晚期費(fèi)小細(xì)胞肺癌的靶向治療課件

晚期NSCLC的靶向治療

2010.6.8

一線化療(含鉑雙藥聯(lián)合方案)二線化療(多西他賽，培美曲塞)晚期NSCLC的化療現(xiàn)狀

-

有效率：25%-35%

-

1年生存率：26%-43%-

緩解率：<10%；-

總生存：6-8月確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療

(4–6周期)‘觀察并等待’PD二線或后續(xù)治療PD一線含鉑兩藥化療療效已達(dá)瓶頸,

二線化療療效有限

-

總生存：7.4-10.3個(gè)月晚期NSCLC傳統(tǒng)治療模式<50%患者分子靶向治療傳統(tǒng)化療靶向治療攻擊靶點(diǎn):抑制增殖迅速的腫瘤細(xì)胞的DNA合成攻擊靶點(diǎn):細(xì)胞癌變過(guò)程的受體或轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中關(guān)鍵的酶“細(xì)胞毒作用”，對(duì)正常細(xì)胞也有相應(yīng)的不良反應(yīng)。治療特異性強(qiáng)，效果顯著，基本不損傷正常組織.分子靶向治療---是指以細(xì)胞受體或抗原、細(xì)胞信號(hào)調(diào)控分子、關(guān)鍵基因及血管等水平為靶點(diǎn)的治療。

根據(jù)藥物作用的靶點(diǎn)和性質(zhì)，靶向治療藥物可分為以下幾類：靶向治療藥物分類-

直接血管形成抑制劑:內(nèi)皮抑素(Endostatin

恩度)-其他：沙利度胺(Thalidomide），角鯊胺(Squalamine)

1.以EGFR為靶點(diǎn)：Erlotinib,Gefitinib,Cetuximab等2.以血管生成為靶點(diǎn)：-

間接血管形成抑制劑:VEGF抗體(Bevacizumab，貝伐單抗)VEGFR和VEGFR酪氨酸激酶抑制劑(Sorafenib,索拉非尼)3.

mTOR抑制劑，PKC-a抑制劑，CDKs抑制劑，COX-2抑制劑等EGFR抑制劑

酪氨酸激酶抑制劑(TyrosineKinaseInhibitors，TKI)

Erlotinib，Gefitinib等

EGFR細(xì)胞外抗體:

在胞外與EGFR結(jié)合，阻斷配體與其結(jié)合，從而阻斷下游的信號(hào)傳導(dǎo),Cetuximab等

EGFR/VEGFR雙重抑制劑EGFR-TKIVs.安慰劑已經(jīng)完成的全球靶向治療III期臨床研究-

ISEL(吉非替尼Vs.

安慰劑)

-

BR.21 (特羅凱Vs.安慰劑)EGFR-TKIVs.化療-

INTEREST(吉非替尼Vs.多西他賽)-V15-32(吉非替尼Vs.多西他賽)-

ISTANA(吉非替尼Vs.多西他賽)-TITAN

(特羅凱Vs.多西他賽or培美曲塞)EGFR-TKIVs多靶點(diǎn)（Zactimavs.特羅凱）IDEAL研究（03年）IressaDoseEvaluationinAdvancedLung

CancerIDEAL研究—研究設(shè)計(jì)入組組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確認(rèn)為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC手術(shù)或放療無(wú)法治愈的III/IV期患者接受過(guò)1-2次化療(其中至少一次含鉑類)方案后復(fù)發(fā)或難治患者隨機(jī)分組吉非替尼250mg每日一片吉非替尼500mg每日一次主要終點(diǎn)客觀緩解率藥物安全性次要終點(diǎn)疾病控制率癥狀改善率無(wú)進(jìn)展和總體生存生活質(zhì)量改變?nèi)毡?非日本患者療效和安全性的差異IDEAL1:隨機(jī)、雙盲、平行、II期、多中心臨床研究(包括日本,歐洲,澳大利亞,南非43個(gè)中心)IDEAL1:總?cè)虢M數(shù)=210,日本入組數(shù)=102Fukuokaetal2003IDEAL2:隨機(jī)、雙盲、II期、多中心臨床研究(美國(guó)30個(gè)中心)IDEAL2:入組數(shù)=221Krisetal2003入組病理確診為IIIB/IV期NSCLC至少接受過(guò)2次或以上化療(包含鉑類和多西他賽)方案最近一次化療疾病后進(jìn)展(79%)或出現(xiàn)難以耐受的毒副反應(yīng)(18%)主要終點(diǎn)客觀緩解癥狀改善次要終點(diǎn)總體生存藥物安全性總體生活質(zhì)量繼續(xù)使用直到疾病進(jìn)展或無(wú)法承受的藥物毒性IDEAL1IDEAL2N=13

N=14

N=20

N=25

N=34

N=34癥狀改善率(%)Fukuokaetal2003IDEAL1IDEAL2N=12N=9N=21N=25

N=19N=44N=7N=12N=19癥狀改善率(%)客觀緩解全部為部分緩解總體：客觀緩解+疾病穩(wěn)定與疾病進(jìn)展P<0.001總體：疾病穩(wěn)定與疾病進(jìn)展P=0.02Krisetal2003IDEAL研究：250和500mg易瑞沙療效相近250mg組：55%患者治療一周后癥狀緩解500mg組：58%患者治療一周后癥狀緩解IDEAL研究PFSOS-MedianPFS250mg/d:2.7個(gè)月500mg/d:2.8個(gè)月-MedianOS250mg/d:7.6個(gè)月500mg/d:8.0個(gè)月總體n=209日本亞組n=102Patients(%)ORRDCR54.451.418.419.0010203040506070ORRDCR70.470.627.527.5010203040506070250mg500mg易瑞沙對(duì)亞裔患者更有效IDEAL1,Fukuokaetal2003MST(Month): 7.61-YearSurvival: 35%PFS(Month): 2.7MST(Month): 13.81-YearSurvival: 57%PFS(Month): 3.8

IDEAL1首次發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI療效與種族相關(guān)根據(jù)研究結(jié)果，250mg每日一次的劑量即可見(jiàn)明確的臨床療效，且耐受性良好后續(xù)研究中推薦250mg作為治療劑量首次發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI療效與種族相關(guān)，在亞裔中可能更有優(yōu)勢(shì)IDEAL研究小結(jié)BR.21研究（05年）NationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup

ISEL研究（05年）

IressaSurvivalEvaluationinLungCancerEGFR-TKI和安慰劑比較210個(gè)中心/28個(gè)國(guó)家和地區(qū)/1692例患者入組根據(jù)組織學(xué)/性別/體力狀態(tài)評(píng)分/吸煙狀態(tài)/不能耐受和難治性分組中東歐/亞裔/北歐/中南美為36%/24%/16%/14%臨床終點(diǎn)主要終點(diǎn)

-總生存次要終點(diǎn)至治療失敗時(shí)間客觀緩解率生活質(zhì)量/癥狀安全性探索性終點(diǎn)腫瘤生物標(biāo)記物分析(如：EGFR)吉非替尼(250mg/day)

+BSC安慰劑

+BSC隨機(jī)分組(2:1)入組條件組織學(xué)/病理學(xué)證實(shí)局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC既往接受1或2次化療對(duì)最近一次化療不能耐受或最后一次化療周期90天內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展ThatcherNetal,2005BR.21研究沒(méi)有這個(gè)限制ISEL研究設(shè)計(jì)NSCLCFailed1or2PriorTherapies(N=700)沒(méi)有規(guī)定必須入組耐藥的患者厄羅替尼150mg/dPO+最佳支持治療安慰劑150mg/dPO+最佳支持治療vs

Survival+QOLSurvival+QOLShepherd,etal.ASCO.2004(abstr7022).NCICBR.21研究設(shè)計(jì)2:1隨機(jī)

Probability

ofsurvivalErlotinibPlaceboSurvival(months)1.000.750.500.250.000183061224BR21HR0.73**p<0.001Proportion

survivingTime(months)02468101214160.00.20.40.60.81.0IRESSAPlaceboISELHR0.89p=0.087*兩個(gè)研究的人群不同ISEL研究的患者更為難治90%對(duì)最近的一線化療耐藥只有18%的患者對(duì)最近一線化療曾有過(guò)緩解(BR2140%)45%的患者對(duì)最近一線化療的反應(yīng)是進(jìn)展(BR2121%)ISEL&BR21：OS均顯著長(zhǎng)于安慰劑吉非替尼客觀有效率厄洛替尼客觀有效率總體11298%4279%組織學(xué)類型腺癌54112%20914%非腺癌5845%2184%吸煙狀態(tài)不吸煙25018%9325%吸煙8795%3114%性別女性36815%14614%男性7615%2816%種族亞裔23512%5319%非亞裔8947%3748%Thatcheretal,2005;Shepherdetal,2005;Blackhalletal,2006ISEL和BR.21研究ISEL&BR21研究小結(jié)兩試驗(yàn)均表明EGFR-TKI藥物組OS顯著長(zhǎng)于安慰劑組女性、腺癌、不吸煙、亞裔患者是其優(yōu)勢(shì)人群至今沒(méi)有頭對(duì)頭的前瞻性III期研究直接比較吉非替尼和厄羅替尼EGFR-TKI和二線化療比較吉非替尼與二線多西他賽比較的研究匯總研究ORR%G/DPFSHRmPFS(月)

G/DOSHRmOS(月)G/DSIGN

113.2/13.70.943.0/3.40.977.5/7.1V-15-32

222.5/12.8*0.902.0/2.01.1211.5/14.0INTEREST39.1/7.61.042.2/2.71.020**7.6/8.0ISTANA428.1/7.6*0.729*3.3/3.40.606（中期）NA*：差別達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性**：達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性界值1.CuferT,etal.AnticancerDrugs.2006;17(4):401-9.2.MaruyamaR,etal.JClin

Oncol.2008;26(26):4244-52.3.KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.4。LeeDHetalJCO2008;26(15S):8025INTEREST研究設(shè)計(jì)多西他賽75mg/m2

每三周方案吉非替尼

250mg/day1:1隨機(jī)分組入組病例年齡≥18歲生存預(yù)期≥8周既往化療進(jìn)展或復(fù)發(fā)可繼續(xù)接受多西他賽治療既往1或2次化療

(至少1次含鉑方案)體力評(píng)分PS0-2研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)總生存期協(xié)同分析(1)所有人群非劣效(2)EGFR

基因復(fù)制高表達(dá)(FISH陽(yáng)性)人群優(yōu)效性次要終點(diǎn)無(wú)疾病進(jìn)展生存期客觀有效率生活質(zhì)量改善率疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物2007，隨機(jī)、開(kāi)放、平行、國(guó)際多中心的Ⅲ期臨床研究HR(95%CI)=1.04(0.93,1.18),p=0.4658N事件多因素Cox分析中位PFS(月)4個(gè)月無(wú)進(jìn)展率6個(gè)月無(wú)進(jìn)展率659593(90.0%)657544(82.8%)2.232%19%2.738%18%易瑞沙多西他賽0.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存率659773418953000657421642100001942080481216202428323640月易瑞沙組人數(shù)多西他賽組人數(shù)

INTEREST試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)---PFSINTEREST---總生存期(全體PP人群)723593(82.0%)710576(81.1%)N事件數(shù)主要終點(diǎn)的單因素Cox分析HR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)中位生存期(月)1年生存率7.632%8.034%吉非替尼多西他賽在PP人群中達(dá)到非劣效性1.0預(yù)先設(shè)定的非劣效性統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性界值是96%可信區(qū)間上限值<1.154723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.8月吉非替尼組人數(shù)多西他賽組人數(shù)生存率INTEREST研究---

生活質(zhì)量P=0.0026P<0.0001P值來(lái)自協(xié)變量logistic回歸分析。預(yù)先設(shè)立的臨床相關(guān)癥狀改善的定義為FACT-L和TOI評(píng)分改善6分；持續(xù)臨床相關(guān)癥狀改善的患者%INTEREST研究小結(jié)在全體人群的觀察中，易瑞沙用于二線治療可達(dá)到與標(biāo)準(zhǔn)二線化療相等的生存療效，并具有安全性、方便性和生活質(zhì)量方面的優(yōu)勢(shì)。INTEREST研究中不同性別患者的生存女性男性MonthsProbabilityofsurvival

Gefitinib

Docetaxel1.00.80.60.40.20.00481216202428323640

Gefitinib

Docetaxel

Probabilityofsurvival1.00.80.60.40.20.00481216202428323640MonthsNEvents

Median(mo)Gefitinib459390

6.1Docetaxel474397

7.0HR(95%CI)=1.09(0.95,1.25)p=0.2365NEvents

Median(mo)Gefitinib264203

11.2Docetaxel236179

10.0HR(95%CI)=0.95(0.78,1.17)p=0.6522INTEREST研究中不同種族患者的生存非亞裔亞裔ProbabilityofsurvivalProbabilityofsurvival

Gefitinib

Docetaxel

Gefitinib

Docetaxel1.00.80.60.40.20.00481216202428323640Months1.00.80.60.40.20.00481216202428323640MonthsHR(95%CI)=1.04(0.80,1.35)p=0.7711NEvents

Median(mo)Gefitinib154112

10.4Docetaxel160117

12.2NEvents

Median(mo)Gefitinib569481

6.9Docetaxel550459

6.9HR(95%CI)=1.01(0.89,1.14)p=0.9259INTEREST研究中不同病理類型患者的生存非腺癌腺癌Histologybytreatmentinteraction,p=0.2746ProbabilityofsurvivalGefitinib

Docetaxel408

404303

295213

214150

14998

9458

6235

3223

178

40

00

0Atrisk:Probabilityofsurvival315

306215

208123

12575

7933

4525

2715

148

76

30

00

01.00.80.60.40.20.00481216202428323640Months

Gefitinib

Docetaxel1.00.80.60.40.20.00481216202428323640Months

Gefitinib

DocetaxelNEvents

Median(mo)Gefitinib315274

6.4Docetaxel306259

6.9HR(95%CI)=1.07(0.90,1.27)p=0.4467NEvents

Median(mo)Gefitinib408319

8.5Docetaxel404317

8.9HR(95%CI)=0.99(0.84,1.15)p=0.8647INTEREST研究---亞組分析在各種類型的患者中，本研究提示Gefitinib都可以取得與化療相近的療效亞組分析上，女性、腺癌、不吸煙或亞裔的患者無(wú)論使用化療還是TKI，生存預(yù)后都比男性、非腺癌和吸煙患者好

NSCLC二線治療:特羅凱與化療療效比較結(jié)果特羅凱1,2

(150mg/d)多西他賽3-5(75mg/m2)培美曲塞5,6(500mg/m2)有效率(%)8.97.1-8.87.1-9.1中位有效期(月)7.95.3-9.14.61年生存率(%)3130-3730中位生存期(月)6.75.7-7.96.7-8.31ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123-32;2OSIandRochedataonfile

3ShepherdF,etal.JClin

Oncol2000;18:2095-103;4FossellaF,etal.JClin

Oncol2000;18:2354-62;

5HannaN,etal.JClin

Oncol2004;22:1589-976CullenM,etal.JClinOncol2007;25(Suppl.18PtI):440s(AbsLBA7727)50%≥三線9%PS30-26%≥三線0%PS30%≥三線0%PS3EGFR-TKI靶人群的選擇

IPASS研究

（吉非替尼一線單藥---Iressapan-Asianstudy)SLCG西班牙協(xié)作組研究（特羅凱治療EGFR突變患者）IPASS研究設(shè)計(jì)048121620240.00.20.40.60.81.0609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001GefitinibCarboplatin/paclitaxelMedianPFS(months)

4monthsprogression-free

6monthsprogression-free

12monthsprogression-free5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%吉非替尼一線單藥：IPASS研究MoketalESMO

LBA2,2008.全亞裔！腺癌！不吸煙或少吸煙！吉非替尼：EGFR野生型基因患者無(wú)獲益EGFRmutationpositiveEGFRmutationnegativeTreatmentbysubgroupinteractiontest,p<0.0001HR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001Gefitinib

(n=132)

Carboplatin/paclitaxel

(n=129)

HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvival048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalGefitinib

(n=91)

Carboplatin/paclitaxel

(n=85)

MonthsMonthsMoketalESMO

LBA2,2008.IPASS研究小結(jié)目前部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)選擇的初治人群（EGFR突變）其PFS要明顯優(yōu)于化療,最后結(jié)果OS

等有待進(jìn)一步隨訪。SLCG西班牙協(xié)作組EGFR突變研究設(shè)計(jì)2005.4–2008.12西班牙43個(gè)中心入組2507例IV期NSCLC未化療或曾化療取得腫瘤和血清標(biāo)本EGFR基因檢測(cè)（在同一家中心實(shí)驗(yàn)室）--19外顯子：D746-750--21外顯子：L858R存在突變者特羅凱150mg/d治療B.Massuti.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8023)西班牙研究設(shè)計(jì)與篩選過(guò)程Rosell,etal.NEJM2009.篩選N=2105EGFR突變N=350(16.6%)入組：N=217中位年齡67歲(22-88)特羅凱150mg/d直至PD或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)主要終點(diǎn)PFS嚴(yán)重毒性反應(yīng)基線條件(n=217)(%)男/女27.2/72.8不吸煙/曾吸煙68.2/31.8腺癌/非腺癌81.1/18.919外顯子缺失62.321外顯子突變37.7B.Massuti.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8023)基線條件從基線條件看來(lái)，217名EGFR突變患者中以女性，不吸煙，腺癌患者居多；這也進(jìn)一步解釋了以往試驗(yàn)中之所以存在優(yōu)勢(shì)人群可能與在此部分人群中EGFR突變率較高有關(guān)特羅凱治療的療效最佳療效N=217%CR2412.2PR11558.4RR13970.6SD3819.3DCR17789.9Rosell,etal.NEJM2009.MoketalESMOLBA2,2008.特羅凱治療EGFR基因突變的晚期NSCLC患者-

每10例中，9例可實(shí)現(xiàn)臨床獲益-

每10例中，7例可實(shí)現(xiàn)腫瘤緩解特羅凱治療的療效PFS1236024時(shí)間

(月)1.00.80.60.40.20.0中位PFS：14個(gè)月(95%CI,11.3-16.7)OS0.80.20.00.6時(shí)間

(月)16480321.00.4MST：27個(gè)月(95%CI,22.7-31.3)特羅凱治療EGFR基因突變的晚期NSCLC患者Rosell,etal.NEJM2009.MoketalESMOLBA2,2008.

特羅凱對(duì)于EGFR基因突變患者的療效卓越每10例中，9例可實(shí)現(xiàn)臨床獲益中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間達(dá)14個(gè)月中位生存時(shí)間達(dá)27個(gè)月SLCG西班牙協(xié)作組研究結(jié)論NCCN指南推薦晚期NSCLC病人

EGFR突變/EGFR擴(kuò)增/不吸煙，一線治療可選擇TKI+/-化療(2B)二線治療，TKI與化療療效相當(dāng)，在女性、腺癌或非吸煙的患者中更具優(yōu)勢(shì)一，二線治療失敗，且以往未使用過(guò)TKI的患者，TKI可作為三線選擇小結(jié)----EGFRIs的選擇B.Massuti

.etal,JClin

Oncol27:7s,2009(suppl;abstr8023)EGFRIs的選擇EGFR突變?nèi)巳篍GFR突變篩選EGFRIs相關(guān)不良反應(yīng)皮疹：Erlotinib較Gefitinib皮疹發(fā)生率高；腹瀉間質(zhì)性肺炎：Erlotinib治療中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.8%其他：疲乏，出血，厭食，轉(zhuǎn)氨酶升高等。EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)--皮疹皮疹分布于尋常痤瘡易發(fā)的典型區(qū)域面部，包括前額、頰部、下巴、鼻子和鼻唇溝，上背部和胸部。中位出現(xiàn)時(shí)間為1～2周，在第3～4周達(dá)到頂峰。痤瘡樣皮疹是最常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)，發(fā)生率60～80％呈劑量依賴性。常伴有瘙癢EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)分級(jí)

NCI-CTCAE標(biāo)準(zhǔn)（3.0版）不良事件1級(jí)2級(jí) 3級(jí) 4級(jí)5級(jí)皮膚干燥無(wú)癥狀有癥狀但不影響日常生活影響日常生活 —— ——指甲改變脫色，折皺，點(diǎn)蝕指甲部分或完全脫落，甲床疼痛影響日常生活，（繼發(fā)感染）—— ——瘙癢輕度或局部嚴(yán)重或廣泛嚴(yán)重或廣泛，影響日常生活—— ——皮疹/脫屑無(wú)伴隨癥狀的斑丘疹或紅斑有瘙癢其他伴隨癥狀的斑丘疹或紅斑局部脫屑或其他損害的面積<50%體表面積 嚴(yán)重而廣泛的紅皮疹或斑丘疹或皰疹；脫屑面積>50%體表面積廣泛表皮剝脫，潰瘍性或大皰性皮炎死亡 皮疹:痤瘡/痤瘡樣毋需干預(yù)需干預(yù)中度伴有疼痛，瘢痕性毀容，潰瘍或脫屑——死亡 皮膚病學(xué)/皮膚-其他輕度中度重度危及生命，致殘死亡 中國(guó)EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)分級(jí)2級(jí)(中度)：范圍比較廣泛；主觀癥狀輕；對(duì)日常生活有輕微的影響；無(wú)繼發(fā)感染征象3級(jí)(重度)：范圍廣泛，主觀癥狀嚴(yán)重；對(duì)日常生活影響較大；有

繼發(fā)感染的可能*指甲/甲周改變的分級(jí)則按照NCI-CTCAE3.0版確定

1級(jí)

(輕度)

：范圍較局限；幾乎無(wú)無(wú)主觀癥狀；對(duì)日常生活無(wú)影響；無(wú)繼發(fā)感染皮疹，皮膚干燥及瘙癢的處理方法1.

輕度毒性：

無(wú)需干預(yù)，可局部擦拭皮炎平，氫化可的松，紅霉素軟膏。

伴皮膚干燥瘙癢者，可予爐甘石洗劑涂局部；2.中度毒性：

局部使用氫化可的松軟膏或紅霉素軟膏，口服開(kāi)瑞坦，伴皮膚干燥瘙癢者，可予軟膏。有自覺(jué)癥狀者應(yīng)盡早口服美

滿霉素(強(qiáng)力霉素)l00mg，bid；3.

重度皮疹：

干預(yù)措施同中度皮疹，藥物劑量可適當(dāng)增加。必要時(shí)可予

甲強(qiáng)龍沖擊，可減少EGFRIs劑量；若合并感染，則選擇

合適抗生素，2～4周后若仍未緩解，則考慮停藥或中止治療有關(guān)EGFRIs減量或停藥的專家建議EGF