赫塞汀-曲妥珠單抗課件

赫賽汀

Herceptin

曲妥珠單克隆抗體trastuzumab2020/12/21包裝劑型凍干粉劑，440mg×1瓶性狀本藥每瓶含濃縮曲妥珠單克隆抗體粉末440mg，為白色至淡黃色凍干粉劑，配制成溶液后可供靜脈輸注。溶解后曲妥珠單克隆抗體的濃度為21mg/mL。溶劑：滅菌注射用水，含1.1%苯乙醇作為防腐劑，為無(wú)色液體。賦形劑：L-鹽酸組氨酸，L-組氨酸，a,a-雙羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。2020/12/22藥理作用2020/12/23曲妥珠單克隆抗體是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）的細(xì)胞外部位。此抗體屬I(mǎi)gGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER2結(jié)合的鼠抗-p185HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)。2020/12/242020/12/25人源化的抗HER2抗體是由懸養(yǎng)于無(wú)菌培養(yǎng)基中的哺乳動(dòng)物細(xì)胞（中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞CHO）產(chǎn)生的，用親合色譜法和離子交換法純化，包括特殊的病毒滅活的去除程序。HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個(gè)單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長(zhǎng)因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%～30%的患者HER2過(guò)度表達(dá)。HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞表面HER2蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER2受體活化。2020/12/262020/12/27研究表明，HER2過(guò)度表達(dá)的腫瘤患者較無(wú)過(guò)度表達(dá)的無(wú)病生存期短。HER2的過(guò)度表達(dá)可通過(guò)以下方法診斷：對(duì)腫瘤組織塊以免疫組化為基礎(chǔ)的評(píng)價(jià)法，組織或血漿樣品的ELISA法或熒光原位雜交法（FISH）。2020/12/28曲妥珠單克隆抗體在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示可抑制HER2過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。另外，曲妥珠單克隆抗體是抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）的潛在介質(zhì)。在體外研究中，曲妥珠單克隆抗體介導(dǎo)的ADCC被證明在HER2過(guò)度表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2非過(guò)度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。2020/12/292020/12/210藥代動(dòng)力學(xué)藥物清除對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究表明，短時(shí)間靜脈輸入10，50，100，250和500mg曲妥珠單克隆抗體每周1次的藥代動(dòng)力學(xué)呈劑量依賴(lài)性。隨劑量水平的提高，平均半衰期延長(zhǎng)，清除率下降。在臨床試驗(yàn)中，使用了曲妥珠單克隆抗體4mg/kg的首次負(fù)荷量和2mg/kg每周維持量，觀察到其平均半衰期為5.8天（1～32天），在16～32周之間，曲妥珠單克隆抗體的血漿濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，平均谷濃度約75ug/mL。2020/12/211療效2020/12/212療效單藥治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，這些患者曾接受過(guò)針對(duì)其轉(zhuǎn)移灶1個(gè)或1個(gè)以上化療方案化療而失敗。與紫杉醇或蒽環(huán)類(lèi)藥物（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺合用作為一線(xiàn)藥物，治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。既往未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌用蒽環(huán)類(lèi)藥物（阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2）加環(huán)磷酰胺（600mg/m2）加（本品＋AC）或不加（單AC）本品治療。以前接受過(guò)以蒽環(huán)類(lèi)藥為基礎(chǔ)的輔助化療的病人用紫杉醇（175mg/m2，3小時(shí)輸入）加（本品＋P）或不加（單P）本藥治療。病人可用本藥治療直到病情進(jìn)展。2020/12/2132020/12/214適應(yīng)癥

適用于HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；作為單一藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉類(lèi)藥物合用治療未接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2020/12/215用量用法2020/12/216作為單一藥物或與其它化療藥合用時(shí)建議按下列初次負(fù)荷量和維持量給藥。初次負(fù)荷劑量：建議初次負(fù)荷量為4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。應(yīng)觀察病人是否出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)或其它輸注相關(guān)癥狀。停止輸注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續(xù)輸注。維持劑量：建議每周用量為2mg/kg。如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可于30分鐘內(nèi)輸完。請(qǐng)勿靜推或靜脈沖入。可一直用到疾病進(jìn)展。2020/12/217減量：臨床試驗(yàn)中未減量使用過(guò)本藥。在可逆的化療導(dǎo)致的骨髓抑制過(guò)程中患者仍可繼續(xù)使用，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導(dǎo)。特殊患者：數(shù)據(jù)顯示不同年齡或血漿肌酐濃度對(duì)本藥的分布無(wú)影響。臨床試驗(yàn)中，年老患者并未減量使用。初次負(fù)荷劑量：4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。2020/12/218不良反應(yīng)輸液相關(guān)癥狀：第一次輸注本藥時(shí)，約40%患者會(huì)出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對(duì)乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。其它癥狀和/或體征包括：惡心，嘔吐，疼痛，寒戰(zhàn)，頭痛，眩暈，呼吸困難，低血壓，皮疹和乏力。這些癥狀在以后的輸入本藥過(guò)程中很少出現(xiàn)。2020/12/219心臟毒性：臨床試驗(yàn)中觀察到使用本藥治療的患者中有心功能不全的表現(xiàn)。在單獨(dú)使用赫賽汀治療的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分級(jí)Ⅲ/Ⅳ）的發(fā)生率為5%。中至重度的心功能不全（NYHAⅢ/Ⅳ級(jí)）的發(fā)生率在本藥加一種蒽環(huán)類(lèi)藥（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺治療的患者中為16%，而用蒽環(huán)類(lèi)/環(huán)磷酰胺合用不加赫賽汀治療的患者中發(fā)生率僅為3%。2020/12/220血液毒性：?jiǎn)为?dú)使用本藥治療的患者中，血液學(xué)毒性反應(yīng)很少出現(xiàn)。WHO分級(jí)Ⅲ級(jí)的白細(xì)胞減少，血小板減少和貧血的發(fā)生率<1%。未見(jiàn)WHOⅣ級(jí)的血液學(xué)毒性反應(yīng)。WHOⅢ或Ⅳ級(jí)血液毒性在用赫賽汀加蒽環(huán)類(lèi)藥物和環(huán)磷酰胺治療組患者中的發(fā)生率為63%，蒽環(huán)/環(huán)磷酰胺合用治療組為62%。WHOⅢ或Ⅳ級(jí)血液毒性在赫賽汀和紫杉醇合用組的發(fā)生率比僅紫杉醇組高（34%對(duì)21%）。這一結(jié)果很可能是由于赫賽汀＋紫杉醇組腫瘤進(jìn)展時(shí)間比紫杉醇單藥組長(zhǎng)，導(dǎo)致該組病人接受更高總劑量的紫杉醇）。2020/12/221肝腎毒性：在單獨(dú)使用本藥治療的患者中觀察到有12%發(fā)生了WHOⅢ或Ⅳ級(jí)肝毒性反應(yīng)，60%的患者其肝毒性與肝轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展相關(guān)，未見(jiàn)WHOⅢ或Ⅳ級(jí)腎毒性反應(yīng)。WHOⅢ或Ⅳ級(jí)肝毒性在赫賽汀加蒽環(huán)類(lèi)藥加環(huán)磷酰胺治療組患者中的發(fā)生率為6%，而蒽環(huán)類(lèi)藥/環(huán)磷酰胺聯(lián)合不加赫賽汀組的發(fā)生率為8%，未見(jiàn)WHOⅢ或Ⅳ級(jí)腎毒性反應(yīng)。WHOⅢ或Ⅳ級(jí)肝毒性在赫賽汀加紫杉醇治療組的發(fā)生率低于單用紫杉醇組（7%比15%）。未見(jiàn)WHOⅢ或Ⅳ級(jí)腎毒性反應(yīng)。2020/12/222腹瀉：?jiǎn)为?dú)使用本藥治療的患者中27%發(fā)生腹瀉。聯(lián)合化療組一般輕至中度，其發(fā)生率在赫賽汀加化療藥組（一種蒽環(huán)類(lèi)藥加環(huán)磷酰胺或紫杉醇）比單用化療藥組高。2020/12/223注意事項(xiàng)2020/12/224本藥治療必須在治療癌癥方面很有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)生的監(jiān)測(cè)下開(kāi)始進(jìn)行。在使用本藥治療的患者中觀察到有心臟功能減退的癥狀和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發(fā)性呼吸困難，周?chē)运[，S3奔馬律或射血分?jǐn)?shù)減低。與赫賽汀治療相關(guān)的充血性心衰可能相當(dāng)嚴(yán)重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子腦栓塞。特別在赫賽汀與蒽環(huán)類(lèi)藥（阿霉素或表阿霉素）和環(huán)磷酰胺合用治療轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者中，觀察到中至重度的心功能減退（紐約心臟學(xué)會(huì)［NYHA］分級(jí)的Ⅲ/Ⅳ）。2020/12/225在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。選擇使用本藥治療的患者應(yīng)進(jìn)行全面的基礎(chǔ)心臟評(píng)價(jià)，包括病史，物理檢查和以下一或多項(xiàng)檢查：EKG，超聲心動(dòng)圖，MUGA掃描。目前尚無(wú)數(shù)據(jù)顯示有合適的評(píng)價(jià)方法可確定病人有發(fā)生心臟毒性危險(xiǎn)。在本藥治療過(guò)程中，左室功能應(yīng)經(jīng)常評(píng)估。若患者出現(xiàn)臨床顯著的左室功能減退應(yīng)考慮停用赫賽汀。監(jiān)測(cè)并不能全部發(fā)現(xiàn)將發(fā)生心功能減退的患者。2020/12/226絕大多數(shù)用本藥治療臨床有效的有心臟癥狀和表現(xiàn)的患者繼續(xù)每周使用赫賽汀，并未產(chǎn)生更多的臨床心臟情況。在滅菌注射水中，苯乙醇作為防腐劑，它對(duì)新生兒和3歲以下的兒童有毒性。當(dāng)本藥用于已知對(duì)苯乙醇過(guò)敏的病人時(shí)，應(yīng)用注射用水重新配制。2020/12/227用藥須知2020/12/228輸液準(zhǔn)備應(yīng)采用正確的無(wú)菌操作。每瓶赫賽汀應(yīng)由同時(shí)配送的20mL滅菌注射用水衡釋?zhuān)浜玫娜芤嚎啥啻问褂?，其曲妥珠單克隆抗體的濃度為21mg/mL，pH值約6.0。配制成的溶液為無(wú)色至淡黃色的透明液體。注射用水（非同時(shí)配送）也可以用于單劑量輸液準(zhǔn)備。其它液體不能用于配制溶液。2020/12/229根據(jù)曲妥珠單克隆抗體初次負(fù)荷量4mg/kg或維持量2mg/kg計(jì)算所需溶液的體積：所需溶液的體積＝體重（kg）×劑量（4mg/Kg負(fù)荷量或2mg/Kg維持量）/21（mg/mL，配置好溶液的濃度）所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250mL0.9%NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。所有腸外用藥均應(yīng)在使用前肉眼觀察有無(wú)顆粒產(chǎn)生或變色。一旦輸注液配好即應(yīng)馬上使用。如果在無(wú)菌條件下稀釋的，可在2～8℃冰箱中保存24小時(shí)。2020/12/230配伍禁忌使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未觀察到赫賽汀失效。5%的葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。赫賽汀不可與其它藥混合或稀釋。2020/12/231貯藏、有效期2020/12/2322～8℃下貯存。本藥用配套提供的注射用滅菌水溶解后在2～8℃冰箱中可穩(wěn)定保存28天。配好的溶液中含防腐劑，因此可多次使用。28天后剩余的溶液應(yīng)棄去。如果注射用水中不含防腐劑，則配好的赫賽汀溶液應(yīng)該馬上使用。2020/12/233不要把配的的溶液冷凍起來(lái)。含0.9%NaC