捷諾維生理機制討論

第1頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容胰島功能異常是T2DM病理生理核心環(huán)節(jié)腸促胰島激素治療T2DM降糖藥物分類比較病例分享小結(jié)第2頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性高血糖癥胰島素抵抗胰島功能異常2型糖尿病病理生理2大機制許曼音主編，糖尿病學(xué)，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2008年，第4版第3頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月41）PrimaryCare,1999，26,771–789(2）Cerasi

E.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005,21(3):194~198(3)JClinInvest1999;104:787~942型糖尿病的進展IGT糖尿病診斷4–7年

胰島β細胞功能50%胰島功能異常是T2DM核心機制反映疾病進程-4~5%/年胰島素抵抗也存在于許多無糖尿病人群沒有胰島功能進行性下降，就不發(fā)生2型糖尿病胰島功能反映疾病進程第4頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島功能異常

包括β細胞及α細胞功能異常糖代謝平衡(glucosehomeostasis)主要由胰島分泌相反作用的2類激素來維持：β細胞分泌胰島素，α細胞分泌胰高糖素，預(yù)防高血糖與低血糖1,22型糖尿病的標(biāo)志(hallmark)包括胰島素分泌障礙及胰高糖素分泌增多，是雙激素缺陷(bi-hormonal)，這種異常見于IGT及疾病早期3-51)UngerRH.Metabolism1974,23:581~932)MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-443)LarssonH,etal.Diabetologia,2000,43:194~2023)AhrénB，CurrDiabRep2003;3:365–372.4)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7第5頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月第一時相胰島素分泌缺失第二時相胰島素分泌不足和延遲胰島素脈沖樣分泌異常胰島素原/胰島素比值增加TrendsinPharmacologicalSciences2008.Vol.29No.4.218-227β細胞功能異常的特征第6頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月正常人進餐后，胰高糖素/胰島素比例迅速減小，肝糖輸出迅速減少1

75%肝糖輸出是由于胰高糖素的作用2抑制胰高糖素對避免餐后血糖漂移非常重要2在2型糖尿病病程中，胰高血糖素一直處于高水平31GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.2）MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-443）MullerWA,etal.NEngJMed.1970,283(3):109~115α細胞功能異常表現(xiàn)

胰高血糖素一直處于高水平第7頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月-6006012018024036033030027024011080140130120110100901209060300血糖

(mg%)胰島素

(μU/mL)胰高血糖素

(pg/mL)進餐時間(分鐘)胰島素反應(yīng)減弱胰高血糖素反應(yīng)增強2型糖尿病正常人群胰島素和胰高糖素分泌異常

導(dǎo)致T2DM高血糖MüllerWAetal.NEnglJMed.1970;283:109–115.第8頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月T2DM胰島結(jié)構(gòu)異常：β細胞數(shù)量減少，α細胞比例增加胰腺切面用抗胰島素抗體（綠色，反映β細胞）或抗胰高血糖素抗體（紅色，反映α細胞）染色糖尿病組非糖尿病組1)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.2)MuJ,etal.EurJPharmacol.2009.623(1-3):148-154.α細胞與β細胞數(shù)量比例**P<0.05器官捐獻者胰腺部分切除者胰腺部分切除者第9頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月α細胞比例β細胞數(shù)量高血糖胰高糖素胰島素2型糖尿病的核心：

胰島β細胞及α細胞異常1)UngerRH,etal.Lancet,1975,1:14-162)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.第10頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容胰島功能異常是T2DM病理生理核心環(huán)節(jié)腸促胰島激素治療T2DM降糖藥物分類比較病例分享小結(jié)第11頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月腸道通過Ⅰ內(nèi)分泌傳導(dǎo)，Ⅱ神經(jīng)傳導(dǎo)，Ⅲ底物刺激，調(diào)控胰島不同細胞的激素分泌腸-胰島軸

(Entero-InsularAxis)碳水化合物氨基酸脂肪酸氫離子腸道胰島1)CreutzfeldtW,Diabetologia,1979,16:75~852)KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876–913.第12頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

t●in

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.腸促胰島激素第13頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月腸促胰島激素的作用Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,IR-胰島素（mU/l）80604020–10–5601201800******時間（分）腸促胰島激素

作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010時間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負荷（50g/400ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素效應(yīng)大于靜脈葡萄糖輸注。900180270血漿葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者第14頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月GLP-1GIP分泌部位回腸和結(jié)腸的L細胞十二指腸和空腸的K細胞基礎(chǔ)濃度5-10pmol/L0.1nmol/L餐后濃度2-3倍2-5倍生理效應(yīng)調(diào)節(jié)糖代謝平衡調(diào)節(jié)糖代謝平衡生物活性半衰期2分鐘7分鐘滅活酶DPP-4DPP-4代謝和清除腎臟清除腎臟清除健康人體內(nèi)的腸促胰島激素第15頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月天然GLP-1的降解食物葡萄糖、FFA、蛋白胨腸促胰島激素活化的GLP-1L-細胞活化的GLP-1GLP-1(小腸)小腸毛細血管門靜脈循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)胰腺門靜脈GLP-1迷走神經(jīng)下丘腦飽腹感肌肉脂肪胃胃排空胰高血糖素(-)&胰島素(+)分泌外周葡萄糖處理第16頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月*p0.05口服葡萄糖(50g/400ml)

等效靜脈葡萄糖

0–10101520血漿葡萄糖

(mmol/L)560120180時間

(分鐘)0406080IR胰島素

(mU/L)20健康對照組(n=8)2型糖尿病(n=14)01015205040608020–5–1060120180–5–1060120180–5–1060120180–5**********2型糖尿病患者

腸促胰島激素效應(yīng)減弱NauckMetalDiabetologia1986;29:46–52.

時間

(分鐘)IR=免疫反應(yīng)性第17頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病患者的GLP-1和GIP水平及活性*經(jīng)過性別及BMI校正AdaptedfromToft-NielsenM-BetalJClinEndocrinolMetab2001;86:3717–3723;NauckMAetalJClinInvest1993;91:301–307.

2型糖尿病患者腸促胰島激素水平腸促胰島激素活性GLP-1

(p<0.05vs.NGT)未受損GIP未受損*

(p=0.047vs.NGT)第18頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)GIP進餐活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4

抑制劑DPP-4

GLP-1類似物GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘第19頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月ATP敏感性鉀通道胰島素釋放胰島素顆粒胰島β細胞GLP-1受體葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLP-1:真正葡萄糖依賴性依賴葡萄糖產(chǎn)生的ATP→CAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶電壓依賴性Ca2+通道第20頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月N=10patientswithtype2diabetes.Patientswerestudiedontwooccasions.AregularmealanddrugschedulewasallowedforonedaybetweentheexperimentswithGLP-1andplacebo.葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)時間

(分鐘)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰劑GLP-1輸注胰島素

(pmol/L)*******************當(dāng)血糖達到正常，則胰島素不再釋放，胰高糖素不再被抑制InfusionNauckMAetalDiabetologia1993;36:741–744.*p<0.05GLP-1vs.安慰劑GLP-1以葡萄糖依賴方式

促胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌第21頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月腸促胰島激素治療-優(yōu)化胰島功能

小結(jié)α-cell腸促胰島激素

胰高糖素分泌慢性作用急性作用胰島素分泌胰島素合成抗β細胞凋亡促β細胞增殖β細胞數(shù)量GLP-1RGLP-1R1）

EndoRev2007;28:187-218(2）EndocrRev.1999;20:876–913(3)CurrMedResOpin.2007;23(4):933-44腸促胰島激素治療-有利于提升胰島整體健康3第22頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容胰島功能異常是T2DM病理生理核心環(huán)節(jié)腸-胰島軸腸促胰島激素優(yōu)化胰島功能治療T2DM降糖藥物分類比較病例分享小結(jié)第23頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月不同降糖藥的主要作用部位BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:WBSaunders;2003:1427–1483;DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303;InzucchiSE.JAMA2002;287:360-372;PorteDetal.ClinInvestMed.1995;18:247–254.DruckerDJandNauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705

IBT:腸促胰島激素基礎(chǔ)的治療(incretinbasedtherapy);TZDs=噻唑烷二酮類.葡萄糖攝入肝臟葡萄糖過度合成胰島素分泌受損胰島素抵抗胰腺↓血糖水平肌肉和脂肪肝臟雙胍類TZDs雙胍類磺脲類格列奈類TZDsα-糖苷酶抑制劑胃腸道IBT雙胍類IBTIBT第24頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月Bolenetal.AnnInternMed2007;147:386加權(quán)絕對風(fēng)險差藥物1風(fēng)險更小藥物1風(fēng)險更大匯總作用(95%CI)研究(納入患者數(shù))磺脲單藥及聯(lián)合均顯著增加低血糖風(fēng)險第25頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月體重增加是磺脲的類反應(yīng)，從而增加胰島素抵抗及心血管風(fēng)險11）KrentzAJ.Drugs,2008,68(15):2131-21622）MitriJ.ExpertOpinDrugSaf,2009,8(5):573~584增加體重是磺脲的類反應(yīng)第26頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

全球首創(chuàng)的DPP-4抑制劑

西格列汀(捷諾維

)

24小時增強GLP-1數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖葡萄糖依賴性

胰島素b細胞a細胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性24小時第27頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月ATP敏感性鉀通道胰島素釋放胰島素顆粒胰島β細胞GLP-1受體葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLP-1:真正葡萄糖依賴性依賴葡萄糖產(chǎn)生的ATP→CAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶電壓依賴性Ca2+通道第28頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素釋放胰島β細胞GLP-1受體葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白胰島素顆粒電壓依賴性Ca2+通道傳統(tǒng)胰島素促泌劑刺激β細胞分泌胰島素與葡萄糖無關(guān)聯(lián)—非葡萄糖依賴性ATP敏感性鉀通道磺脲第29頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月以胰島為靶點的2類藥物比較磺脲類腸促胰島激素類發(fā)明時間1956年2006年靶點胰島β細胞胰島α細胞&β細胞藥理作用刺激β細胞釋放胰島素增加β細胞合成與釋放胰島素增加β細胞數(shù)量---減少α細胞釋放胰高糖素降糖方式非葡萄糖依賴性（非按需）葡萄糖依賴性（按需）臨床特點降糖療效強降糖療效非劣于磺脲低血糖風(fēng)險幾乎無低血糖體重增加不增加體重心血管風(fēng)險心血管安全胰島衰竭可望延緩病程許曼音主編，糖尿病學(xué)，上海科學(xué)技術(shù)出版社，2008年，第4版第30頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月腸促胰島激素治療是以

胰島功能異常

為靶目標(biāo)

治療的更好選擇

MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-44第31頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)GIP進餐活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4

抑制劑DPP-4

GLP-1類似物GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘腸促胰島激素類治療:

DPP-4抑制劑與GLP-1類似物第32頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月

DPP-4酶抑制劑GLP-1類似物給藥途徑口服注射機制內(nèi)源性Incretin外源性GLP-1類似物活性物GLP-1&GIPGLP-1類似物促進胰島素分泌YesYes抑制胰高血糖素YesYes惡心/嘔吐NoYes體重不增加減輕DPP-4抑制劑與GLP-1類似物第33頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月Rasmussenetal.,Nat.Struct.Biol.10,19-25(2003)西格列汀(捷諾維

)

全球首創(chuàng)的DPP-4抑制劑默克實驗室篩選了800,000多個化合物，于2001年發(fā)現(xiàn)了高選擇性的DPP-4抑制劑—

西格列汀（捷諾維

）榮獲PrixGalien最佳藥物獎2006年10月獲得FDA批準(zhǔn)，2007年3月獲得歐盟批準(zhǔn)，2009年9月獲得SFDA批準(zhǔn)全球85個國家和地區(qū)上市，僅美國處方量就超過2400萬張第34頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月西格列汀(捷諾維

)受體相對選擇性最高Enzyme西格列汀IC50(nM)SaxagliptinIC50/(nM)VildagliptinIC50(nM)DPP-4181.3120DPP-848,0006309000DPP-9>100,000130-DPP-2,DPP-7>100,000->100,000FAP>100,000--PEP>100,000--APP>100,000--1）Hermanetal.ADA.2004.2）Ahrénetal,JCEM2004第35頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月西格列汀(捷諾維

)半衰期最長

一天一次，持效更好西格列?。ń葜Z維）VildagliptinSaxagliptin半衰期（小時）12.4小時2.1小時2.8小時服用方法QDBidorQdQdJoshuaJ,etal.Pharmacotherapy2010,30(5):463~484第36頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月典型病例:患者基本信息及病史性別:女年齡:38體重：85kgBMI:33.2kg/m2糖尿病病程:初發(fā)37第37頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月典型病例:患者基本信息及病史38

OGTT+INS釋放試驗

GLU（mmol/L）INS（mu/L）0’7.9213.3230’10.5668.0060’13.6896.58120’16.74161.83180’11.1026.28第38頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月典型病例：體格檢查及實驗室檢查39

OGTT+INS釋放試驗

GLU（mmol/L）INS（mu/L）0’7.9213.3230’10.5668.0060’13.6896.58120’16.74161.83180’11.1026.28第39頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月典型病例：體格檢查及實驗室檢查40初診時檢查結(jié)果：HbA1c

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