以合成生物技術(shù)進行微藻開發(fā)

以合成生物技術(shù)進行微藻開發(fā)，「元育生物」中試基地建成、即將啟用原創(chuàng)2022-08-0516:49·\t"/article/7128311612447916583/_blank"36氪文|林廣源編輯|海若鏡在合成生物學推動下，微藻產(chǎn)業(yè)備受資本關(guān)注，多家新興企業(yè)獲得一線機構(gòu)投資。技術(shù)革新，有望推動微藻開發(fā)從農(nóng)業(yè)走向工業(yè)化。中國是全球最大的微藻生產(chǎn)國，微藻年產(chǎn)量約為1.1萬噸干粉，相關(guān)企業(yè)主要集中在云南、內(nèi)蒙古、山東等省份，主要經(jīng)濟藻種有螺旋藻、小球藻、雨生紅球藻。大部分企業(yè)以戶外養(yǎng)殖微藻為主，深加工產(chǎn)品少，呈現(xiàn)出“偏農(nóng)業(yè)”的生產(chǎn)格局。微藻開發(fā)企業(yè)元育生物成立于2021年6月，創(chuàng)始人肖奕博博士畢業(yè)于清華大學。2021年12月，元育生物獲得了經(jīng)緯創(chuàng)投數(shù)千萬元人民幣的Pre-A輪融資，近日肖奕博接受36氪采訪，講述了元育生物近期發(fā)展進程和對微藻產(chǎn)業(yè)的洞察。小圈子與藍?！拔⒃濉辈⒎欠诸悓W名詞，而是指代那些只能在顯微鏡下辨識形態(tài)的藻類單細胞或簡單多細胞生物。微藻分為真核生物和原核生物，真核微藻具有葉綠體，典型代表是綠藻（綠藻門）；原核微藻不含葉綠體，但含有葉綠素a，能夠進行產(chǎn)氧性光合作用，代表是藍藻（藍藻門）。當前，綠藻門、藍藻門、金藻門和紅藻門，這四類微藻藻門廣泛應(yīng)用于生產(chǎn)。肖奕博向36氪介紹了微藻作為工業(yè)底盤的優(yōu)勢：“微藻更適合積累脂類或脂溶性物質(zhì)。此外，微藻本質(zhì)上是一種植物細胞，更適合生產(chǎn)人類可食用的物質(zhì)。而且微藻相比植物具有更高的光合效率、更短的生長周期?！痹缭?0世紀60年代，日本就開始大規(guī)模培養(yǎng)日本小球藻用作健康食品。70年代，能源危機引起了利用微藻合成生物能源的興趣，美國國家可再生能源實驗室(NREL)通過水生物種計劃(ASP)啟動了一項專門的研發(fā)項目，用于開發(fā)替代性可再生燃料。中國微藻產(chǎn)業(yè)始于20世紀80年代，主要為螺旋藻以及部分小球藻，少量鹽藻。1989年，云南程海湖建起了第一個螺旋藻中試生產(chǎn)基地。目前，中國微藻產(chǎn)業(yè)存在養(yǎng)殖規(guī)模小且分散、產(chǎn)品單一且高附加值產(chǎn)品少、科研開發(fā)能力不足等問題。肖奕博認為，微藻是個小圈子?！皬膬蓚€維度來看，一是利用微藻細胞做研究的人比較少，導致微藻技術(shù)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化率低；二是微藻的市場規(guī)模與整個生物行業(yè)相比小，中國微藻產(chǎn)品絕大部分都是自養(yǎng)生產(chǎn)的，產(chǎn)能較低，全國年產(chǎn)能僅萬噸左右，處于供不應(yīng)求的狀態(tài)。所以說，微藻行業(yè)其實是一片藍海。”技術(shù)布局與團隊現(xiàn)狀技術(shù)研發(fā)方面，元育生物的首席科學家和首席顧問分別是清華大學的潘俊敏教授和吳慶余教授。潘俊敏實驗團隊主要聚焦微藻分子生物學研究，吳慶余實驗團隊則較為關(guān)注微藻工業(yè)化生產(chǎn)工藝?！霸锊皇且粋€單純以底盤細胞為優(yōu)勢的公司，我們其實更關(guān)心微藻源的技術(shù)，包括微藻基因、代謝通路。”公司主要采用CRISPR技術(shù)對微藻進行基因編輯，據(jù)36氪了解，元育團隊開發(fā)的微藻基因編輯方法陽性率達到20%-30%。高蛋白、高油脂含量的小球藻藻種，來源：元育生物此外，針對食品方向的管線，元育生物采用人工誘變的方法構(gòu)建優(yōu)勢菌株，以避開轉(zhuǎn)基因的“敏感性”。元育生物目前采用ARTP等離子體誘變技術(shù)，“元育生物現(xiàn)階段的誘變周期縮短到了7天一個批次，下一步將設(shè)計微流控方法實現(xiàn)超高通量篩選。”在團隊構(gòu)成上，“元育生物現(xiàn)有30多個工作人員，研發(fā)人員為主，集中在上中游研發(fā)，也有一部分生產(chǎn)工作人員。”肖奕博告訴36氪，“元育生物有三位技術(shù)總監(jiān)分別負責上-中-下游的技術(shù)開發(fā)?！必撠熒嫌伍_發(fā)的技術(shù)總監(jiān)是具有分子生物學背景的海歸博士；負責中游研發(fā)的技術(shù)總監(jiān)同樣畢業(yè)于清華大學，熟悉微藻開發(fā)工藝，且有多年研發(fā)經(jīng)驗。下游涉及到發(fā)酵生產(chǎn)，由產(chǎn)業(yè)內(nèi)具備發(fā)酵經(jīng)驗的人擔任技術(shù)總監(jiān)。細胞內(nèi)工程化和細胞外工程化提到微藻生物的研發(fā)重點，肖奕博提出了“細胞內(nèi)工程化”和“細胞外工程化”的概念。細胞內(nèi)工程化，是指微藻的分子生物學操作，包括基因編輯，代謝通路優(yōu)化，涉及到優(yōu)勢工程藻種的研發(fā)；細胞外工程化是指發(fā)酵、生物分離等工程技術(shù)。肖奕博認為，不同微藻的細胞內(nèi)工程化和細胞外工程化重要程度不同?！爱愷B(yǎng)發(fā)酵的微藻，細胞內(nèi)工程化重要性占比達到了50%，但對于光自養(yǎng)藻種，細胞內(nèi)工程化重要性占比則達到了90%，細胞外工程化占比僅10%。”“微藻行業(yè)發(fā)展緩慢的原因之一是大家都集中關(guān)注自養(yǎng)微藻的培養(yǎng)技術(shù)，但它只有10%的重要性，這是偏向農(nóng)業(yè)開發(fā)的。”肖奕博補充道，“必須通過細胞內(nèi)工程化來提高整個行業(yè)的能力?！痹镎J為，只有通過控制細胞，而不是控制環(huán)境才能提升產(chǎn)業(yè)能力?！霸锸且患矣煤铣缮飳W技術(shù)做微藻產(chǎn)品的公司，細胞內(nèi)工程化是我們重點關(guān)注的研發(fā)方向?！毙ま炔┲赋觯霸飳⒓毎夤こ袒鳛閮浼夹g(shù)在開發(fā)，像在光反應(yīng)器中光的傳播距離、均勻傳遞等方面做了一些細節(jié)工作。”產(chǎn)品管線和商業(yè)模式針對微藻的小圈子藍海屬性，元育生物以附加值高、市場體量大的產(chǎn)品作為切入。“把選品想象成一個金字塔，金字塔頂端的產(chǎn)品價值非常高，但是市場規(guī)模和體量也會非常小，同時做的人又多，出口就會非常窄；如果是大宗原料，對成本特別敏感，規(guī)模又要求非常大，資金和時間投入會非常高?！毙ま炔┙忉尩溃愿郊又蹈?、市場體量大的產(chǎn)品入手，元育生物選擇從金字塔中間的‘middlemarket’切入，再朝金字塔的上下延伸拓展，現(xiàn)階段的主打品類是類胡蘿卜素、高值脂肪酸和蛋白質(zhì)。目前，元育生物3000平方米的中試基地已經(jīng)建成，即將進行中試投產(chǎn)。談到產(chǎn)品的競爭力，肖奕博舉了蝦青素的產(chǎn)品例子?！艾F(xiàn)在的蝦青素主要來源還是以紅球藻為主，主流的戶外光合自養(yǎng)養(yǎng)殖方法相對低效且不穩(wěn)定。元育生物采用發(fā)酵方法能夠提高細胞密度，最終提高蝦青素的產(chǎn)能，降低成本?！痹镏性嚿a(chǎn)線，來源：企業(yè)供圖另外，其產(chǎn)品規(guī)劃中有一二代之分，一代產(chǎn)品通過發(fā)酵技術(shù)提高產(chǎn)量從而降低成本，二代技術(shù)會以更高效的細胞作為底盤，通過蝦青素通路相關(guān)基因的增補等代謝工程優(yōu)化手段實現(xiàn)降本增效。商業(yè)模式上，元育生物定位為微藻基原料的上游供應(yīng)商，面向B端客戶，如食品保健、動物營養(yǎng)等產(chǎn)品開發(fā)商。在和下游客戶打交道的過程中，肖奕博認為“微藻企業(yè)的核心競爭力是滿足客戶需求的能力，能否穩(wěn)定提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品是關(guān)鍵