腫瘤標志物臨床意義(詳細)

1腫瘤標志物的發(fā)展大致分為3個階段：第一階段（1963～1978）是以Abelev和Gold分別以后，使糖鏈抗原成為腫瘤標志物研究內容，建立一系列特異性較強的腫瘤標志物CA系列；第三階段（1990以后）是以腫瘤基因標志物成為當今研究的熱點。理想的腫瘤標志物應具備的特征：1.這類標志物必須由惡性腫瘤細胞產生，并能夠進入血液、組織液、分泌液或腫瘤組織2．具有特異性，有助于腫瘤的鑒別診斷或能指示腫瘤的部位和類型；3.腫瘤標志物的量能與腫瘤的大小呈正相關，治療時數量即下降，復發(fā)時又上升，有助于評估療效、提示預后及治療方案，監(jiān)視癌癥的復發(fā)與轉移；4．它不應在正常組織或在良性疾病中測出；5．方法簡易，適用于常規(guī)實驗室。理想的腫瘤標志物應該是特異性高、敏感性強、可信度高、穩(wěn)定性強。然而迄今為止尚沒有一種腫瘤標志物都能同時滿足以上要求。目前，人類發(fā)現的腫瘤標志物已有百余種，但臨床常用的僅20多種，能用于大規(guī)模人群普查的腫瘤標志物更少。腫瘤標志物的臨床意義與應用價值：1．有助于一些腫瘤的診斷，為某種癌的診斷提供依據。例如甲胎蛋白（AFP）對肝癌具有特異性診斷價值；前列腺特異性抗原（PSA）對前列腺癌的診斷具有很高的價值；絨毛膜促性腺激素（HCG）診斷惡性滋養(yǎng)葉腫瘤有決定性意義等。2.具有預測或監(jiān)視腫瘤復發(fā)或轉移的作用。例如結、直腸癌術前高水平血清癌胚抗原（CEA術后恢復正常水平，療后動態(tài)觀察，定期復查CEA，當血清CEA又復升高，盡管臨床無何癥狀，則提示癌有復發(fā)或轉移。3．有助于評估治療的效果。例如中晚期惡性淋巴瘤一般都伴有血清乳酸脫氫酶（LDH）的升高，其水平與腫瘤負荷呈正相關，經有效的治療，則LDH血清含量亦隨之下降。4．預測預后。例如乳腺癌檢測c-erbB-2、Cath-D(組織蛋白酶D)、P53、PCNA表達陽性，ER、PR陰性表達，表明存在播散高風險因素，對預后有不良影響。一．消化系統(tǒng)腫瘤標志物1。肝癌的特異性標志物原發(fā)性肝癌的特異性標志物是甲胎蛋白（AFP）。AFP是胎兒肝細胞合成的一種蛋白質，亦是胎兒血清中的正常組成成分，胎齡3～5月時含量最高，以后即逐漸下降，出生后1～2周即自行消失。在正成年常人血清中的含量低于25ng/ml。得肝癌以后AFP基因又重新激活，合成了這一肝癌及胚胎性癌特異性較強的標記蛋白。血清AFP水平不僅有利于原發(fā)性肝癌的診斷，還是肝癌侵襲性和復發(fā)的預測指標。正常，AFP>200ng/ml持續(xù)8周。并能排除妊娠、活動性肝炎、生殖腺胚胎性腫瘤，即可2胞是癌前病變的征象之一，AFP很有可能成為肝癌化學預防的依據。早期肝癌與非癌肝病的鑒別診斷：在非惡性肝病中約有15%～51%慢性肝病及33%急性肝炎AFP含量超過正常水平，兩者鑒別如下。⑵肝癌AFP定量呈上升曲線，肝病則隨病情穩(wěn)定AFP降至正常。且含量多呈低水平（50～200ng/ml，個別高達1000ng/ml以上急性病毒性肝炎、慢性肝炎活動期、肝硬化及藥物誘導性肝病者AFP含量高峰多在SGPT的升高階段，二者下降也一致，其AFP升高是由肝細胞再生引起。如二者分離即SGPT逐漸下降和AFP進行性上升，則肝癌可能。這種“AFP與SGPT曲線分離”的現象，對診斷肝癌和肝炎、肝硬化活動期是一個十分重要的鑒別指標。探索作為AFP輔助或用于AFP陰性肝癌診斷的標志物是一熱點。AFP與其他標志物聯合檢測可提高診斷的準確性，如與α-L巖藻糖苷酶(AFU)聯用，敏感性提高到88.6%，與血管內皮細2．大腸癌（結、直腸癌）相關標志物⑴癌胚抗原（CEA這種抗原在胎兒的腸、肝、胰腺中可找到，在妊娠第8周開始成人不表達，當發(fā)生腫瘤時可重新表達。血清CEA升高可見于消化道腫瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌等，并隨腫瘤分期的進展、癌細胞惡性程度的升高而逐步升高。大量吸煙也有一過性升高的現象。其中以結腸腺癌升高為甚，約有70%～90%顯示陽性，所以（正常值可隨應用的試劑盒及不同檢測方法而變，注意檢測醫(yī)院規(guī)定的正常值）。CEA動態(tài)觀察意義較大，如手術前增高，手術切除后恢復正常，再有升高者，提示復發(fā)或轉移可能。已確診為結、直腸癌患者若手術后CEA增高提示復發(fā)的可能性極大。據研究表明，血清CEA預測結直腸癌復發(fā)轉移比影像學及臨床檢查早6～8個月。此外,患腸道憩室炎、直腸息肉、炎性腸病、肝硬化、肝炎、胰腺炎、肺氣腫、哮喘等良性疾病時也常見CEA輕度升高。3．胰腺癌、胃癌相關標志物⑴CA19-9：亦稱胃腸癌抗原。胚胎期間胎兒的胰腺、膽囊、肝、腸等組織存在這種抗原，含量明顯增高。因此，CA19-9升高可見于胃腸道惡性疾病，包括：胰腺癌、結直腸癌、胃癌和肝癌，其中以胰腺癌患者升高為甚，胰腺癌陽性率大于75%～85%。正常值小于35u/ml.一般大3于70u/ml可作為胰腺癌指標之一。胰腺癌伴有淋巴結轉移者血清CA19-9值明顯高于無轉移者，說明胰腺癌患者血清CA19-9含量變化與腫瘤組織的浸潤轉移有密切關系。在胰腺癌患者手術后，化療期間及化療后，可定期測定血清CA19-9的含量?？傊錍A19-9檢測對胰腺癌的診斷、預測有無轉移、復發(fā)及療效觀察是目前最好的參考指標之一。另外，對膽囊癌、壺腹癌也是有價值的標志物，并可用來鑒別阻塞性黃膽性質，若是癌造成的一般大于200u/ml。CA19-9對胃癌的陽性率約61.9%，大腸癌陽性率19%，作為消化系統(tǒng)的腫瘤標志物CA19-9與CA-50有一定相似性.⑵CA242：其抗原決定簇存在于黏蛋白上，為一種唾液酸化的糖。在正常細胞含量很少，當細胞出現惡性增生時，其含量顯著增加，尤其是消化道腫瘤，明顯高于良性疾病，對胰腺癌正常人假陽性率為4%。⑶CA50：是一種以唾液酸脂和唾液糖蛋白為主體成分的糖類抗原，在一般成熟組織中不存在，在多種惡性腫瘤檢出不同的陽性率，遍布于結直腸、胃、胰腺、膽囊、膀胱、子宮和肝臟等多種癌組織中，所以是一種廣譜的腫瘤相關抗原，但在肝、胰和胃腸道腫瘤患者陽性率高達77%～79%。正常血清CA50值為0～20u/ml。⑷CEA：如上所述。對胃癌的敏感性為24.2%。CEA與CA19-9特異性近似，均在78%左右，上述標志物與CEA聯合測定可以明顯提高陽性率。值得注意的是，在中晚期胰腺癌中約有8%的病人3種標志物均在正常范圍。正常組織幾乎不表達，而在胃癌組織中高表達。這種新的腫瘤抗原有顯著的診斷價值，經免疫組化染色證實，其組織學陽性率高于90用于檢測(PCR)胃癌血清中的MGAgs，陽性率可高達70％以上，比目前廣泛應用的同類方法高15％。將這種抗原用于高危人群的現場普查，結果顯示在血清中有高滴度或陽性MGAgs的群體可以檢測到胃癌，包括一些早期胃癌。此外還發(fā)現％，4．食管癌相關標志物食管癌相關特異性標志物尚在探索之中。但用于診斷非小細胞肺癌的血清標志物意義的結果。研究表明早期腫瘤體積較小，術前三種腫瘤血清標志物總體水平較低，晚期者較高。CEA、SCC-Ag及Cyfra21-1的水平與食管癌的病理分期呈正相關，應用于食管癌的診斷和預后判斷及隨訪，有一定的實用價值，其中尤以SCC-Ag和Cyfra21-1相關性更好。腫瘤越晚、越大、浸潤越深，腫瘤組織壞死和凋亡后溶解釋放到血液中的標志蛋白就越多。食管癌手術后這些標志物高于正常值的患者可能預后不佳。但由于這些標志物在早期食管癌的表達量很低，平均水平稍高于健康人群，故不便于據此作出早期診斷。另外，這三種標志物并不具有特異性，最終確診食管癌還應通過細胞學或病理診斷。二．生殖泌尿系統(tǒng)腫瘤標志物1.前列腺癌特異性標志物4前列腺特異抗原（PSA）自1980年作為前列腺癌標志物應用于臨床以來，在前列腺癌的診斷和治療方面發(fā)生了戲劇性變化，使前列腺癌診斷年齡年輕化，年齡＜70歲的前列腺癌病人明顯增加；早期局限性前列腺癌的發(fā)現率明顯增加；前列腺癌根治手術的比例大幅提高（2～3倍前列腺癌根治術后無復發(fā)和無轉移生存率提高。⑴血清PSA是前腺癌的特異性標志物：它對早期沒有癥狀的前列腺癌的診斷很有意義。正常情況下，PSA是由前列腺上皮細蛋白，直接分泌到前列腺導管系統(tǒng)內。它的正常功能是邦助精液凝塊水解液化，與男性生育力有關。正常的前列腺導管系統(tǒng)周圍存在著一種血—上皮之間的屏障，避免了前列腺上皮產生的PSA直接進入血液之中，從而維持了血液中PSA的低濃度。發(fā)生癌時就破壞了血—上皮之間的屏障，而癌分泌的PSA亦多了，致使PSA直接進入血內，癌的惡性程度越高，對于正常前列腺組織破壞越大，血清中PSA越高。上皮細胞產生的，前列腺癌根治術切除了全部前列腺組織，如果腫瘤被根治，那么血清中PSA會在1個月內下降為零。前列腺癌術后患者血清中PSA的半衰期為33小時。據此計算，如果1⑵前列腺非惡性病變血清PSA升高：前列腺炎癥、前列腺增生、急性尿潴留、前列腺按摩等可使PSA增高，但當致病因素消除后，大約一個月可趨于正常。直腸指診后血清PSA可增高1倍，膀胱鏡檢查后可增高4倍，前列腺穿剌活檢或經尿道前列腺電切后可增至53～57倍。正常狀態(tài)下的射精也可使PSA增高。因此對肛門指診檢查的病人，應在檢查后一周方可進行PSA檢測，前列腺活檢穿剌后至少6周才能做血PSA的檢測。癌癥所造成的PSA升高是持久性的，而且隨著腫瘤的發(fā)展而持續(xù)不斷的升高。⑶如何區(qū)分良性和惡性的PSA升高：①游離態(tài)PSA（fPSA）的應用：在前列腺增生和前列腺癌的PSA水平在4～10ng/ml時較大部分重疊，在這個所謂灰色區(qū)域難以根據PSA水平來區(qū)分前列腺增生和前列腺癌。PSA在血清中可以游離態(tài)和結合態(tài)的形式存在，游離PSA是指游離在血漿中不被結合那部分臨床上就是應用這個差異，從良前列腺增生病人中，將早期前列癌篩檢出來。目前應用性不顯著,難以根據fPSA/tPSA比值來篩查和診斷前列腺癌。而結合PSA（cPSA）和tPSA相關性好。前列腺操作對cPSA的影響弱于對tPSA的影響。前列腺體積對cPSA的影響也弱于對tPSA的影響。故cPSA是診斷前列腺癌的較理想指標。在tPSA<10ng/ml，cPSA/tPSA≥0.78為前列腺癌敏感性97.8%，特異性95.8%.②PSA密度：PSA密度指血清PSA的濃度與前列腺體積的比值，前列腺的體積可用B超法測定。若發(fā)現一個前列腺體積不大而血清PSA水平卻是中等程度的病人，往往有前列5癌的可能。而同樣數值的PSA對于一個前列腺體積較大的病人，這可能僅僅是良性前列腺增生。PSA密度小于或等于0.15時一般不會有惡性病變存在,但大于0.15時,患前列③PSA速度：從現在的研究看，人隨著年齡的增加PSA每年增長小于0.75ng/ml，一般不會患有前列腺癌。大于0.75ng/ml則患前列腺癌的危險性增加。據研究對前列腺癌患者術前PSA增長速度在1年內大于2ng/ml，以及前列腺癌切除或放療后提示復發(fā)的的PSA速率界值的確對于60歲以下的男性定得過高，將會導致相當一部分前列腺癌漏診。PSA速率高于0.5ng/ml.年的男性患前列腺癌的危險更高，應當密切隨訪。技術鑒定除已知的前列腺相關標志物PSA外，還有前列腺酸性磷酸酶（PAP為前列腺分泌的酶，正常時PAP很少進入血液，前列腺癌時，惡性細胞產生PAP而且進入血后治療失敗的另一獨立預測因素，盡管其不能預測分期以及周圍其他器官的情況。前列腺特異antigen,PSMA由于前列腺癌上皮細胞中PSMA的表達不受腫瘤細胞分化程度的影響，而且對診斷、復發(fā)和進展情況的評價，具有一定的臨床價值。2．卵巢癌相關標志物CA125是卵巢癌的一種相關抗原:主要用于檢測、鑒別婦科腫瘤，有60%～80%卵巢癌為陽性顯示，其中漿液性腺癌較黏液性腺癌升高為甚。正常婦女CA125血清含量，最1000U/ml為卵巢晚期腺癌，根治后CA125可恢復正常。手術后如CA125濃度不能恢復到升高后，將出現腫瘤是無可置疑的。從開始CA125升高至臨床或影像學發(fā)現腫瘤，時間晚期卵巢癌患者獲得臨床緩解后，維持化療前血清CA125基線水平對疾病復發(fā)危險有很高的預測價值，CA125水平≤10U/ml的患者無病生存期(PFS)較長。卵巢癌術后在化療3個療程后CA125是否降至正常是判斷病程進展及預后的重要標志.正常情況下子宮內膜、輸卵管及腹膜都能有微量CA125生成。子宮內膜異位癥、月經期CA125也有輕度升高，合并腹膜炎、胸膜炎以及肝硬化的病人也出現類似結果，因此在尋問病史及采血時間上要盡量去除這些混雜因素。卵巢癌中如含有胚胎性腺癌及卵黃囊瘤成分則AFP增高；含有絨毛膜癌成分則促性腺CA125也是子宮內膜癌有用的標志物。但對子宮內膜癌的早期篩選價值不大，對于是否存在子宮外轉移，以及療效判定，評定預后及復發(fā)的早期診斷都具有很高的實用價值。子宮內膜癌復發(fā)病例血清CA125陽性率42%～65.6%。在臨床診斷復發(fā)以前,有60%~3．子宮頸癌相關標志物6SCC-Ag（鱗狀細胞癌抗原）。最早是從子宮頸鱗狀細胞癌組織中分離出來的一種糖蛋白，分子量約為45KD。是一種特異性很好的鱗癌標志物。多見于肺、食管及子宮頸鱗癌。其血清水平時,宮旁浸潤,陰道壁浸潤的風險比低于2.5ng/ml的人群風險增高3倍.SCC-Ag達到4ng/ml，臨床上可以預測盆腔淋巴結轉移。SCC-Ag與療效有密切關系，由于SCC-Ag血清半衰期短，在腫瘤切除15天或經放療后，血中SCC-Ag轉為陰性，可作為腫瘤治療是否有效的指標。有報道提示宮頸鱗癌復4.子宮絨毛膜癌、惡性葡萄胎相關標志物子宮絨毛膜癌（包括卵巢、睪丸生殖細胞瘤含絨毛膜癌成份）、惡性葡萄胎（侵蝕性葡萄胎）的特異性標志物是人絨毛膜促性腺激素（HCG）。子宮絨毛膜癌、惡性葡萄胎是為一種惡性滋養(yǎng)葉腫瘤。HCG是由滋養(yǎng)葉細胞所產生的一種內分泌激素，它在血液或尿中出現提示體內有活的腫瘤細胞存在。正常育齡婦女血清HCG含量小于4ng/ml，排卵期峰值小于10ng/ml?；加凶訉m絨毛膜癌、惡性葡萄胎的病人血清中的HCG含量在一定程度因此在治療過程中每周檢測血清HCG含量的動態(tài)變化，對判斷治療效果和指導治療計劃很有價值。如病人癥狀與病灶消失，HCG仍為陽性，說明尚有亞臨床病灶存在，應繼續(xù)hCG基本相似，升高見于正常妊娠和絨毛膜腫瘤，但后者的升高程度遠高于前者。三．胸部腫瘤標志物1．肺癌相關標志物非小細胞肺癌（主在是鱗狀細胞癌、腺癌及腺鱗混合性癌等）的相關標志物主要有：癌的特異性指標，但在肺癌的鑒別診斷方面仍有重要臨床價值。⑵CA125是由免疫卵巢癌細胞株產生的單克隆抗體OC125所識別的抗原決定簇，由于與免疫肺腺癌細胞識別的分子OC125相同，因此CA125是卵巢癌和肺癌細胞共同具有的抗原。肺癌血清CA125水平（診斷肺癌臨界值CA125≥20u/ml）顯著高于肺良性疾病組及健康人對照組。肺腺癌CA125水平明顯高于肺鱗癌與小細胞肺癌。對肺癌的診斷、鑒別診斷具有重要意義。⑶CA153存在于多種腺癌內，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌及胰腺癌。CA153對肺癌診斷的靈敏度低下，但是，由于血清CA153測定對肺良性疾病的假陰性率低，血清CA153異常升高，則可基本上判斷為肺癌，特異性高。⑷Cyfra21-1(陽性標準≥3.3ng/ml)是一種酸性多肽，水溶性細胞角蛋白，主要分布在肺泡上皮。當這些細胞發(fā)生癌變時，可釋放Cyfra21－1進入血液循環(huán)，導致Cyfra21－1的7胞癌目前首選的腫瘤標志物，靈敏度可達60％，特異性可達95％。它對非小細胞肺癌的早期診斷、療效監(jiān)測和預后判斷均有重要意義。Cyfra21-1應用最多的是治療監(jiān)測，肺癌根治術后Cyfra21-1的濃度顯著下降，若持續(xù)升高，應考慮腫瘤進展和復發(fā)。⑸SCC-Ag(陽性標準≥1.5ng/ml)是由非小細胞肺癌特別是肺鱗癌所分泌的一種糖蛋白。但其靈敏度較低，可作為肺癌的輔助診斷指標。成人血清NSE均值為5.2ng/ml（推薦正常值<20ng/ml）。當組織發(fā)生癌變時，細胞內的N肺腺癌患者CEA水平顯著高于鱗癌及小細胞肺癌患者，小細胞肺癌患者NSE水平顯著高于腺癌及鱗癌患者，鱗癌患者Cyfra21-1水平顯著高于腺癌及小細胞癌患者，肺腺癌血清CA125水平顯著高于肺鱗癌與小細胞肺癌。4種標志物與3種類型肺癌有一定的相關性。研究表明Ⅰ、Ⅱ期與ⅢA~Ⅳ期之間有統(tǒng)計學差異，敏感度也增加，提示分期晚，腫瘤標志物增高。而且這幾種標志物與化療療效有相關性，化療有效者則明顯降低。持續(xù)增高的患者生存時間短，預后差。2．乳腺癌相關標志物乳腺癌相關標志物是乳腺癌相關抗原CA15-3。CA15-3是一種類粘蛋白膜型糖蛋白，常由腫瘤細胞分泌入血的乳腺癌相關抗原，但可能存在于多種腺癌內，如乳腺癌、胰腺癌、腺癌CA15-3診斷陽性率較低，但特異性優(yōu)于CEA。乳腺癌術前檢測總陽性率為27.5%~65.9%.60%～80%進展期乳腺癌患者的CA15-3血清水平高于30u/ml。低分化腺癌陽性率陽性率可達100%，如濃度>100u/ml幾乎可認為一定有轉移。它可比臨床及影像學診斷早48個月發(fā)現轉移、復發(fā)癌灶。其含量升高幅度越大則存在遠處轉移的可能性越大。因此，檢測血清CA15-3能較早地發(fā)現乳腺癌復發(fā)或轉移。對監(jiān)測療效及預后判斷有一定的臨床意義，是進展期乳腺癌的一個獨立預測指標。少數非惡性乳腺疾病患者CA15-3可升高，一般低于40u/ml。臨床應對CA15-3陽性的良性病變要高度重視。四．頭頸部腫瘤標志物1．甲狀腺癌相關標志物甲狀腺癌根據病理類型主要分為：甲狀腺乳頭狀腺癌、濾泡狀腺癌、髓樣癌及未分化癌等4類。其中只有甲狀腺旁細胞增生和甲狀腺髓樣癌具有臨床診斷意義的特異性標志物—降鈣素（CT在未經刺激的情況下,血清降鈣素>100pg/ml，則提示可能存在甲狀腺髓樣癌。甲狀腺髓樣癌是一種少見的惡性腫瘤，來源于甲狀腺C細胞。在所有的甲狀腺髓樣癌患者的血清中降臨床有否復發(fā)或轉移，判斷預后及對治療的效應，對持續(xù)性高降鈣素患者應密切觀察隨訪。效果的檢測指標。正常血清TG<60ng/ml。若TG持續(xù)增高表明有腫瘤復發(fā)或轉移可能。半乳糖凝集素-3(Galectin-3)可能是鑒別甲狀腺良、惡性腫瘤最有希望的分子標志物之一。8無或少表達，有良好的靈敏度、特異性和較低的漏診率，且可有用穿剌標本直接涂片免疫組化檢查，具有簡單、易推廣、結果可靠的特點，可作為一項有價值的甲狀腺腫瘤分子生物診斷標2．鼻咽癌相關標志物鼻咽癌相關標志物主要是EB病毒殼抗原的抗體VCA-IgA和早期抗體EA-IgG。EB病毒(EpsteinBarrvirus,EBV)是致瘤病毒之一，與多種人類惡性腫瘤如鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤以及免疫功能受損病人淋巴組織過渡增生性疾病等密切相關。EB病毒與鼻咽癌關系十分密切，率達81.5%～97.3%，其它惡性腫瘤患者的陽性率低于6%。正常人均陰性。VCA-IgA、EA-IgG不僅可作為診斷鼻咽癌的血清學方法，而且可應用于高發(fā)區(qū)的普查（VCA-IgA滴度≥1：80為鼻咽癌高危人群有利于早期診斷，特別是對鼻咽部無明顯腫瘤或頸部腫塊的鑒別診斷具有意義。VCA-IgA抗體水平隨鼻咽癌病情從Ⅰ~Ⅳ期的發(fā)展以及頸部淋巴結轉移的發(fā)展而不斷上升，表明鼻咽癌VCA-IgA水平與癌組織的負荷量有關。3.垂體腺瘤相關標志物國外調查證實此病發(fā)病率為7.5～15/10萬，尸檢發(fā)現率為9％