第六章芳酸類(lèi)及其酯類(lèi)

第六章芳酸及其酯類(lèi)藥物分析一、苯甲酸類(lèi)苯甲酸（pKa4.20）COOH苯甲酸鈉COONa第一節(jié)、典型藥物分類(lèi)與理化性質(zhì)COOH(CH3CH2CH2)2N

SO2丙磺舒（pKa3.4）HOCOOC2H5羥苯乙酯(二)主要理化性質(zhì)固體，一定的熔點(diǎn)，具苯環(huán)，有紫外吸收，只有苯甲酸鈉溶于水。二、水楊酸類(lèi)COOHOH水楊酸（pKa2.98）COOHOCOCH3阿司匹林（pKa3.49）COONaOHNH2對(duì)氨基水楊酸鈉?OCOCH3COONHCOCH3貝諾酯結(jié)構(gòu)性質(zhì)：1、具有芳環(huán)、羧基及其它取代基團(tuán)。2、具有游離羧基呈酸性，可成鹽或酯。3、pka=3～6，酸性比鹽酸、硫酸弱，比碳酸、苯酚強(qiáng)。4、含共軛體系，在一定波長(zhǎng)處有UV吸收。5、均有紅外吸收酸性：受苯環(huán)、羧基和取代基的影響取代基為-X，-NO2，-OH時(shí)酸性比苯甲酸強(qiáng)原因：吸電子效應(yīng)，使羧基中-OH極性減弱，較易離解出質(zhì)子，故酸性增強(qiáng)。取代基為-CH3，-NH2，酸性比苯甲酸弱原因：斥電子效應(yīng)，增加苯環(huán)電子云密度，增加-OH極性，不易離解出質(zhì)子，使酸性降低。氯貝丁酯ClCH3O

C

COOC2H5CH3三、其他芳酸類(lèi)CH3

CH

CH2CH3CH

COOHCH3布洛芬第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)（一）與鐵鹽反應(yīng)1、水楊酸及其鹽反應(yīng)條件：弱酸性（pH4~6）反應(yīng)現(xiàn)象：紫堇色OHCOOH6+

FeCl3O-COO-2FeFe3+

12HCl2、阿司匹林需加熱水解后與FeCl3反應(yīng)方法：取本品0.1g加水10ml煮沸放冷 顯紫堇色加FeCl3

1dOCOCH3COOH+

H2OO-COO-2Fe3Fe+

12HClOHCOOH+CH3COOHOHCOOH+FeCl33、苯甲酸（鈉）與三氯化鐵生成褐色沉淀4、丙磺舒與三氯化鐵成米黃色沉淀堿性或中性fi

赭色fl3苯甲酸（鈉）+FeCl丙磺舒NaOH

fi

鈉鹽

pH

5.0～6.0fiFeCl3

fi

米黃色fl5、布洛芬：與高氯酸羥胺及N，N-雙環(huán)己基羧二亞胺混合，再與高氯酸鐵反應(yīng)顯紫色6、氯貝丁酯的鑒別：異羥肟酸鐵反應(yīng)。氯貝丁酯分子中具有酯結(jié)構(gòu)，與鹽酸羥胺及三氯化鐵作用，形成有色的異羥肟酸鐵，顯紫色。（二）重氮化-偶合反應(yīng)對(duì)氨基水楊酸鈉具芳伯氨基結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中，與亞硝酸鈉液進(jìn)行重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽與

堿性β-萘酚偶合產(chǎn)生橙紅色沉淀。三、氧化反應(yīng)甲酚那酸遇硫酸顯黃色（四）水解反應(yīng)：阿司匹林與碳酸鈉試液反應(yīng)反應(yīng)現(xiàn)象：水楊酸白色沉淀析出，并產(chǎn)生醋酸的臭氣HOOC3HCOCO+3oc2aNaNOOCHO+aNOOC3HC+2OCaNOOCHO+4OS2HHOHOOC+4OS2aN2aNOOC3HC+4OS2HHOOC3HC2+4OS2aN五、分解產(chǎn)物的反應(yīng)苯甲酸鹽-升華含硫藥物-與氫氧化鈉、硝酸反應(yīng)產(chǎn)生硫 酸鹽，或加熱產(chǎn)生二氧化硫。六、紫外吸收光譜

七、紅外吸收光譜法八、薄層色譜法九、高效液相色譜法第三節(jié)、特殊雜質(zhì)檢查（一）阿司匹林（ASA）合成工藝：OHCOOH+(CH3CO)2OH2SO470~75OCOCH3COOH+CH3COOH（二）檢查：1、溶液的澄清度：雜質(zhì)來(lái)源：①原料②合成工藝中由副反應(yīng)生成的醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等。檢查原理：利用藥物與雜質(zhì)在溶解行為上的差異進(jìn)行檢查檢查方法：取供試品0.5g

溶液應(yīng)澄清用45℃的碳酸鈉試液10ml2、游離水楊酸（SA）----特殊雜質(zhì)來(lái)源：①生產(chǎn)過(guò)程乙酰化不完全（未反應(yīng)SA）②貯存不當(dāng)水解而產(chǎn)生的SA檢查原理：阿司匹林+硫酸鐵銨

不反應(yīng)水楊酸+硫酸鐵銨 紫堇色與一定量水楊酸對(duì)照液生成的色澤比較，不得更深。

對(duì)氨基水楊酸鈉中特殊雜質(zhì)-間氨基酚離子對(duì)-HPLC法：分離有機(jī)離子-COOH、-SO3H

基團(tuán)，選用帶正電荷的有機(jī)銨鹽；-NH2、-NH等陽(yáng)離子，選用帶負(fù)電荷烷基磺酸鹽或烷基硫酸鹽。緩沖鹽調(diào)節(jié)溶液pH。甲酚那酸中特殊雜質(zhì)-銅，原子吸收分光光度法氯貝丁酯中特殊雜質(zhì)-對(duì)氯酚，氣相色譜法第四節(jié)、含量測(cè)定1、酸堿滴定法直接滴定法：：原理利用阿司匹林游離羧基的酸性，以標(biāo)準(zhǔn)堿滴定液直接滴定。方法：滴定液：NaOH(0.1mol/L)

溶劑：中性乙醇指示液：酚酞3）注意事項(xiàng)：A

采用中性乙醇做溶劑的目的：①易于溶解樣品 ②防止本品水解B

滴定過(guò)程中不斷振搖目的：防止局部堿度過(guò)大而促使其水解。C采用酚酞作指示劑：本品是弱酸，用強(qiáng)堿滴定時(shí)，化學(xué)計(jì)量點(diǎn)偏堿性，故選用在堿性區(qū)域變色的酚酞。水楊酸檢查合格用此法2、水解后剩余滴定法酯結(jié)構(gòu)在堿性溶液中水解，加入定量過(guò)量的氫氧化鈉滴定液，加熱使藥物水解，過(guò)量氫氧化鈉用硫酸滴定液回滴。注意空白3、兩步滴定法適用范圍：阿司匹林片劑采用本法原因：①消除片劑中穩(wěn)定劑干擾（枸櫞酸或酒石酸）②消除水解產(chǎn)物干擾：阿司匹林片在貯存過(guò)程水解產(chǎn)生水楊酸和醋酸測(cè)定：第一步：中和精密稱(chēng)取片粉 酚酞指示劑 迅速滴至粉紅色加中性乙醇溶解

NaOH滴定液酒石酸等穩(wěn)定劑、SA、ASA均成為相應(yīng)鈉鹽水浴加熱第二步：水解中和后供試品液加定量過(guò)量NaOH(0.1mol/l)第三步：測(cè)定用H2SO4滴定液(0.05mol/l)滴定剩余的堿。滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正每1ml

H2SO4滴定液(0.05mol/l)滴定液相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4（3）含量計(jì)算：標(biāo)示量:表示制劑中各成分含量的理論值。一般用標(biāo)示量的百分值來(lái)控制制劑含量。公式通則為：標(biāo)示量％＝實(shí)際測(cè)得含量×100％標(biāo)示量片劑標(biāo)示量％＝

VTF×平均片重

×100％供試品重×標(biāo)示量阿司匹林含量由水解時(shí)消耗的堿量計(jì)算標(biāo)示量％＝（V0-V)

C

H2SO4×18.02/1000

×W平×100％0.05

×m

×標(biāo)示量上式中：V0：空白試驗(yàn)消耗硫酸體積（ml)V：剩余滴定時(shí)消耗硫酸體積(ml)C

H2SO4:硫酸滴定液的實(shí)際濃度（mol/l)m供試品片粉量（g) W平:平均片重（g)例：取標(biāo)示量為0.3g的阿司匹林片10片，稱(chēng)出總重為3.5840g，研細(xì)后稱(chēng)取0.3484g，按藥典方法用兩步滴定法測(cè)定其含量，消耗硫酸滴定液（0.05015mol/l）23.84ml，空白試驗(yàn)消耗該硫酸滴

定液39.88ml，求阿司匹林的含量為標(biāo)示量的多少？二、亞硝酸鈉法本品具有芳伯氨基，在鹽酸存在條件下與亞硝酸鈉定量地發(fā)生重氮化反應(yīng)。中國(guó)藥典采用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量。三、雙相滴定法測(cè)定苯甲酸鈉的含量1、采用雙相滴定法原因：滴定過(guò)程析出游離酸不溶于水，使滴定終點(diǎn)突躍不明顯，不利于終點(diǎn)的正確判斷，同時(shí)吸附包埋未反應(yīng)完全的樣品。2、雙相滴定法定義：在水和與水不相溶的有機(jī)溶劑兩相中進(jìn)行酸堿滴定的方法。3、原理：水層 有機(jī)層4、測(cè)定方法：在分液漏斗中進(jìn)行有機(jī)相：乙醚 反應(yīng)產(chǎn)物苯甲酸溶于此相

滴定劑為鹽酸（0.1mol/l)

，指示液：甲基橙注意：邊滴邊振搖，使反應(yīng)產(chǎn)物苯甲酸隨時(shí)溶于乙醚層，使反應(yīng)進(jìn)行到底。終點(diǎn)判斷：在水層第二次呈現(xiàn)持續(xù)的橙紅色即為終點(diǎn)。COONa+HClCOOH+

NaCl四、柱分配－紫外分光光度法適用：片劑、膠囊、栓劑特點(diǎn)：能分離雜質(zhì)，同時(shí)測(cè)定ASA、SASA的限量測(cè)定

色譜柱用硅藻土填充。固定相：三氯化鐵－尿素流動(dòng)相：氯仿，乙醚在λmax=306nm測(cè)定吸收度，A樣（SA)＜A標(biāo)（SA)ASA的測(cè)定固定相：碳酸氫鈉 流動(dòng)相：氯仿λmax=280nm測(cè)定吸收度，A樣（ASA+SA)-A樣（SA)五、高效液相色譜法阿司匹林栓劑的含量測(cè)定丙磺舒原料的含量測(cè)定第五節(jié)體內(nèi)藥物分析血清中阿司匹林和水楊酸的HPLC法測(cè)定尿中丙磺舒的固相萃取-HPLC法測(cè)定血漿中布洛芬的HPLC測(cè)定血漿中二氟尼柳的固相萃取-反相HPLC測(cè)定LC-MS/MS法定量測(cè)定人血