果顯示：估計(jì)全日本有1700萬(wàn)人有慢性痛，盡管有88％的患者對(duì)醫(yī)生較滿意，但只有23％的人對(duì)疼痛的緩解滿意。全國(guó)上下對(duì)疼痛都缺乏一個(gè)醫(yī)學(xué)上的一致意見(jiàn):疼痛是可治的。醫(yī)生中也缺乏一致意見(jiàn):疼痛必須得到治療世界衛(wèi)生組織的三階梯止痛原則“弱阿片”“強(qiáng)阿片”使用阿片類止痛劑治療疼痛的最新趨勢(shì)－1，3階梯都有更寬的計(jì)量范圍－可從WHO第2階梯開(kāi)始使用強(qiáng)阿片類藥－可用于慢性非癌痛的治療－可用于神經(jīng)病理性疼痛的治療－阿片輪替WHO3階梯原則第二階梯對(duì)非甾體類抗炎藥與阿片類藥物的比較WHO推薦：如果非甾體類抗炎藥不夠有效，可加例如可待因，雙氫可待因，右旋丙氧芬在內(nèi)的“弱阿片類藥物”，或是使用非甾體類抗炎藥加弱阿片的復(fù)方藥。使用復(fù)方藥帶來(lái)的問(wèn)題：大劑量會(huì)造成非甾體類抗炎藥的副作用過(guò)強(qiáng)，帶來(lái)諸如惡心，胃炎和血小板功能障礙等不良反應(yīng)。例如復(fù)方劑同APAP或ASA合用時(shí)日用量超過(guò)4－5g（Lema，1998）時(shí)，上述情況就有可能發(fā)生。并且，就算是小計(jì)量用藥，患者也會(huì)出現(xiàn)具有臨床意義的不耐受現(xiàn)象，尤其是在血小板功能障礙和消化道損傷兩方面。使用非甾體類抗炎藥的患者若換用其它替代藥物，這些藥物的危險(xiǎn)性較大：只有阿片在滴定劑量可以達(dá)到止痛功效。2階梯時(shí)兩種新的阿片類替代藥為曲馬多（有封頂效應(yīng)）和羥考酮（無(wú)封頂效應(yīng)）奧施康定：2，3階梯理想的阿片類藥物

慢性疼痛的止痛治療

基礎(chǔ)：WHO止痛3階梯

第3步強(qiáng)阿片羥考酮（＋/－）非阿片嗎啡（＋/－）佐劑氫化嗎啡第2步弱阿片WHO1996現(xiàn)在（＋/－）阿片可待因羥考酮（＋/－）佐劑雙氫可待因曲馬多（＋/－）佐劑第1步非阿片撲熱息痛非甾體抗炎藥WHO癌痛治療3階梯原則，1996（第2版）WHO3階梯止痛原則改編版也適用于非癌痛治療羥考酮――奧施康定?用于疼痛治療強(qiáng)阿片類藥物口服制劑的全新治療理念對(duì)于很大劑量與疼痛強(qiáng)度范圍內(nèi)都有效對(duì)多種不同病因造成的疼痛都有效，包括癌痛與非癌痛對(duì)刺激性疼痛(nociceptive)和神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic)都可用民眾對(duì)它沒(méi)有象嗎啡那樣的誤解和擔(dān)憂奧施康定的使用量，按種類劃分－總處方量和百分比

美國(guó)

MAT2002年9月2001年10月到2002年9月

奧施康定的使用量

按種類劃分德國(guó)奧施康定?片劑奧施康定?是一種緩釋的鹽酸羥考酮片劑，其口服的間隔時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)，可用于那些需要長(zhǎng)期使用（超過(guò)數(shù)天）阿片類藥物的中重度疼痛單片劑量從5mg到160mg均有售：5，10，20，40，80和160mg（并非所有國(guó)家）由美國(guó)普度制藥LP開(kāi)發(fā)，斯坦福德，康涅狄格州，美國(guó)；該公司是普度萌蒂制藥Napp集團(tuán)的成員，奧施康定?于1995年在美國(guó)注冊(cè)上市迄今奧施康定?已在全球范圍內(nèi)超過(guò)40個(gè)國(guó)家注冊(cè)上市為什么要選擇羥考酮？更高的口服生物利用度vs例如嗎啡較短的清除半衰期vs例如美沙酮24－36小時(shí)的穩(wěn)定態(tài)純阿片受體激動(dòng)劑止痛封頂效應(yīng)持續(xù)給藥時(shí)藥物無(wú)積累代謝物無(wú)已知的具有臨床意義的活性相對(duì)藥理學(xué)強(qiáng)度阿片給藥途徑等止痛劑量（mg）嗎啡口服60羥考酮口服30為什么要選擇奧施康定?片大面積患者人群中持續(xù)的，可預(yù)期的藥理動(dòng)力學(xué)特性起效快，易滴定兩天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定的疼痛控制效果若疼痛繼續(xù)進(jìn)展，可增加劑量，因?yàn)閵W施康定?無(wú)劑量封頂效應(yīng)有效性不因年齡，性別，種族或疾病狀態(tài)而有差異對(duì)于青年老年患者，副作用無(wú)差異CONTINUS?控釋系統(tǒng)1）胃酸溶解藥片表面2）在小腸內(nèi)，更高親脂性的醇類被溶解并釋放出纖維素成分3）纖維素水合物與胃腸液充分接觸4）活性成分?jǐn)U散出來(lái)并通過(guò)小腸吸收入血奧施康定?vs即釋羥考酮穩(wěn)定態(tài)血漿濃度－時(shí)間作圖與美施康定不同的是：奧施康定?的吸收是雙時(shí)相的

兩個(gè)獨(dú)立的吸收半衰期

T1/2a起始相（次要）0.6h第二相（主要）6.2h羥考酮/羥嗎啡酮時(shí)間/血漿濃度和有效性HoursMeanPlasmaConcentrations(ng/ml)05101520253035404505101520OxycodoneOxymorphoneDrugEffect“NotAtAll”“AnAwfulLot”(100mmVisualAnalogScale)MeanDrugEffectScore103020(100mm)(0mm)?ClinPharmacolTher,1996;59:52-61奧施康定?的其它藥理學(xué)特性事物對(duì)其生物利用度無(wú)影響老年患者的血漿藥物水平要高15％副作用無(wú)年齡差異與嗎啡相比，幻覺(jué)的發(fā)生率要低得多與嗎啡相比，在等作用強(qiáng)度時(shí)，造成的搔癢要輕得多奧施康定?的臨床實(shí)驗(yàn)自1987年以來(lái)，有超過(guò)180個(gè)關(guān)于奧施康定?的臨床實(shí)驗(yàn)在下列國(guó)家進(jìn)行或正在進(jìn)行：美國(guó)，加拿大英國(guó)，德國(guó)，奧地利，瑞典，瑞士，荷蘭日本，中國(guó)，韓國(guó)澳大利亞阿根廷，墨西哥，秘魯菲律賓奧施康定?的臨床實(shí)驗(yàn)

在不同病因造成的疼痛中進(jìn)行的研究都證明了奧施康定?的有效性癌癥骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（OA/RA）背部疼痛，治療后神經(jīng)痛（PHN）疼痛性糖尿病神經(jīng)病變（PDN）圍手術(shù)期及手術(shù)后疼痛其它（頭痛，多發(fā)性硬化癥，阿片輪替）奧施康定?的臨床實(shí)驗(yàn)

對(duì)特殊患者人群兒科老年患者肝腎功能受損者癌痛奧施康定?在癌痛治療中的平均日用量0501001502002503003503279293117491619121836151814OxyContin?MSContin?

numberofpatientsineachstudyDailyDose(mg)奧施康定?5mg片劑：日本的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)

(W.Koizumi等

2001)(ng/mL)(CAT)0123456780123456789101112Oxycodoneplasmaconcentration(n=22)CAT(n=20)0.81.01.21.41.61.82.0(hrs)奧施康定?－減輕疼痛

在拉丁美洲的情況癌癥患者墨西哥N=80秘魯N=40方法：開(kāi)放標(biāo)識(shí)3周觀察補(bǔ)救嗎啡15和30mg需要時(shí)口服最大效能疼痛程度睡眠質(zhì)量夜間覺(jué)醒次數(shù)

治療的可接受度羥考酮控釋劑vs羥考酮即釋劑

對(duì)于慢性癌痛的治療

WCVParrisetal1998多通道，隨機(jī)，雙盲，平行分組研究111名癌痛患者6－12片阿片/非阿片復(fù)方劑作為實(shí)驗(yàn)前用藥每12小時(shí)服用30mg控釋羥考酮或每6小時(shí)服用15mg即釋羥考酮，持續(xù)5天兩組疼痛都得到了控制（基線水平上）5天后兩組疼痛都得到了控制，控釋組和即釋組分別為1.4±0.1和1.1±0.1（0－3CAT）控釋和即釋沒(méi)有顯著差別，但前者具有每天只服藥兩次的優(yōu)勢(shì)癌痛患者接受不同日劑量控釋羥考酮治療12周末患者分布百分?jǐn)?shù)（N=86）奧施康定?用于癌痛治療引用Maddocksetal(1996)：當(dāng)患者服用嗎啡產(chǎn)生譫妄時(shí)，控釋羥考酮作為二線阿片類藥物緩解疼痛不會(huì)產(chǎn)生重疊的神經(jīng)毒性Citronetal(1998):3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，有84％的患者需要至少一次增加或減少控釋羥考酮?jiǎng)┝堪霐?shù)的患者每天都需要即釋羥考酮治療突發(fā)疼痛即釋羥考酮?jiǎng)┝康闹兄凳?.4Heiskanenetal（2000）控釋羥考酮與控釋嗎啡的止痛率相似奧施康定?在混合人群(癌痛和非癌痛患者)中的研究大量的上市后監(jiān)控研究在各國(guó)正在進(jìn)行著，包括癌痛和非癌痛患者例如德國(guó)英國(guó)美國(guó)韓國(guó)菲律賓中國(guó)持續(xù)釋放（SR）羥考酮治療慢性疼痛

Frank&Radbruch2002研究設(shè)計(jì)上市后研究慢性癌痛和非癌痛的成年患者3667/4196名患者參與實(shí)驗(yàn)，評(píng)估其最大效能和安全性最初3－4周從基線開(kāi)始進(jìn)行疼痛監(jiān)控，6月以后進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)控疼痛的病因（n=3667）背部疼痛1269骨質(zhì)疏松523骨關(guān)節(jié)炎591神經(jīng)病理性疼痛897腫瘤疼痛748外傷/術(shù)后疼痛106其它387平均疼痛強(qiáng)度整體最大效能/患者耐受率6個(gè)月隨訪（肌肉－骨骼疼痛）生活質(zhì)量參數(shù)

副作用（N＝4196）

Frank&Radbruth2002基線治療下副作用的發(fā)生率N%N%惡心2074．91513．6嘔吐621．5731．7便秘962．31192．8眩暈982．3741．8鎮(zhèn)靜591．4631．5持續(xù)釋放（SR）羥考酮治療慢性疼痛

Frank&Radbruch2002

結(jié)論：平均每日41/48mg用量即可很好地緩解疼痛，無(wú)論是作為短期還是長(zhǎng)期治療。疼痛的緩解伴隨著生活質(zhì)量參數(shù)的顯著提高口服持續(xù)釋放（SR）羥考酮（奧施康定?）對(duì)于慢性疼痛的治療不但有效，而且耐受良好非癌痛非癌痛治療的每日用量奧施康定?治療非癌痛的研究骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（OA/RA）背部疼痛治療后神經(jīng)痛（PHN）