塞來(lái)昔布膠囊VIP

塞來(lái)昔布膠囊01警示語(yǔ)性狀規(guī)格成份適應(yīng)癥用法用量目錄030502040607不良反應(yīng)注意事項(xiàng)兒童用藥禁忌孕婦及哺乳期婦女用藥老年用藥目錄0901108010012013藥物相互作用臨床試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)藥物過(guò)量藥理毒理貯藏目錄015017014016018基本信息塞來(lái)昔布膠囊，用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征、緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征、治療成人急性疼痛。警示語(yǔ)警示語(yǔ)心血管風(fēng)險(xiǎn)本品可能使嚴(yán)重心血管血栓事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)可能都具有相似的風(fēng)險(xiǎn)。這種風(fēng)險(xiǎn)可能隨藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。有心血管疾病或心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，其風(fēng)險(xiǎn)更大(見[注直事項(xiàng)]警告和[臨床試驗(yàn)])。本品禁用子冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)圍手術(shù)期的疼痛治療。胃腸道風(fēng)險(xiǎn)非甾體抗炎藥(NSAIDs)包括本品。使嚴(yán)重胃腸道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括胃或腸道的出血、潰瘍和穿孔，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的，這些事件可以發(fā)生在用藥期間的任何時(shí)間。并且可以沒有譬示癥狀。老年患者發(fā)生嚴(yán)重胃腸道事件的風(fēng)險(xiǎn)更大。(見[注意事項(xiàng)]警告)成份成份本品主要成份及其化學(xué)名稱為：塞來(lái)昔布，4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氫-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C17H14F3N3O2S分子量：381.38性狀性狀本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色粉末。適應(yīng)癥適應(yīng)癥在決定使用本品前，應(yīng)仔細(xì)考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)每例患者的治療目標(biāo)，在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量（見[注意事項(xiàng)]-警告）。1)用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。2)用于緩解成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。3)用于治療成人急性疼痛。（見[臨床試驗(yàn)]）規(guī)格規(guī)格（1）0.1g（2）0.2g用法用量用法用量在決定使用本品前，應(yīng)仔細(xì)考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)每例患者的治療目標(biāo)，在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量（見[注意事項(xiàng)]-警告）。骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，根據(jù)個(gè)體情況決定本品治療的最低劑量。進(jìn)食的時(shí)間對(duì)此使用劑量沒有影響。骨關(guān)節(jié)炎：本品緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為200mg，每日一次口服或100mg每日兩次口服。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：本品緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征推薦劑量為100mg至200mg，每日兩次。急性疼痛：推薦劑量為第1天首劑400mg,必要時(shí)，可再服200mg；隨后根據(jù)需要，每日兩次，每次200mg。特殊人群肝功能受損患者：中度肝功能損害患者(Child-PughII級(jí))本品的每日推薦劑量應(yīng)減少大約50%。不建議嚴(yán)重肝功能受損患者使用本品（見[藥代動(dòng)力學(xué)]-特殊人群）。不良反應(yīng)不良反應(yīng)在臨床對(duì)照研究中，已有大約4250例骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者，2100例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者和1050例術(shù)后疼痛患者接受本品治療。其中超過(guò)8500例患者接受的每日總劑量達(dá)200mg（100mg每日兩次或200mg每日一次）或更高，包括400多例患者接受每日總劑量達(dá)800mg（400mg每日兩次）。約有3900例患者接受上述劑量6個(gè)月或6個(gè)月以上，其中約2300例患者達(dá)一年或一年以上，124例達(dá)2年或2年以上。由于各個(gè)臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)?，而且臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實(shí)踐中的情況有所不同。但是，臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)信息確實(shí)可以為識(shí)別不良事件與藥物使用的相關(guān)性及估計(jì)其發(fā)生率提供參考。上市前的關(guān)節(jié)炎對(duì)照臨床研究中的不良事件：在涉及安慰劑或陽(yáng)性藥物對(duì)照的12項(xiàng)臨床研究中，不良事件導(dǎo)致的停藥率在塞來(lái)昔布膠囊組是7.1%，在安慰劑組為6.1%。塞來(lái)昔布組最常見的因不良事件而停藥的原因是消化不良和腹痛（在接受塞來(lái)昔布治療的患者中分別為0.8%和0.7%）。安慰劑組0.6%的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也為0.6%。禁忌禁忌本品禁用于對(duì)塞來(lái)昔布過(guò)敏者。本品不可用于已知對(duì)磺胺過(guò)敏者。本品不可用于服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過(guò)敏反應(yīng)的患者。在這些患者中已有非甾體類抗炎藥誘發(fā)的嚴(yán)重的（極少是致命的）過(guò)敏反應(yīng)報(bào)道（見[注意事項(xiàng)]-警告-過(guò)敏反應(yīng)和[注意事項(xiàng)]-注意事項(xiàng)-伴有哮喘）。本品禁用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)（CABG）圍手術(shù)期疼痛的治療（見[注意事項(xiàng)]-警告）。本品禁用于有活動(dòng)性消化道潰瘍/出血的患者。本品禁用于重度心力衰竭患者。注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)警告[u]心血管影響[/u]心血管血栓性事件長(zhǎng)期使用本品可能引起嚴(yán)重心血管血栓性不良事件，心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的，在APC試驗(yàn)中，與安慰劑相比，本品400mg每日兩次，心源性死亡，心肌梗塞或中風(fēng)復(fù)合終點(diǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）為3.4（95%CI：1.4-8.5），本品200mg每日兩次的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.5（95%CI：1.0-6.4）（見特別研究-腺瘤息肉研究）。所有非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括COX-2選擇性和非選擇性藥品，都可能有類似的風(fēng)險(xiǎn)，已知有心血管疾病或有心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，其風(fēng)險(xiǎn)可能更大。為了使接受西樂葆治療的患者發(fā)生心血管不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)最小化，應(yīng)盡可能在最短療程內(nèi)使用最低有效劑量，即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)對(duì)此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟?；颊邞?yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無(wú)力、言語(yǔ)含糊等癥狀和體征，而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后該馬上尋求醫(yī)生幫助。尚沒有一致的證據(jù)證明，使用NSAID所增加的嚴(yán)重心血管血栓性事件的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)因同時(shí)服用阿司匹林而減輕，同時(shí)使用阿司匹林和本品使嚴(yán)重胃腸道事件的風(fēng)險(xiǎn)增加（風(fēng)胃腸道警告）。孕婦及哺乳期婦女用藥孕婦及哺乳期婦女用藥致畸作用：妊娠期分級(jí)C級(jí)。在口服劑量150mg/kg/day時(shí)（按AUC0-24計(jì)，暴露劑量約與臨床劑量200mg每日兩次的2倍相當(dāng)），可觀察到胚胎異常的發(fā)生率增加，如：肋骨融合，胸骨節(jié)融合和胸骨節(jié)畸形。在兩項(xiàng)關(guān)于大鼠的研究中，其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在口服劑量30mg/kg/天時(shí)（按AUC0-24計(jì)，暴露劑量約與臨床劑量200mg每日兩次的6倍相當(dāng)），有劑量依賴的膈疝發(fā)生的增加。沒有妊娠婦女應(yīng)用本品的研究。只有當(dāng)考慮潛在的益處大于對(duì)胎兒的危害時(shí)才可考慮在妊娠期使用塞來(lái)昔布。非致畸作用：大鼠在口服塞來(lái)昔布劑量50mg/kg/天時(shí)（按AUC0-24計(jì)，暴露劑量約與臨床劑量200mg每日兩次的6倍相當(dāng)），會(huì)導(dǎo)致著床前、著床后流產(chǎn)和胚胎存活率的降低。此種作用是由于抑制前列腺素合成所致，對(duì)生殖功能并無(wú)永久的影響，在臨床正常應(yīng)用下不會(huì)發(fā)生此類情況。目前尚無(wú)本品對(duì)動(dòng)脈導(dǎo)管閉合作用的人體研究評(píng)估資料。所以在懷孕的后3個(gè)月內(nèi)要避免使用塞來(lái)昔布。兒童用藥兒童用藥目前尚無(wú)關(guān)于18歲以下兒童應(yīng)用塞來(lái)昔布的療效和安全性的資料。老年用藥老年用藥在各臨床研究接受本品治療的全部患者中，有超過(guò)3300例是65－74歲的患者，而有約1300例是75歲以上的。老年患者和年輕患者在藥物的療效和安全性方面未見明顯的差異。在以腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR），BUN和肌酐檢測(cè)腎功能，以出血時(shí)間，和血小板聚集試驗(yàn)檢測(cè)血小板功能的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)在老年和年輕的志愿者中無(wú)差異。但是，服用其他非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括選擇性COX-2抑制劑，老年患者發(fā)生致命性胃腸道事件和急性腎功能衰竭的自發(fā)性上市后報(bào)告多于年輕患者。（見[注意事項(xiàng)]-警告–胃腸道(GI)影響–消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)）。藥物相互作用藥物相互作用一般情況：當(dāng)塞來(lái)昔布與有抑制P4502C9作用的藥物同時(shí)服用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生明顯的藥物相互作用。體外的研究提示：塞來(lái)昔布不是細(xì)胞色素P4502C9，2C19或3A4的抑制劑。臨床研究發(fā)現(xiàn)：塞來(lái)昔布與氟康唑和鋰之間有潛在明顯藥物相互作用。來(lái)自非甾體抗炎藥（非甾體抗炎藥（NSAIDs）)的經(jīng)驗(yàn)提示：與速尿和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE）抑制劑有潛在的相互作用。研究了塞來(lái)昔布在體內(nèi)與優(yōu)降糖，酮康唑，甲氨喋呤，苯妥英和甲苯磺丁脲的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，未發(fā)現(xiàn)有重要臨床意義的藥物相互作用。通常：塞來(lái)昔布主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P4502C9代謝。當(dāng)塞來(lái)昔布與有抑制2C9作用的藥物同時(shí)服用時(shí)應(yīng)加注意。體外研究表明：盡管塞來(lái)昔布不是P4502D6的底物但是其的抑制劑。所以其在體內(nèi)有可能與需要經(jīng)P4502D6代謝的藥物發(fā)生相互作用。藥物過(guò)量藥物過(guò)量在臨床研究中沒有服用本品過(guò)量的報(bào)告。12例患者服用劑量高達(dá)2400mg/天，共10天，沒有引起嚴(yán)重的毒性。急性NSAID過(guò)量的癥狀通常限于疲倦、嗜睡、惡心、嘔吐和上腹痛，經(jīng)支持治療后一般會(huì)緩解。亦會(huì)有胃腸道出血。罕見的有：高血壓、急性腎衰、呼吸抑制和昏迷。治療劑量下有過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道，故過(guò)量時(shí)也可能出現(xiàn)。NSAID過(guò)量后應(yīng)對(duì)癥處理和支持治療。沒有特效的解毒劑。沒有關(guān)于以血液透析去除塞來(lái)昔布的研究資料，但由于其血漿蛋白結(jié)合率高，過(guò)量時(shí)透析療法可能無(wú)效。病人過(guò)量服藥后4小時(shí)內(nèi)如無(wú)癥狀或過(guò)量很大時(shí)，也可用藥物催吐，和/或活性炭(成人60-100g，兒童1-2g/kg)，和/或滲透性導(dǎo)瀉等方法救治。由于蛋白結(jié)合率高，利尿、堿化尿液、血液透析或血液超濾可能無(wú)效。臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)骨關(guān)節(jié)炎：本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)疼痛。在幾項(xiàng)為期最長(zhǎng)達(dá)12周、安慰劑和陽(yáng)性藥物對(duì)照的臨床研究中評(píng)價(jià)了本品對(duì)膝關(guān)節(jié)炎和髖關(guān)節(jié)炎癥狀和體征的治療。本品100mg每日兩次或200mg每日一次，改善了OA患者的WOMAC(WesternOntarioandMcMasterUniversities)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（關(guān)于OA的關(guān)節(jié)疼痛，僵硬和功能的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)）。在三項(xiàng)為期12周，OA發(fā)作伴隨疼痛的研究中，本品100mg每日兩次和200mg每日兩次能在給藥后的24-48小時(shí)內(nèi)明顯減輕疼痛。本品100mg每日兩次或200mg每日兩次其療效與萘普生500mg每日兩次相似。200mg每日兩次的劑量與100mg每日兩次相比未發(fā)現(xiàn)更明顯的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)本品每日總劑量為200mg時(shí)，以100mg每日兩次或以200mg每日一次的方式服用的療效等效。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)觸痛/疼痛和關(guān)節(jié)腫脹。在幾項(xiàng)為期最長(zhǎng)達(dá)24周、安慰劑和陽(yáng)性藥物對(duì)照的臨床研究中評(píng)價(jià)了本品對(duì)RA癥狀和體征的療效。ACR20反應(yīng)指數(shù)（關(guān)于RA的臨床，實(shí)驗(yàn)室和功能的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)），顯示本品優(yōu)于安慰劑。本品100mg每日兩次和200mg每日兩次的療效相似，且與萘普生500mg每日兩次療效相當(dāng)。雖然本品100mg每日兩次和200mg每日兩次的總體療效相似，但有些患者在200mg每日兩次中獲得更多的益處。400mg每日兩次未見較100-200mg每日兩次更多的益處。藥理毒理藥理毒理作用機(jī)理：本品是非甾體類抗炎藥,動(dòng)物模型中觀察到其有抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱的作用。本品的作用機(jī)理是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)來(lái)抑制前列腺素生成。且在人體治療濃度下，本品對(duì)同工酶—環(huán)氧化酶-1(COX-1)沒有抑制作用。在動(dòng)物結(jié)腸腫瘤模型中塞來(lái)昔布減緩了腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。臨床藥理：血小板在健康志愿者的臨床試驗(yàn)中，本品單劑量最高達(dá)800mg和多劑量600mg每日兩次，最長(zhǎng)達(dá)7天（高于推薦的治療劑量），對(duì)血小板聚集的減少或出血時(shí)間的延長(zhǎng)沒有影響。因?yàn)闆]有對(duì)血小板的作用，本品不能作為阿司匹林的替代品用于預(yù)防心血管疾病。本品對(duì)血小板是否有任何作用可能增加與本品有關(guān)的嚴(yán)重心血管血栓性不良事件風(fēng)險(xiǎn)，尚不清楚。液體儲(chǔ)留通過(guò)在腎髓質(zhì)亨利氏袢的升襻、以及可能的遠(yuǎn)端腎單位其他段增加重吸收，抑制PGE2合成可能導(dǎo)致水鈉潴留。在集合管中，PGE2通過(guò)抵消抗利尿激素的作用抑制水的重吸收。藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)吸收口服單劑量塞來(lái)昔布后約3小時(shí)達(dá)最高血藥濃度。在空腹?fàn)顟B(tài)下，塞來(lái)昔布劑量高至200mg每日兩次時(shí)，其最高血藥濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)均與劑量大致成正比；劑量再增高時(shí)，這種正比關(guān)系減弱（見食物影響）。目前，尚未進(jìn)行絕對(duì)生物利用度的研究。多劑量給藥后，5天內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平。表1是塞來(lái)昔布在一組健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。食物影響本品與高脂食物同服，會(huì)延遲1至2小時(shí)達(dá)最高血藥濃度，同時(shí)總體吸收(AUC)會(huì)增加10%到20%。在空腹?fàn)顟B(tài)下，劑量超過(guò)200mg時(shí)，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故Cmax和AUC與劑量成正比增