蔡本志-哈爾濱醫(yī)科大學(xué)

項(xiàng)目名稱(chēng)：干細(xì)胞與心肌互作調(diào)控心肌病理重塑與再生的研究推薦單位：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)項(xiàng)目簡(jiǎn)介：近年來(lái)，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率正在逐年攀升。每年全世界死于心血管疾病的患者人數(shù)高達(dá)1500萬(wàn)人，居各種死因首位，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。雖然目前在臨床上應(yīng)用藥物治療、內(nèi)科介入治療和外科手術(shù)等治療措施能夠在一定程度上緩解心血管疾病的癥狀，但是都無(wú)法從根本上修復(fù)受損心臟，心血管疾病的致殘率和致死率仍然沒(méi)有得到明顯改善。究其原因是對(duì)于心血管疾病病理過(guò)程的認(rèn)識(shí)十分有限，一些重要的作用機(jī)制和靶點(diǎn)仍然沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，且尚缺乏新的治療方法和手段。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞因可分化為心肌細(xì)胞而被應(yīng)用于心血管疾病的治療，并在心肌再生和修復(fù)研究中展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。在本項(xiàng)目中，我們聯(lián)合應(yīng)用電生理學(xué)、分子生物學(xué)、生物信息學(xué)及藥理學(xué)等多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)，探討干細(xì)胞與心肌互作調(diào)控對(duì)心血管疾病病理過(guò)程的影響，尋找修復(fù)受損心臟的新方法和新靶點(diǎn)，并據(jù)此提出新的治療策略。所獲研究成果如下：(1)率先發(fā)現(xiàn)調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌定向分化的新靶點(diǎn)-microRNAs。我們發(fā)現(xiàn)miR-124可以抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌分化，而沉默miR-124可以激活轉(zhuǎn)錄因子STAT3表達(dá)，加速骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞。該發(fā)現(xiàn)首次揭示microRNAs在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌分化中的重要作用，為促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植后向心肌分化提供了新靶點(diǎn)，解決了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌分化率低這一干細(xì)胞移植難題；(2)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植存在安全性問(wèn)題，即可誘導(dǎo)心律失常和心源性猝死的發(fā)生，極大限制了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用。我們的研究首次發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過(guò)分泌bFGF增加心肌細(xì)胞瞬時(shí)外向鉀電流，縮短心肌動(dòng)作電位時(shí)程，逆轉(zhuǎn)心梗后KV4.2等鉀離子通道重構(gòu)，進(jìn)而抑制心梗后心律失常的發(fā)生。該發(fā)現(xiàn)首次揭示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)旁分泌作用影響心肌細(xì)胞電信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制心梗后心律失常，解決了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性問(wèn)題。同期，我們的研究發(fā)現(xiàn)，骨松寧能夠有效預(yù)防心肌梗死后心律失常的發(fā)生。離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)，骨松寧可激活L型鈣通道而非鉀通道，降低其對(duì)心肌梗死后心律失常的敏感性。該研究提示，骨松寧可能成為心律失常的保護(hù)藥物；(3)首次發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)分泌VEGF抑制心肌細(xì)胞肥大，而阻斷VEGF可以減弱骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的抗肥大作用，且在研究中我們還發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和心肌細(xì)胞之間存在Crosstalk現(xiàn)象，兩者協(xié)同分泌釋放VEGF；(4)率先發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可抑制心肌衰老。我們的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用不同方法建立離體心肌細(xì)胞衰老模型并與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞共培養(yǎng)后，心肌細(xì)胞衰老進(jìn)程受到顯著抑制，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞中佚半乳糖苷酶含量降低以及p53等衰老相關(guān)蛋白表達(dá)減少。此外我們的研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可明顯改善衰老心臟的功能。該發(fā)現(xiàn)為老年人心臟疾病的防治提供了新策略和新思路；（5）除以上研究?jī)?nèi)容外，我們還在本項(xiàng)目中開(kāi)展了基于干細(xì)胞的藥物安全性評(píng)價(jià)研究，揭示了多柔比星、三氧化二砷等藥物對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞/心肌干細(xì)胞的毒理作用并闡明其分子機(jī)制。首次發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物多柔比星可以通過(guò)激活ROS/p38/JNK/p53信號(hào)通路引起骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡，而抗白血病藥物三氧化二砷對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和心臟干細(xì)胞均具有一定毒性作用，這也是多柔比星和三氧化二砷在臨床使用過(guò)程中易產(chǎn)生心臟副作用的新機(jī)制。在本項(xiàng)目中，我們深入探討了干細(xì)胞與心肌互作調(diào)控對(duì)心血管疾病病理過(guò)程的影響，并圍繞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在心律失常、心肌肥厚和心肌衰老等心臟疾病中的應(yīng)用開(kāi)展了一系列研究，解決了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植存在的分化率低和安全性的問(wèn)題，為尋找修復(fù)受損心臟的新方法和新靶點(diǎn)提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，具有十分重要的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。本項(xiàng)目以國(guó)家自然科學(xué)基金為依托，已發(fā)表署名本課題資助的SCI論文9篇，獲省部級(jí)科研獎(jiǎng)勵(lì)12項(xiàng)，參加國(guó)際和國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)會(huì)議作報(bào)告及講座5次。此外，在本項(xiàng)目研究的基礎(chǔ)上，項(xiàng)目組成員相繼中標(biāo)4項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金。主要完成人情況表序號(hào)姓名性別出生年月技術(shù)職稱(chēng)文化程度工作單位完成單位對(duì)成果創(chuàng)造性貢獻(xiàn)曾獲科技獎(jiǎng)勵(lì)情況1蔡本志男1980.03正高博士研究生哈爾濱醫(yī)科大學(xué)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)作為本項(xiàng)目總設(shè)計(jì)和主要實(shí)施完成人，主持本成果相關(guān)科研項(xiàng)目申報(bào)、實(shí)施與總結(jié)。見(jiàn)下表2楊磊男1983.04副高博士研究生哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院哈爾濱醫(yī)科大學(xué)本項(xiàng)目課題總設(shè)計(jì)，人員調(diào)度，針對(duì)項(xiàng)目難點(diǎn)和創(chuàng)新點(diǎn)進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)。1、腦心缺血損傷的新機(jī)制及防治新靶點(diǎn)，黑龍江省政府二等獎(jiǎng)，2016；2、腦心缺血損傷的新機(jī)制及防治新靶點(diǎn)，黑龍江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，20163楊帆女1988.09中級(jí)博士研究生哈爾濱醫(yī)科大學(xué)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)完成藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)分析。無(wú)4許超千男1975.11正高博士研究生哈爾濱醫(yī)科大學(xué)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)針對(duì)項(xiàng)目難點(diǎn)和創(chuàng)新點(diǎn)進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)，實(shí)驗(yàn)方案的研究和擬定。無(wú)5袁野女1987.09副高博士研究生哈爾濱醫(yī)科大學(xué)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)完成藥理學(xué)、分子生物學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)分析。無(wú)6馬文亞女1989.10中級(jí)博士研究生哈爾濱醫(yī)科大學(xué)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)完成電生理學(xué)、生物信息學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)分析無(wú)7張明宇男1985.03副高博士研究生哈爾濱醫(yī)科大學(xué)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)完成建立動(dòng)物模型、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)分析。無(wú)蔡本志曾獲獎(jiǎng)勵(lì)情況：微小RNA對(duì)缺血預(yù)適應(yīng)心肌保護(hù)的調(diào)節(jié)機(jī)制及以其為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，黑龍江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，2015急慢性心肌缺血損傷的新機(jī)制和防治新靶點(diǎn)，黑龍江省科學(xué)技術(shù)二等獎(jiǎng)，2015急慢性心肌缺血損傷的新機(jī)制和防治新靶點(diǎn)，黑龍江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，2014心源性猝死防治新靶點(diǎn)及其藥物干預(yù)，教育部自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，2014三氧化二砷毒性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制及防治策略，中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，2014微小核苷酸在心律失常中的作用，中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)，2014亞太青年藥理學(xué)家聯(lián)盟會(huì)議優(yōu)秀英文報(bào)告獎(jiǎng)，一等獎(jiǎng)，2013高同型半胱氨酸誘發(fā)心血管疾病的新機(jī)制-離子通道失衡，黑龍江省科學(xué)技術(shù)二等獎(jiǎng)，2011高同型半胱氨酸誘發(fā)心血管疾病的新機(jī)制-離子通道失衡，黑龍江省高?？茖W(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)，2011中國(guó)藥學(xué)會(huì)-賽諾菲安萬(wàn)特青年生物藥物獎(jiǎng)，一等獎(jiǎng)，2011黑龍江省青年科技獎(jiǎng)，一等獎(jiǎng)，2011調(diào)控惡性心律失常發(fā)生關(guān)鍵分子一microRNAs，中國(guó)藥學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，2010心肌缺血性疾病新的分子信號(hào)機(jī)制研究，黑龍江省科學(xué)技術(shù)二等獎(jiǎng)，2010心肌缺血性疾病新的分子信號(hào)機(jī)制研究，黑龍江省高?？茖W(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)，2010中國(guó)藥理學(xué)會(huì)施維雅優(yōu)秀青年工作者獎(jiǎng)，一等獎(jiǎng)，2010中國(guó)心血管藥理學(xué)術(shù)會(huì)議優(yōu)秀論文獎(jiǎng)，一等獎(jiǎng)，2010風(fēng)心病患者心房肌細(xì)胞異質(zhì)性與房顫，黑龍江省科學(xué)技術(shù)三等獎(jiǎng)，2009風(fēng)心病患者心房肌細(xì)胞異質(zhì)性與房顫，黑龍江省高?？茖W(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)，2009心律失常防治的分子機(jī)制研究，中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技二等獎(jiǎng)，2009代表性論文專(zhuān)著目錄CaiBZ,LiJP,WangJH,LuoXB,AiJ,LiuYJ,WangN,LiangHH,ZhangMY,ChenN,WangG,XingS,ZhouX,YangBF,WangXY,LuYJ*.microRNA-124regulatescardiomyocytedifferentiationofbonemarrow-derivedmesenchymalstemcellsviatargetingSTAT3signaling.StemCells.2012;30(8):1746-55.CaiBZ,ZhaoLM,WangN,LiuJQ,ZhuSL,MengFY,ZhouHY,LuYJ,AiJ,YangBF.BoneMarrowMesenchymalStemCellsUpregulateTransientOutwardPotassiumCurrentsinPostnatalRatVentricularMyocytes.JournalofMolecularandCellularCardiology.2009;47(1):41-8.工CaiBZ,WangG,ChenN,LiuY,YinK,NingC,LiX,YangF,WangN,WangY,PanZ,LuY.Bonemarrowmesenchymalstemcellsprotectedpost-infarctedmyocardiumagainstarrhythmiasviareversingpotassiumchannelsremodelling.JCellMolMed.2014;18(7):1407-16.CaiBZ,TanX,ZhangY,LiX,WangX,ZhuJ,WangY,YangF,WangB,LiuY,XuC,PanZ,WangN,YangB,LuY.MesenchymalStemCellsandCardiomyocytesInterplaytoPreventMyocardialHypertrophy.StemCellsTranslMed.2015;4(12):1425-1435.YangF,ChenH,LiuY,YinK,WangY,LiX,WangG,WangS,TanX,XuC,LuY,CaiBZ.DoxorubicinCausedApoptosisofMesenchymalStemCellsviap38,JNKandp53Pathway.CellPhysiolBiochem.2013;32(4):1072-82.YangL,CaiB,WangR,DuW,ZhangY,ShanH,BiZ,LuY.Gusongningreducedthesusceptibilityoforchidectomizedratstoarrhythmiasininfarctedmyocardium.IntJCardiol.2014;172(1):e162-4.MaW,ZhaoL,YinK,FengD,YangF,LiangJ,ChenH,BiC,LiX,WangY,CaiBZ(Correspondingauthor).Effectsofarsenictrioxideonproliferation,paracrineandmigrationofcardiacprogenitorcells.IntJCardiol.2015Jan20;179:393-6.CaiBZ,ZhuS,LiJ,ChenN,LiuY,LuY.Bonemarrow-derivedmesenchymalstemcellsprotectedratcardiomyocytesfromprematuresenescence.IntJCardiol.2012;154(2):180-2.ZhangM,LiuD,LiS,ChangL,ZhangY,LiuR,SunF,DuanW,DuW,WuY,ZhaoT,XuC,LuY.Bonemarrowmesenchymalstemcelltransplantationretardsthenaturalsenescenceofrathearts