成骨性早熟的高職gnrha治療有效性評(píng)價(jià)

成骨性早熟的高職gnrha治療有效性評(píng)價(jià)

早熟是兒童最常見的內(nèi)政疾病之一。近年來,兒童性早熟發(fā)病率顯著增高,已成為社會(huì)、家長及醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注的問題。對(duì)于真性性早熟(CPP),特別是快速進(jìn)展型的CPP,最有效的藥物是促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa),可延遲性發(fā)育,改善終身高。盡管很多報(bào)道都認(rèn)為其安全、有效,但目前仍存在很多疑問。因此,歐洲兒童內(nèi)分泌協(xié)會(huì)(ESPE)和LawsonWilkins兒童內(nèi)分泌協(xié)會(huì)(LWPES)于2009年3月發(fā)表了GnRHa治療共識(shí)。其中在對(duì)治療監(jiān)測的描述中認(rèn)為,治療有效的臨床指標(biāo)有:女童乳房發(fā)育的消退或不進(jìn)展,生長速率恢復(fù)至發(fā)育前水平和骨齡減速。黃體生成素釋放激素(LHRH)激發(fā)試驗(yàn)可有效評(píng)估下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)的抑制情況。但對(duì)于LHRH激發(fā)試驗(yàn)LH受抑的定義目前沒有形成共識(shí)。有定義為:LH峰值<2.3IU/L、<2IU/L、<1.75IU/L。國內(nèi)中樞性(真性)性早熟診治指南中對(duì)治療中的監(jiān)測描述為:治療過程中每2~3個(gè)月檢查第二性征以及測量身高;首劑GnRHa3個(gè)月末復(fù)查LHRH激發(fā)試驗(yàn),如LH激發(fā)值在青春前期水平則表示劑量合適;未對(duì)LH峰值提出具體建議。本研究通過對(duì)GnRHa治療的CPP女童的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢測及診治情況進(jìn)行回顧性分析和定期隨訪,并測定LH峰值,為CPP女童GnRHa治療提供參考。1對(duì)象和方法1.1女童sds年齡及發(fā)育進(jìn)程選擇2009年1月—2012年6月在本院小兒內(nèi)分泌科接受GnRHa治療的30例女童參與研究。所有兒童均接受醋酸曲普瑞林緩釋劑治療。GnRHa的應(yīng)用指征采用國內(nèi)中樞性(真性)性早熟診治指南:(1)骨齡≥年齡2歲;女童≤11.5歲,男童≤12.5歲;(2)預(yù)測成年期身高:女童≤150cm,男童≤160cm,或低于其遺傳靶身高2個(gè)SD者;(3)骨齡/年齡>1,骨齡/身高年齡>1,或以骨齡判斷的身高(SDS)<-2SDS;(4)性發(fā)育進(jìn)程迅速,骨齡增長/年齡增長>1。其中29位女童為特發(fā)性中樞性性早熟,均在8歲以前出現(xiàn)第二性征,生長加速,骨齡提前1.5年以上;LHRH激發(fā)試驗(yàn)LH峰值>5IU/L(免疫化學(xué)發(fā)光法);黃體生成素/卵泡刺激素(LH/FSH)≥1,符合快速進(jìn)展型。1例女童9歲2個(gè)月發(fā)現(xiàn)乳房發(fā)育,為正常發(fā)育年齡,但發(fā)育進(jìn)展迅速,骨齡提前2年。為青春發(fā)育快速進(jìn)展型。1.2方法1.2.1資料來源和測量資料收集并記錄30例患兒首診時(shí)的一般情況,包括發(fā)病年齡、體質(zhì)量、身高、父母身高;生長發(fā)育的評(píng)估,骨齡的評(píng)估以及治療和隨訪資料。身高測量每月1次,每次固定時(shí)間由同一內(nèi)分泌科護(hù)士使用身高測量儀完成。生長發(fā)育的評(píng)價(jià)由同一兒科內(nèi)分泌醫(yī)師完成,女孩乳房發(fā)育采用Tanner分期和測乳核大小。骨齡評(píng)價(jià)每半年一次。拍左手腕片,依G-P圖譜評(píng)價(jià)。讀片由兒科放射科醫(yī)師和一位內(nèi)分泌科醫(yī)師單獨(dú)完成,有不同意見須取得共識(shí)。預(yù)測成人身高由G-P法計(jì)算。1.2.3骨成熟指數(shù)及生長速率發(fā)育受抑制的臨床特征表現(xiàn)為:(1)女童乳房發(fā)育消退或不進(jìn)展;(2)骨成熟指數(shù)為1或更少(骨齡的改變/年齡的改變≤1);(3)生長速率降至發(fā)育前水平。如不符合以上標(biāo)準(zhǔn)中1條以上,考慮發(fā)育未完全受抑制。1.3lhph共激發(fā)試驗(yàn)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。自身對(duì)照數(shù)據(jù)采用配對(duì)t檢驗(yàn),非自身對(duì)照數(shù)據(jù)則用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析應(yīng)用Pearson分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LHRH激發(fā)試驗(yàn)LH峰值分別取<1IU/L、<2IU/L、<3IU/L,與臨床受抑表現(xiàn)比較,計(jì)算靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度。靈敏度:所有臨床表現(xiàn)為發(fā)育未完全受抑制患兒能被LHRH激發(fā)試驗(yàn)篩查出陽性的比率;特異度:所有臨床表現(xiàn)為發(fā)育完全受抑制患兒能被LHRH激發(fā)試驗(yàn)篩查出陰性的比率;準(zhǔn)確度:能被LHRH激發(fā)試驗(yàn)篩查出真陽性與真陰性的人數(shù)與受試總?cè)藬?shù)的比率。2結(jié)果2.1年齡及治療情況30例女童平均發(fā)病年齡(7.5±2.0)歲(6.0~9.2歲),開始曲普瑞林治療年齡為(8.0±1.0)歲(7.6~9.2歲),治療療程6~24個(gè)月。其中22例完成2年治療,目前隨訪中;4例完成16個(gè)月治療;2例完成1年治療;2例完成6個(gè)月治療。治療前乳房發(fā)育B2期18例,B3期11例,B4期1例。GnRHa治療前后的患兒特征見表1。2.2臨床發(fā)育進(jìn)展30例女童治療6~24個(gè)月,均為肌注醋酸曲普瑞林緩釋劑。每28d肌注1次,劑量50~100μg/kg。共完成90次LHRH激發(fā)試驗(yàn),每次LHRH激發(fā)試驗(yàn)時(shí)均行臨床發(fā)育評(píng)價(jià)。83次表現(xiàn)為臨床發(fā)育完全受抑;7次表現(xiàn)為臨床發(fā)育進(jìn)展。其中1例9歲2個(gè)月女童,初始體質(zhì)量40kg,骨齡11歲,予曲普瑞林針3.75mg,每28d肌注1次治療1年,乳房未見明顯消退,骨齡亦未減速,其3個(gè)月、6個(gè)月、1年的LHRH激發(fā)試驗(yàn)LH峰值均>2IU/L,最大值3.18IU/L。另有4次臨床發(fā)育進(jìn)展,是因經(jīng)濟(jì)原因,患兒曲普瑞林劑量減為1.87mg(兩人各半針),治療1年后出現(xiàn)乳房消退后再次增大;LHRH激發(fā)試驗(yàn)LH峰值3次>2IU/L,1次為1.68IU/L。LHRH激發(fā)試驗(yàn)LH、FSH峰值結(jié)果見表2。2.3lhh激發(fā)試驗(yàn)與臨床發(fā)育的契合性90次LHRH激發(fā)試驗(yàn)中,84次LH峰值<2IU/L,其中83次表現(xiàn)為臨床發(fā)育完全受抑,1次有臨床發(fā)育進(jìn)展表現(xiàn);6次LH峰值>2IU/L,均有臨床發(fā)育進(jìn)展表現(xiàn)。LHRH激發(fā)試驗(yàn)與臨床發(fā)育受抑制的相符性見表3。在GnRHa治療后LH受抑定義為LH<2IU/L時(shí),LHRH激發(fā)試驗(yàn)的靈敏度85.7%、特異度100%、準(zhǔn)確度為98.9%。見表4。2.4治療6個(gè)月后為0.480.20治療前30例女童基礎(chǔ)LH值為(0.75±0.35)IU/L,治療6個(gè)月后為(0.48±0.20)IU/L,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.74,P=0.000)。2.5基于基礎(chǔ)lh值和lh值的相關(guān)性90次LHRH激發(fā)試驗(yàn)中,基礎(chǔ)LH水平與LH峰值呈顯著正相關(guān)(r=0.62,P=0.022)。3基礎(chǔ)lh值與cpp的相關(guān)性GnRHa治療性早熟女童的目的是抑制下丘腦–垂體–性腺軸,防止發(fā)育進(jìn)一步提前和骨齡加速,以改善患兒終身高。發(fā)育抑制的臨床表現(xiàn)包括正常的生長速率和骨齡進(jìn)展,以及第二性征不進(jìn)展或消退。在臨床實(shí)踐中,還需定期監(jiān)測LH水平來評(píng)價(jià)GnRHa治療劑量的有效性,特別是調(diào)整劑量前后。目前國外有采用LH基礎(chǔ)水平來評(píng)價(jià)性發(fā)育控制情況。國外研究顯示,基礎(chǔ)LH值對(duì)CPP女童曲普瑞林療效具有監(jiān)測作用,如LH<0.7IU/L,即表明控制良好。國內(nèi)研究顯示,基礎(chǔ)LH值與LH峰值相關(guān)性較強(qiáng)(相關(guān)系數(shù)為0.6),故對(duì)曲普瑞林的治療有一定的監(jiān)測作用。本研究也發(fā)現(xiàn),GnRHa治療前后基礎(chǔ)LH值有差異,基礎(chǔ)LH值與LH峰值相關(guān)性較強(qiáng)。但是,由于治療前后基礎(chǔ)LH值數(shù)據(jù)重疊性較多,歐洲共識(shí)也認(rèn)為,即使是發(fā)育進(jìn)展期兒童,其基礎(chǔ)LH水平仍停留在發(fā)育前水平。故基礎(chǔ)LH值水平對(duì)女童GnRHa療效評(píng)估的價(jià)值可能不及LHRH激發(fā)試驗(yàn)時(shí)LH峰值,但因單次采血方便,基礎(chǔ)LH值在臨床上可用于GnRHa療效初步評(píng)估。為進(jìn)一步評(píng)估GnRHa療效,本研究采用LHRH激發(fā)試驗(yàn)的LH峰值,并通過對(duì)女童發(fā)育的臨床評(píng)估,包括乳房發(fā)育、骨齡、生長速率,評(píng)估LH峰值對(duì)GnRHa療效的監(jiān)測效果。本研究中,7次有臨床發(fā)育進(jìn)展表現(xiàn)的患兒其LHRH激發(fā)試驗(yàn)LH峰值有6次>2IU/L,當(dāng)LH峰值<2IU/L時(shí),女童發(fā)育臨床抑制達(dá)到最佳水平(靈敏度85.7%,特異度100%,準(zhǔn)確度98.9%);表明在經(jīng)GnRHa治療后,LH峰值<2IU/L時(shí),下丘腦-垂體-性腺軸受抑,意味著GnRHa治療劑量和頻率足夠。本研究結(jié)果顯示,在GnRHa治療過程中,以LHRH激發(fā)試驗(yàn)測定LH峰值,可及時(shí)準(zhǔn)確地得到下丘腦-垂體-性腺軸受抑的情況,明確GnRHa治療劑量是否足以抑制生長發(fā)育。而且當(dāng)LH峰值<2IU/L時(shí),與臨床受抑制情況有很好相關(guān)性。因此,在LHRH激發(fā)試驗(yàn)中,采用LH峰值<2IU/L,可更好地監(jiān)測GnRHa治療CPP患兒的療效。但由于本研究例數(shù)尚不多,隨訪時(shí)間短,需要繼續(xù)隨訪和擴(kuò)大樣本量。1.2.2b組lh、fsh、激素激發(fā)試驗(yàn)檢測兒童接受GnRHa治療后3個(gè)月和其后的每6個(gè)月均常規(guī)做LHRH激發(fā)試驗(yàn)。戈那瑞林針2.5