第3章-藥物設計的基本原理和方法(2)-三節(jié)課件

第3章藥物設計的基本原理和方法(2)-三節(jié)一、烷基鏈或環(huán)的結構改造(AlterationsofCompoundwithAlkylorRing)對先導物優(yōu)化最簡單的方法是對化合物烷基鏈作局部的結構改造，得到先導物的衍生物或類似物。將先導物的不同環(huán)系分別剖裂也是一種常用的方法，對于結構復雜、環(huán)系較多的先導物，在進行優(yōu)化時，往往是分析藥效團，逐漸進行結構簡化。天然產(chǎn)物一般是多環(huán)化合物，與環(huán)的改造相關的方法是把環(huán)狀分子開環(huán)或把鏈狀化合物變成環(huán)狀物。先導化合物的優(yōu)化方法主要有以下幾個:1/6/20242如對鎮(zhèn)痛藥嗎啡（Morphine）進行優(yōu)化時，將其五個環(huán)系逐步割裂，分別得到了一系列四環(huán)、三環(huán)、二環(huán)、單環(huán)等結構簡化的合成類鎮(zhèn)痛藥。1/6/20243對烷基鏈作局部結構改造的另一個方法是減少雙鍵或引入雙鍵，稱為插烯原理（vinylogues），往往可以得到活性相似的結構。插烯規(guī)則是在1935年由美國有機化學家Fuson總結出來的一條經(jīng)驗規(guī)則，他提出以下規(guī)則：若母體化合物表達為：A-EI=E2那么，插烯后的化合物表達為：A-BI=B2-EI=E2插烯減少雙健及插烯規(guī)則后來被廣泛用在會成上，在藥物設計中，常用來優(yōu)化先導化合物。當減少或插入一個及多個雙鍵后，藥物的構型、分子形狀和性質發(fā)生改變，可影響藥物與受體的作用，進而對其生物活性產(chǎn)生影響。1/6/20244如胡椒堿是從民間驗方得到的抗癲癇有效成分，全合成有一定困難，經(jīng)減少一個雙鍵得到栓皮酰胺類的衍生物，合成簡單，而且增強了抗癲癇的活性。藥物設計中可以采用輕鏈的同系化原理，通過對同系物增加或減少飽和碳原子數(shù)，改變分子的大小來優(yōu)化先導化合物。1/6/20245如我國設計的利福噴?。≧ifapentine），是將原藥利福平的甲基哌嗪增加同系物的碳原子數(shù)，引入環(huán)戊基，活性比原藥強2～10倍。當烴鏈增長、縮短或分支化時，或保留原活性，或產(chǎn)生拮抗作用，或產(chǎn)生其他作用。1/6/20246生物電子等排原理:將藥物分子結構中的某些原子或基團，用其外層電子總數(shù)相等(同價)或在大小、形狀、構象、電子分布、脂水分配系數(shù)、pKa、化學反應性(包括代謝相似性)和氫鍵形成能力等重要參數(shù)上存在相似性的原子或基團進行替換，而所產(chǎn)生的新化合物優(yōu)于、近于或拮抗原來藥物，利用這種規(guī)律進行藥物設計的方法，稱為藥物化學中的生物電子等排原理。二、生物電子等排（Bioisosteris）

生物電子等排原理為設計新藥提供了一條相當有實用價值的研究途徑，在新藥研究中占有重要地位，尤其適合我國制藥工業(yè)中現(xiàn)有的實際情況。1/6/20247生物電子等排可分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩大類型：

第一類是經(jīng)典的生物電子等排體，是以氫化物置換規(guī)則為基礎，從周期表中的第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結合成分子或原子團后，其化學性質和與其鄰近的較高族元素相似，互為電子等排體。

第二類是非經(jīng)典的生物電子等排體，一些原子或原子團盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時同樣產(chǎn)生相似或括抗的活性。還常見的相互替代可具有相似活性的基團有一CH＝CH一，一O一，NW－，－CH2—等

一些環(huán)與非環(huán)結構的替換，也常常產(chǎn)生相似的活性。

1/6/202481/6/20249生物電子等排原理常用于對先導化合物進行類似物的變換，是藥物設計中優(yōu)化先導化合物非常有效的方法，應用生物等排取代法來發(fā)展先導化合物的一般過程可用下圖表示1/6/202410用生物電子等排體原理設計優(yōu)化先導化合物,具有以下一些特點：第一，用生物電子等排體替代時，往往可以得到相

似的藥理活性。通過藥物設計可以得到新的化學實體或類似物。

如N-甲基四氫吡啶甲酸甲酯，3位是脂肪鏈狀化合物，具有抗炎活性。它的3位雜環(huán)狀生物具有相同的抗炎活性.1/6/202411將組胺結構中的咪唑環(huán)分別用吡啶、吡唑、三唑環(huán)替代時，生物活性沒有改變，這四種含氮雜環(huán)互為生物電子等排體。

第二，用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應用這種原理設計代謝拮抗劑類的藥物.例如尿嘧啶5位的H，以其電子等排體F替代，得到抗腫瘤藥氟尿嘧啶。

1/6/202412第三，用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會比原藥低。如鈣敏化類強心藥硫馬唑（Sulmazole）的毒性大，用苯環(huán)替代吡啶環(huán)得到的伊索馬唑（Isomazole）毒性明顯下降

第四，用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動力學性質。1/6/202413如頭孢西?。–efoxitin）的S分別用生物電