細(xì)胞周期與腫瘤

細(xì)胞周期及腫瘤2021-10-27腫瘤的發(fā)生包含了流行病學(xué)、病因?qū)W、遺傳等多方面因素，是一個(gè)多階段多步驟的過(guò)程，但其惡性增生在生物學(xué)角度主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：〔1〕細(xì)胞凋亡障礙——腫瘤細(xì)胞的不滅性；〔2〕細(xì)胞增殖失控——程序發(fā)生紊亂；生命是如何生長(zhǎng)，生存，繁衍和死亡？生物鐘〔精密的程序〕細(xì)胞周期〔cellcycle〕能持續(xù)分裂的真核細(xì)胞從一次有絲分裂結(jié)束后生長(zhǎng)，再到下一次分裂結(jié)束的循環(huán)過(guò)程。細(xì)胞周期的長(zhǎng)短反映了細(xì)胞所處狀態(tài)，這是一個(gè)細(xì)胞物質(zhì)積累與細(xì)胞分裂的循環(huán)過(guò)程。前言細(xì)胞周期2精選課件在相關(guān)基因的控制下，細(xì)胞周期依據(jù)一定的規(guī)那么和節(jié)奏運(yùn)行以調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和死亡：胚胎細(xì)胞/癌變細(xì)胞：細(xì)胞周期保持快速運(yùn)行/分裂異常成年細(xì)胞：細(xì)胞周期運(yùn)行慢神經(jīng)元細(xì)胞：細(xì)胞周期幾乎不運(yùn)行細(xì)胞周期：不運(yùn)行—死亡錯(cuò)誤運(yùn)行—癌變腫瘤是一類(lèi)細(xì)胞周期疾病,各種基因的成效會(huì)影響細(xì)胞周期機(jī)制形成腫瘤前言3精選課件G1—S—G2—M—G0細(xì)胞周期示意圖前言4精選課件G1期：大量合成RNA；蛋白質(zhì)量明顯增加：可能與蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)有關(guān)，或使其降解的減弱；合成進(jìn)入S期所需蛋白：如DNA聚合酶、觸發(fā)蛋白、鈣調(diào)蛋白、細(xì)胞周期蛋白等；觸發(fā)蛋白：對(duì)細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期是必須的。只有當(dāng)其含量積累到臨界值，細(xì)胞周期才能朝DNA合成方向進(jìn)行鈣調(diào)蛋白：真核細(xì)胞內(nèi)重要的鈣受體，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的水平，含量在G1晚期可達(dá)峰值。用抗鈣調(diào)蛋白藥物處理細(xì)胞，可延緩其從G1期到S期。蛋白質(zhì)磷酸化：在G1期開(kāi)始增加，這將有利于G1晚期染色體結(jié)構(gòu)成分的重排。非組蛋白、一些蛋白激酶在G1期也可發(fā)生磷酸化，大多數(shù)蛋白激酶磷酸化發(fā)生于其絲氨酸或蘇氨酸、酪氨酸部位細(xì)胞各時(shí)相的動(dòng)態(tài)變化5精選課件S期：DNA大量復(fù)制：相關(guān)酶含量或活性可顯著增高；按照嚴(yán)格的時(shí)間順序進(jìn)行復(fù)制〔早S期：GC含量高；晚S期：ＡＴ含量高〕；組蛋白及非組蛋白大量合成：組蛋白進(jìn)入胞核，與復(fù)制后的DNA迅速結(jié)合，繞成核小體；中心粒的復(fù)制：原本垂直的一對(duì)中心粒發(fā)生別離，各自在其垂直方向形成一個(gè)子中心粒，其后發(fā)揮微管組織中心的作用；染色體的復(fù)制細(xì)胞各時(shí)相的動(dòng)態(tài)變化6精選課件G2期：細(xì)胞分裂準(zhǔn)備期合成與M期結(jié)構(gòu)功能相關(guān)的蛋白質(zhì)，與核膜破裂，染色體凝集相關(guān)的成熟促進(jìn)因子在此期合成。微管蛋白合成達(dá)頂峰，為M期紡錘體微管的形成提供了豐富的來(lái)源。復(fù)制后的中心粒逐漸長(zhǎng)大，并開(kāi)始向細(xì)胞兩極別離。M期：細(xì)胞有絲分裂期染色體凝集后發(fā)生姊妹染色單體的別離，核膜核仁破裂后再重建，胞質(zhì)中有紡錘體收縮環(huán)出現(xiàn)，隨著兩個(gè)子核的形成，胞質(zhì)一分為二完成細(xì)胞分裂。細(xì)胞各時(shí)相的動(dòng)態(tài)變化7精選課件1.CDK調(diào)控中心

細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白激酶(CDK)：依賴(lài)于細(xì)胞周期素，具有細(xì)胞周期特異性和時(shí)相性激活，各自在細(xì)胞周期內(nèi)特定的時(shí)間激活，通過(guò)對(duì)相應(yīng)的底物磷酸化，驅(qū)使細(xì)胞完成細(xì)胞周期。

細(xì)胞周期素(Cyclin)：

細(xì)胞周期特異性或時(shí)相性表達(dá)、累積與分解的蛋白質(zhì)。CDK：CDK1-7;Cyclin:Cyclin－A,Cyclin-B(B1，B2),CyclinC,CyclinD(D1,D2,D3),Cyclin-E,Cyclin-F,Cyclin-G,Cyclin-H細(xì)胞周期機(jī)制的核心－CDK調(diào)控機(jī)制8精選課件細(xì)胞周期素〔Cyclin〕與CDKs結(jié)合后，CDKs才具有活性，它們兩者的結(jié)合使細(xì)胞周期有序進(jìn)行。具體結(jié)合方式如下：1.CDK2、CDK4與Cyclin-E結(jié)合，而CDK2、CDK4、CDK5、CDK6與Cyclin-D結(jié)合是G1期運(yùn)行的必備條件。2.CDK2與Cyclin-E結(jié)合是S期啟動(dòng)的必要條件。3.CDK2與Cyclin-A的結(jié)合是G2期啟動(dòng)和進(jìn)行的必要條件。4.CDC2(CDC1)與Cyclin-B1的結(jié)合是M期啟動(dòng)和進(jìn)行的必要條件。所有Cyclin蛋白分子結(jié)構(gòu)上，都有一個(gè)由100多個(gè)氨基酸組成的相對(duì)保守的區(qū)域，稱(chēng)為細(xì)胞周期盒，其主要功能是結(jié)合并激活CDK，如果該區(qū)域突變，Cyclin與CDK的結(jié)合能力和激活功能同時(shí)喪失Cyclin蛋白質(zhì)還含有特別的區(qū)間，能將相應(yīng)的CDK引到特定的底物或亞細(xì)胞部位，因此，Cyclin蛋白質(zhì)除了激活相應(yīng)的CDK外，還有加強(qiáng)CDK對(duì)特定底物的作用細(xì)胞周期機(jī)制的核心－CDK調(diào)控機(jī)制9精選課件2.Thr160/161磷酸化和Thr14/Tyr15去磷酸化CDK的激活，除了必須與相應(yīng)的Cyclin結(jié)合外，還需要在其保守的蘇氨酸殘基上進(jìn)行磷酸化。在人類(lèi)細(xì)胞的CDC2〔CDK1〕，這一關(guān)鍵性的磷酸化是在161位的蘇氨酸殘基〔Thr161〕，CDK2那么在160位的蘇氨酸殘基〔Thr160〕與Thr14/Tyr15去磷酸化。3.細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白激酶抑制物〔CKI〕CKI主要有兩大家族，一類(lèi)是p21(CIP1/WAF1/CAP20/SDI1)和p27(KIP1),它們主要與CDK2、CDK4的抑制有關(guān)；另一類(lèi)是p16INK4和p15INK4B，主要與CDK4、CDK6的抑制密切相關(guān)。其作用機(jī)制尚未完全清楚，大多數(shù)CKI是通過(guò)直接與Thr160/161磷酸化后的CDK-Cyclin復(fù)合物密切結(jié)合，直接抑制其蛋白激酶活性。細(xì)胞周期機(jī)制的核心－CDK調(diào)控機(jī)制10精選課件1.啟動(dòng)機(jī)制：在人體細(xì)胞增殖中，細(xì)胞周期能否啟動(dòng)進(jìn)行細(xì)胞增殖，取決于G1晚期的“限制點(diǎn)〞〔restrictionpoint〕。只要有相應(yīng)的細(xì)胞外生長(zhǎng)因子存在，細(xì)胞就能通過(guò)R點(diǎn)進(jìn)入S期，完成整個(gè)細(xì)胞周期。如果缺乏相應(yīng)的生長(zhǎng)因子，細(xì)胞周期的運(yùn)行將停止在R點(diǎn)進(jìn)入“安靜狀態(tài)〞，稱(chēng)之為G0期。連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞周期有兩條途徑：Cyclin-D/CDK4和CyclinE/CDK2。兩者都是G1期進(jìn)行的限速步驟，即CyclinD或CyclinE過(guò)度表達(dá)，均能縮短G1期時(shí)間或加速G1期進(jìn)行。2.監(jiān)控機(jī)制：(1)DNA損傷檢測(cè)點(diǎn):抑癌基因p53在人類(lèi)細(xì)胞周期G1期檢測(cè)點(diǎn)起著關(guān)鍵性作用。(2)時(shí)相次序監(jiān)測(cè)點(diǎn):MPF(有絲分裂促進(jìn)因子)：誘導(dǎo)所有細(xì)胞周期時(shí)相的細(xì)胞核發(fā)生染色體凝集。SPF(S期促進(jìn)因子)：只誘發(fā)G1期細(xì)胞進(jìn)入S期而不能使G2期細(xì)胞進(jìn)入M期。細(xì)胞周期兩大機(jī)制：?jiǎn)?dòng)與監(jiān)控11精選課件細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制的破壞：G1-S過(guò)渡期：防止DNA受損細(xì)胞進(jìn)入S期的DNA復(fù)制G2-M過(guò)渡期：防止受損的DNA和未完成復(fù)制的DNA進(jìn)入有絲分裂p53依賴(lài)性機(jī)制：50%的人類(lèi)腫瘤都存在P53基因的突變p53非依賴(lài)性機(jī)制：發(fā)現(xiàn)或傳感器〔detect或sensor〕；制動(dòng)或拘留〔stoporarrest〕；修復(fù)〔repair〕；