血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展課件

血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平56、極端的法規(guī)，就是極端的不公。——西塞羅57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了?！呥_(dá)哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強(qiáng)制，一部分靠榜樣的效力。——格老秀斯59、假如沒(méi)有法律他們會(huì)更快樂(lè)的話(huà)，那么法律作為一件無(wú)用之物自己就會(huì)消滅。——洛克60、人民的幸福是至高無(wú)個(gè)的法?！魅_血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展___趙水平56、極端的法規(guī)，就是極端的不公?！魅_57、法律一旦成為人們的需要，人們就不再配享受自由了?！呥_(dá)哥拉斯58、法律規(guī)定的懲罰不是為了私人的利益，而是為了公共的利益；一部分靠有害的強(qiáng)制，一部分靠榜樣的效力?！窭闲闼?9、假如沒(méi)有法律他們會(huì)更快樂(lè)的話(huà)，那么法律作為一件無(wú)用之物自己就會(huì)消滅?！蹇?0、人民的幸福是至高無(wú)個(gè)的法?！魅_血脂與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院趙水平膽固醇升高是冠心病致病性危險(xiǎn)因素動(dòng)物試驗(yàn)流行病學(xué)調(diào)查高膽固醇血癥相關(guān)基因研究大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)？氧化感染炎癥脂蛋白動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一、脂蛋白滯留-反應(yīng)學(xué)說(shuō)的理論依據(jù)(一)WylervonBM.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:359–364.NievelsteinPFEM.ArteriosclerThrombVascBiol.1991;11:1795-1805.滯留前期滯留期滯留后反應(yīng)早期一、脂蛋白滯留-反應(yīng)學(xué)說(shuō)的理論依據(jù)（二）早期動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展（人右冠狀動(dòng)脈尸體解剖）

From:NakashimaY.ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:986–989.迄今為止，對(duì)于動(dòng)脈粥樣化性心血管疾病而言，降低血漿LDL-C是最為成功及關(guān)鍵的治療，抗炎治療、抗氧化治療、改善內(nèi)皮功能等治療均未能在不應(yīng)用調(diào)脂藥物降脂的情況下取得明顯療效。該學(xué)說(shuō)不僅為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病預(yù)防為主的原則提供了有力的證據(jù)，更是為強(qiáng)化降脂治療、“越低越好”的理念提供了直接可靠的依據(jù)。一、脂蛋白滯留-反應(yīng)學(xué)說(shuō)的臨床意義（三）內(nèi)皮下脂蛋白滯留-反應(yīng)的過(guò)程三、影響脂蛋白滯留的因素（一）1、脂蛋白特性及內(nèi)皮通透性脂蛋白的特性：脂蛋白顆粒的直徑、電荷、膽固醇含量?jī)?nèi)皮通透性：內(nèi)皮細(xì)胞更新和凋亡

2.含apoB脂蛋白水平及其持續(xù)作用時(shí)間血漿LDL的濃度越高脂質(zhì)滯留速度越快脂蛋白濃度升高的持續(xù)時(shí)間：Bogalusa心臟研究

三、影響脂蛋白滯留的因素（二）3.內(nèi)皮下基質(zhì)分子種類(lèi)：蛋白聚糖、膠原、彈性蛋白、纖維連接蛋白和各種骨骼相關(guān)基質(zhì)分子分布：動(dòng)脈粥樣硬化病變易感區(qū)域(彌漫性?xún)?nèi)膜增厚區(qū)域)作用機(jī)制：三、影響脂蛋白滯留的因素（三）4.輔助分子脂蛋白酯酶分泌型鞘磷脂酶分泌型磷脂酶A2三、影響脂蛋白滯留的因素（四）

特異病因-有效治療病因

過(guò)程

治療結(jié)核結(jié)核桿菌感染

T細(xì)胞巨噬細(xì)胞

↓炎癥因子C反應(yīng)蛋白↑內(nèi)皮細(xì)胞改變抗生素

動(dòng)脈粥樣硬化

?單核細(xì)胞

MCP-1↓巨噬細(xì)胞OXLDL↙

泡沫細(xì)胞調(diào)脂藥物↘細(xì)胞因子金屬蛋白酶病因

結(jié)核

結(jié)核桿菌感染

動(dòng)脈粥樣硬化

血脂異常過(guò)程

T細(xì)胞巨噬細(xì)胞↓炎癥因子C反應(yīng)蛋白↑內(nèi)皮細(xì)胞改變

單核細(xì)胞

MCP-1↓巨噬細(xì)胞OXLDL↙↘泡沫細(xì)胞細(xì)胞因子金屬蛋白酶治療

抗生素

調(diào)脂藥物四、滯留-反應(yīng)學(xué)說(shuō)與干預(yù)靶點(diǎn)（一）他汀類(lèi)藥物依折麥布鯊烯合酶抑制劑抑制apoB-100的合成的反義核苷類(lèi)MTP抑制劑PCSK9抑制劑apoB轉(zhuǎn)錄和含apoB脂蛋白分泌抑制劑1.阻止含apoB的脂蛋白進(jìn)入及滯留于內(nèi)皮下2.特異性抑制脂蛋白與內(nèi)皮下基質(zhì)分子（蛋白聚糖等）的相互作用四、滯留-反應(yīng)學(xué)說(shuō)與干預(yù)靶點(diǎn)（二）采用抑制S-SMase和sPLA2分子（限定于病變區(qū)）阻斷或逆轉(zhuǎn)滯留的脂蛋白引起的非適應(yīng)性反應(yīng)AS的炎癥過(guò)程中生物活性脂類(lèi)和催化其合成的關(guān)鍵酶涉及白細(xì)胞募集和粘附的細(xì)胞因子3.促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)皮下巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇清除四、滯留-反應(yīng)學(xué)說(shuō)與干預(yù)靶點(diǎn)（三）升高HDL-CCETP抑制劑torcetrabit治療性的生活方式改變改善HDL功能促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)

早期降脂一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)

（1960－1990）-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治療組和對(duì)照組的變化凈差(P值指事件).TC*CHD事件*N=入選病例數(shù).WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:飲食/戒煙

N=1,232,P=0.02Upjohn:降膽寧

N=2,278,P￡0.02LRC-CPPT:消膽胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非羅齊

N=4,081,P<0.02早期降脂二級(jí)預(yù)防試

（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入選人數(shù);ns=無(wú)顯著性差異.TC*CHD事件*CDP:煙酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+煙酸

N=555,P=nsPOSCH:

回腸部分切除術(shù)

N=838,P<0.001%

*治療組和對(duì)照組的變化凈差(P值指事件).降膽固醇防治冠心病近代歷程為高?；颊邚?qiáng)化降脂治療提供了理論基礎(chǔ)早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡和心血管事件發(fā)生率1994

4S

1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2002 HPS2004 PROVEIT2005

TNT

IDEAL進(jìn)一步證實(shí)強(qiáng)化治療可以使高?；颊攉@益2004

NCEPATPIII補(bǔ)充報(bào)告正式提出強(qiáng)化治療概念，將LDL-C<70mg/dL作為極高?；颊呓抵委煹目蛇x目標(biāo)TNT:NEnglJMed2005;352.-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病變最嚴(yán)重的10mm節(jié)段中動(dòng)脈粥樣硬化病變體積變化中位數(shù)標(biāo)化的動(dòng)脈粥樣硬化病變總體積中位數(shù)自基線變化的百分比(%)-9.1%**-6.8%終點(diǎn)分析：關(guān)鍵IVUS參數(shù)的變化Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.

*p<0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)斑塊體積百分比改變與LDL-C百分比改變的關(guān)系

強(qiáng)化降低LDL-C可以使冠脈管腔擴(kuò)大

小結(jié)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜含apoB脂蛋白(主要是LDL)是發(fā)病的始動(dòng)和關(guān)鍵