替吉奧膠囊在晚期胃癌患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究

替吉奧膠囊在晚期胃癌患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究

由日本大興制藥有限公司開發(fā)，1999年在日本上市。主要用于晚期胃癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌和大便的治療。數(shù)據(jù)采集和處理藥品與試劑S-1膠囊(上海旭東海普藥業(yè)有限公司,批號:20080923,規(guī)格:每粒含F(xiàn)T20mg、CDHP5.8mg、Oxo19.6mg);5-FU對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號100187-200602,供含量測定用);CDHP對照品和Oxo對照品(東京化成工業(yè)株式會社,含量>98%);FT對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號10468-200401,供含量測定用);Ura對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號100469-200401,供含量測定用);5-氯尿嘧啶對照品(CU,內(nèi)標,北京百靈威化學(xué)技術(shù)有限公司,含量98%)。儀器美國Agilent1200液相色譜-Agilent6410B三重四極桿質(zhì)譜聯(lián)用儀,配有氣動輔助電噴霧離子化源(ESI)、AgilentMassHunterWorkstationDataAcquisition數(shù)據(jù)采集軟件、AgilentMassHunterQualitativeAnalysis數(shù)據(jù)分析軟件;固相萃取小柱(CleanertPSA,100mg·mL受試者本實驗嚴格遵守《赫爾辛基宣言》有關(guān)倫理準則,實驗方案經(jīng)中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審議通過,受試者自愿參加實驗并簽署知情同意書。受試者入選標準:細胞學(xué)或組織學(xué)確診的胃癌患者;年齡18~75歲;預(yù)計生存期≥3個月;傳統(tǒng)治療方法無效或無標準有效治療方案;主要器官功能正常;心電圖正常;無其他抗腫瘤伴隨治療;4周內(nèi)未接受過放、化療;4周內(nèi)未用過其他任何試驗藥物。受試者排除標準:妊娠期或哺乳期婦女、處于生育期而未采取有效避孕措施者;精神異常、腦轉(zhuǎn)移、腦膜轉(zhuǎn)移;嚴重、未控制的內(nèi)科疾患及感染;主要器官功能衰竭,如失代償性心、肺、肝、腎功能衰竭;同時采用其他試用藥物或正在其他臨床試驗中;外周神經(jīng)病變有癥狀,NCI分級>Ⅱ度;已知對5-FU類或草酸鉑過敏者;不能口服藥物者;研究者認為有不適合參加試驗的其他因素。12名晚期胃癌患者(男性受試者8名,女性受試者4名),體重51~73kg,年齡36~72歲,體表面積(BSA)1.48~1.90m單次給藥藥代動力學(xué)受試者于早餐后口服S-1膠囊60mg。受試者第1天給藥前抽取空白血樣約5mL,在給藥后的0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、14、24、48和60h分別采集靜脈血約5mL,置肝素抗凝試管,分離血漿于-80℃保存待測;同時,收集給藥前(0h)及給藥后0~2、2~4、4~8、8~12、12~24、24~36和36~48h各時間段的所有尿液,估算其總體積后取10mL于-80℃保存待測。多次給藥藥代動力學(xué)受試者在單次給藥藥代動力學(xué)研究結(jié)束后,立即進行多次給藥藥代動力學(xué)研究。受試者分別按照體表面積給藥:體表面積<1.5m測定方法參考文獻血漿中FT、5-Fu、CDHP和Ura的色譜與質(zhì)譜測定色譜柱:AgilentZorbaxSB-AqC18(2.1mm×150mm,3.5μm);柱溫:38℃;流動相:乙腈(A)-5mmol·L尿中CDHP和5-FU的色譜與質(zhì)譜測定色譜柱:江蘇漢邦HederaODS-2(2.1mm×150mm,5μm);柱溫:35℃;流動相:甲醇-0.01%乙酸水溶液(35∶65);流速:0.3mL·min尿中FT的色譜與質(zhì)譜測定色譜柱:江蘇漢邦HederaODS-2(2.1mm×150mm,5μm);柱溫:35℃;流動相:甲醇(A)-5mmol·L血漿及尿液中Oxo的色譜與質(zhì)譜測定色譜柱:AgilentZorbaxExtendC結(jié)果1平均血藥濃度曲線12名晚期胃癌患者按體表面積單次口服相應(yīng)劑量S-1膠囊后,FT、5-FU、CDHP、Oxo2藥代動力學(xué)參數(shù)根據(jù)所測FT、5-FU、CDHP、Oxo和Ura的血藥濃度-時間數(shù)據(jù),采用DAS2.0軟件計算主要藥代動力學(xué)參數(shù),計算求得的12名晚期胃癌患者單劑量口服S-1膠囊及9名患者多劑量口服S-1膠囊的藥代動力學(xué)參數(shù)比較見表1。9名受試者多次口服S-1膠囊后,在多次給藥第6天時FT、CDHP、5-FU、Oxo和Ura已達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。以給藥間隔τ=12h計,FT、CDHP、5-FU、Oxo利用SPSS11.5軟件對單次和多次口服S-1膠囊后的藥動學(xué)參數(shù)進行雙單側(cè)t檢驗,對t根據(jù)蓄積評判標準3藥代動力學(xué)參數(shù)分別將單次給藥和多次給藥后FT、5-FU、CDHP、Oxo和Ura的藥代動力學(xué)參數(shù)按性別分組,見表2。采用SPSS11.5軟件對藥動學(xué)參數(shù)進行雙單側(cè)t檢驗,對t4累積排泄量和精神排放率12名受試者分別按其體表面積單次口服S-1膠囊后,FT、CDHP、5-FU和Oxo的平均尿藥排泄速率-時間曲線見圖4。FT在2~4h時間段排泄速率最大48h后基本排泄完全,48h內(nèi)尿液中的累積排泄量為(2532±1690)μg,排泄率為(4.2±2.8)%;CDHP在2~4h時間段排泄速率最大,48h后基本排泄完全,48h內(nèi)尿液中的累積排泄量為(3215±1045)μg,排泄率為(18.5±6.0)%;5-FU在2~4h時間段排泄速率最大,24h后基本排泄完全,48h內(nèi)尿液中的累積排泄量為(1802±615)μg,排泄率為(4.7±1.6)%;Oxo在2~4h時間段排泄速率最大,36h后基本排泄完全,48h內(nèi)尿液中的累積排泄量為(1008±703)μg,排泄率為(1.7±1.2)%藥代動力學(xué)參數(shù)本試驗在單次給藥藥代動力學(xué)研究時12名受試者平均給藥劑量為35.5mg·m由于Ura為內(nèi)源性物質(zhì),故測定其服藥后的增量濃度,即服藥后各濃度點的值扣除第一次服藥前(0h)的濃度值,第一次服藥前(0h)的增量濃度為0計。個體差異較大,實測數(shù)據(jù)表明在多次給藥藥代動力學(xué)研究中剔除的3名受試者在單次口服S-1膠囊后其C由于本試驗的受試者為晚期胃癌患者,在受試者招募時存在一定的困難,受試者均隨機入組,男女比例上存在一定的差異。用SPSS統(tǒng)計分析性別差異對藥代動力學(xué)參數(shù)影響時,內(nèi)源性物質(zhì)Ura和代謝物5-FU多次給藥時(男性受試者5名,女性受試者4名)的主要藥代動力學(xué)參數(shù)在不同性別之間均無顯著性差異,但單次給藥時,5-FU的C尿藥排泄研究結(jié)果表明,FT、5-FU和Oxo的尿藥排泄率均低于5%,說明FT、5-FU和Oxo大部分在體內(nèi)經(jīng)過