鹽酸小檗堿片制造工藝規(guī)程

鹽酸小檗堿片

TS-MF-1010-00<鹽酸黃連素片〕工藝規(guī)程山西信誼制藥質(zhì)量保證部二OO二年名目1、產(chǎn)品簡況2、處方和依據(jù)3、生產(chǎn)工藝流程圖4、操作過程及工藝條件5、設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)力量6、工藝<環(huán)境〕衛(wèi)生、技術(shù)安全及勞動保護7、原輔料消耗定額、技經(jīng)指標(biāo)及計算方法8、包裝要求、說明書、貯藏方法9、原輔料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)10、勞動組織與崗位定員11、支持文件12、附頁鹽酸小檗堿片<鹽酸黃連素片〕產(chǎn)品名稱、劑型、規(guī)格與性狀產(chǎn)品名稱：鹽酸小檗堿片英文名稱：BerberineHydrochlorideTablets劑型：糖衣片劑1.2 0.1g1.3 含量限度：應(yīng)為標(biāo)示量的93.0-107.0%。1.4 性狀：本品為黃色糖衣片,除去外層其中為黃色。處方和依據(jù)處方:原輔料名稱用量原輔料處理鹽酸小檗堿1000g 過16目尼龍篩滑石粉300g 過100目篩50%乙醇500ml 95%乙醇250ml+水250ml干淀粉 60g 過100目篩硬脂酸鎂 10g 過40目篩制成10000片，再進展包糖衣1212每萬片處方量每50萬片處方量每片含量3456789鹽酸小檗堿 50kg100.0kg100mg滑石粉 15.0kg30.0kg30.0mg淀粉 3.0kg6.0kg6.0mg硬脂酸鎂 0.5kg1.0kg1.0mg砂糖 22.0kg44.0kg44.0mg滑石粉 22.0kg44.0kg40.0mg檸檬黃 0.0112kg0.0224kg0.0224mg川蠟 0.08kg0.16kg0.16mg硅油 0.0008kg0.0016kg0.0016mg總量 112.59kg225.184kg221.184mg2.3制粒處方：< 見下頁〕序號 原輔料名稱50萬片處方量100萬片處方量1 鹽酸小檗堿50.0kg100.0kg2 滑石粉15.0kg30.0kg3 50%乙醇(95%>10.16kg20.32kg4 淀粉3.0kg6.0kg5 硬脂酸鎂0.5kg1.0kg總量78.66kg157.32kg2.4依據(jù)：中國藥典總量78.66kg157.32kg3、生產(chǎn)工藝流程圖：制粒生產(chǎn)工藝流程圖(50/鍋>:<見下頁〕鹽酸小檗堿進風(fēng)溫度出料溫度滑石粉50%乙醇過16目篩過100目篩計量25.0l80℃45℃7-8片芯

純水10-12檬鐘 純水 單糖漿4、操作過程及工藝條件備素片

稱量濕法混合量

稱量 淀稱量

酸鎂25萬片 11.0kg

4.7kg

5.6kg

100g

1kg原輔料予處理加熱煮沸

加熱溶解4.1.1

沸騰枯燥按前處理的SOP執(zhí)行過80目篩

過100目篩 過40目篩4.1.2 (70%>整粒4.1.3 50l1用。

稱量3.0kg

稱量0.5kg<100目篩后使用，硬脂酸鎂過熱風(fēng)〕，至片重0.197g±40 總混 均勻參加分鍋配料。300ml(共8～10次>按制粒的SOP執(zhí)行150ml(共10～15次>吹冷風(fēng)，層層枯燥制粒預(yù)備:4.2.2.1打光

至片重0.221g±QA抽樣按工藝處方將鹽酸小檗堿、滑石粉全量參加高效濕法混合制粒機中。4.2.2.2 攪拌干濕7-8分鐘后,參加50%乙醇含量,攪拌濕混10-12分鐘,即做好軟材。制粒:起動制粒器(慢檔>,將軟材粉碎成粒狀.然后制粒器開快檔,攪拌器也開快檔,功率直到12.0-14.0kw,維時約10-15分鐘,停機放料。4.2.3.2枯燥:將濕顆粒放入沸騰枯燥器內(nèi)進展枯燥,進風(fēng)溫度掌握80℃+/-,物料溫度達(dá)45℃+/-即可出料。制粒工藝參數(shù)及留意事項:工藝參數(shù)序號序號項目參數(shù)備注1原輔料干混時間7-8分鐘充分2原輔料濕混時間10-12分鐘3制粒攪拌時間10-15分鐘4攪拌功率12.0-14.0kw5枯燥溫度80℃+/-6出料溫度45℃+/-7整粒篩目14目尼龍篩8總混時間30分鐘4.2.4.2留意事項:本品原料下料需折去游離水后計算。本品性粘，故顆粒不要制得太硬以免壓片時產(chǎn)生花斑。整粒:經(jīng)裝有14目篩網(wǎng)的搖擺顆粒機進展干顆粒整粒。總混:將整粒后的干顆粒,硬脂酸鎂0.5kg，干淀粉3.0kg全量的吸入三維混合機中,進展混合,時間30分鐘,即可放料,QA抽樣送驗。顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量:70.0-75.0%水份:5.0-7.0%外觀:黃色顆粒干得率≥97.0%壓片(工藝參數(shù)及工藝要求>4.3.1依據(jù)顆粒含量和本批顆?？傊亓?計算出應(yīng)壓片重和應(yīng)壓萬片數(shù)。沖頭規(guī)格:直徑為7.0mm滌凹石園沖,片型為大鼓面。片芯硬度3片芯外觀:黃色溶出度:45分鐘溶出70%以上.4.3.6平均片重:0.137g+/-5%(n=20>4.3.7重量差異:+/-7.0%(n=20>含量:按鹽酸小檗堿計算標(biāo)示量應(yīng)在94.0-106.0%片芯要符合外觀質(zhì)量要求標(biāo)準(zhǔn)開機試壓,按規(guī)定進展片重,片重差、外觀等檢查。符合要求后,正式開機生產(chǎn),每30分鐘檢查一次片重及外觀。包衣序號輔料名稱序號輔料名稱25萬片用量1砂糖11.0kg2純水4.7kg3滑石粉11.0kg4檸檬黃0056kg567567純水10kg04kg.0.0.0總量0.0004kg22.046kg4.4.2.1單糖漿配制:將9.43kg純水和22.0kg砂糖鍋內(nèi),蒸汽加熱不斷攪拌,至糖漿完溫備用。4.4.2.2色糖漿的配制:將11.2g檸檬黃倒入適量(200g+/->的100℃的純水中,使其完全溶解,過80目篩后逐步參加2kg單糖漿中攪勻,保溫備用.4.4.3包衣:4.4.3.1按包衣SOP執(zhí)行。4.4.3.2備素片50萬片分二鍋,每鍋25萬片。4.4.3.3依據(jù)荸薺式糖衣鍋操作規(guī)程操作。4.4.3.4工藝參數(shù):項目 參數(shù)間隔時間轉(zhuǎn)數(shù)物料溫度粉衣層<單糖漿、滑石粉〕糖衣層<單糖漿〕色糖衣層<色糖漿〕增重量打光<川蠟、硅油〕工時

32數(shù)/分45-50℃500ml/次，共10-300ml/次，共8-10次150ml/次，共10-15次0．09g/片0．5-1小時9小時+/-

15-25分鐘15分鐘5分鐘操作要點:4.4.4.1 素片重0.137g+/-5%,糖衣片0.215-0.23g,色澤黃色,工時大約9小時。 加單糖漿撒滑石粉,包一次,熱風(fēng)枯燥15-25分鐘,至片重0.197g/片。加單糖漿,每次熱風(fēng)枯燥15分鐘,至片重0.21g+/-。 加色糖漿由淺入深,分次進展,至片重0.215-0.23g,每次熱風(fēng)枯燥5分鐘。趁熱加適量川蠟,硅油在鍋內(nèi)打光。鹽酸小檗堿糖衣片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):外觀:呈黃色糖衣片平均片重:0.227g/片包裝:包裝材料見包材卡。按包裝SOP執(zhí)行。按塑瓶包裝機操作規(guī)程操作。包裝規(guī)格:100片/瓶(20ml>。:應(yīng)符合片劑外觀包裝等級標(biāo)準(zhǔn)通則(附件>。5、設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)力量:<見下頁〕工作區(qū)域工作區(qū)域裝備名稱粉碎機振蕩篩型號數(shù)量生產(chǎn)力量前處理制粒沸騰枯燥器搖擺顆粒機三維運動混合機壓片旋轉(zhuǎn)式壓片機ZP-35包衣荸薺式糖衣機包裝塑瓶包裝機6<環(huán)境〕衛(wèi)生、技術(shù)安全及勞動保護：(環(huán)境>衛(wèi)生:6.1.1生產(chǎn)車間內(nèi)除拆包間、除塵間、外包材料存放間、大包間、一更外，均為三十萬級干凈區(qū)。6.1.2生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)施依據(jù)GMP要求，房頂、墻壁清潔無顆粒狀剝落，通風(fēng)良好。6.1.3操作人員進入干凈區(qū)，必需執(zhí)行“干凈制度”和“人流SOP”。6.1.4前處理:場地四壁無塵、枯燥，用吸塵吸墻壁、地面和屋頂之塵。6.1.5制粒:料車的使用和清洗,按其SOP進展。6.1.6壓片:生產(chǎn)場地不應(yīng)有與生產(chǎn)無關(guān)的物品。做好定置安放工作，保持工作臺等的干凈。使用沖模，按其治理制度執(zhí)行。包衣:包衣完畢后,送往枯燥間枯燥6-8小時6.1.7包裝:進入生產(chǎn)車間的包裝材料必需干凈、實行除塵措施，任何廢棄物必需準(zhǔn)時投入廢棄袋中。包裝線發(fā)生故障準(zhǔn)時清理，干凈后開車生產(chǎn)。6.1.8中間站:保持中間區(qū)域,公共通道清潔。保持每個貨位堆放整齊。周轉(zhuǎn)桶必需按定位要求堆放，清洗干凈后備用，定好的標(biāo)志狀態(tài)牌，注明日期，在時限內(nèi)按先進出和程序使用。6.1.9包裝材料倉庫：必需保持干凈。6.1.10生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)容器、生產(chǎn)工具的使用和清潔，按工藝裝備操作SOP、工藝裝備清場SOP、生產(chǎn)容器清潔SOP執(zhí)行。6.1.11操作前生產(chǎn)場地必需符合清潔標(biāo)準(zhǔn),并持有QA簽證的清場合格證。6.1.12交班前必需做好地面、機器、工具的清潔工作，并擦凈四周門窗、玻璃，保持下水管道暢通。6.1.13前處理：制粒、壓片包裝、關(guān)心工段的操作按各工序的崗位SOP執(zhí)行。6.1.14調(diào)換品種按設(shè)備、場地的清潔SOP進展<品種暫停時，須準(zhǔn)時清場，不得超過24小時〕。清潔時用真空吸塵系統(tǒng)或真空吸塵器除塵后,用抹布,拖布清潔.清場標(biāo)準(zhǔn):無上一品種的任何遺留物。場地四壁干凈無塵,裝備無塵。先由組長檢查后,再由QA檢查,確認(rèn)到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)后,簽發(fā)清場合格證。定期做好技術(shù)廊的清潔除塵工作。運貨車(車間內(nèi)>墊倉板的使用與清潔依據(jù)裝備SOP進展。衡器使用按衡器使用SOP進展。非操作人員不得擅自進入工作室。操作人員要定期進展身體檢查,符合安康標(biāo)準(zhǔn)者才能上崗。技術(shù)安全、勞動保護：操作人員必需經(jīng)技術(shù)培訓(xùn)、安全教育后，方能上崗。6.2.2各工序全部設(shè)備,在運轉(zhuǎn)時均勿將手伸入,以免發(fā)生工傷及事故。6.2.3車間崗位嚴(yán)禁煙火,需動火時必需事先辦理動火手續(xù),以防火災(zāi)發(fā)生。6.2.4生產(chǎn)中使用的乙醇,機油,紙張,包材等易燃易爆品要安全存放準(zhǔn)時清理.6.2.5加、點油量要到位，做好生產(chǎn)過程中各設(shè)備的保養(yǎng)和防護工作。加強對用電設(shè)備的治理,安全用電,嚴(yán)禁用濕布擦抹或用水沖開關(guān)。7原輔料消耗定額鹽酸小檗堿1.0309砂糖0.4536淀粉0.06196檸檬黃0.0002240硬脂酸鎂0.01031川蠟0.0016滑石粉0.7629硅油0.000016乙醇(95%>0.2095原輔料名稱消耗定額(kg/原輔料名稱消耗定額(kg/萬片>原輔料名稱消耗定額(kg/萬片>項目顆粒工序收率壓片工序收率包裝工序收率產(chǎn)品成品率

計算方法應(yīng)壓片重/理論片重壓片總重量/顆?？傊亓咳霂鞌?shù)/實際萬片數(shù)入庫數(shù)/投料萬片數(shù)優(yōu)級品數(shù)/入庫數(shù)

≥98.5%≥98.5%≥99.3%≥97.0%≥50.0%8、包裝要求、說明書，貯藏方法：包裝要求用塑料瓶包裝機包裝,100片/瓶(20ml>。片子裝瓶、塞紙、旋蓋、蓋子旋緊不松動。標(biāo)簽貼正。每中盒裝10瓶,并放相應(yīng)數(shù)量的說明書.每紙箱裝24中盒,并放產(chǎn)品合格證。包裝箱口用印有商標(biāo)和廠名的封箱帶封口。包裝材料規(guī)格、尺寸、型號，參照包裝材料卡。說明書等內(nèi)容應(yīng)與國家藥監(jiān)局統(tǒng)一下發(fā)的全都。貯藏方法:遮光、密封、在枯燥處保存。有效期：暫定二年。9、原輔料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)：原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):鹽酸小檗堿CP-2023廣西桂林滑石粉CP-2023山東聊城淀粉CP-2023山東兗州乙醇CP-2023硬脂酸鎂CP-2023蔗糖檸檬黃CP-2023食用標(biāo)準(zhǔn)原輔料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)地輔料掌握工程<見下頁〕原輔料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)地淀粉硬脂酸鎂乙醇蔗糖滑石粉中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)前處理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

掌握工程鑒別枯燥失重≤14%菌檢<50個鑒別含量:MgO應(yīng)為6.5-7.5%相對密度<≤0.8129〕菌 檢鑒別、鐵鹽、菌檢細(xì)度外觀原料100目,淀粉100目,硬脂酸鎂40目滑石粉:100目,單糖漿趁熱過80目雜黑點數(shù)≤6點(平板法>制粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工程工程含量水份外觀

70.0-75.0%5.0-7.0%97.0%無黑點、異物、變色粒，細(xì)粉均勻穩(wěn)定。黃色顆粒粒經(jīng)分布均勻，顆粒流淌性好，可壓性好。片芯的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)<見下頁〕項目

片芯外觀片芯硬度平均片重重量差異溶出度含量限度

黃色(符合片劑外觀標(biāo)準(zhǔn)通則>，見附件。≥3.0kg0.137g+/-5%(n=20>+/-7%(n=20>45分鐘出70%以上為標(biāo)準(zhǔn)量的94.0-106.0%糖衣片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):工程

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外觀

0.227g(n=20>黃色糖衣片參照附件:片劑外觀包裝等級標(biāo)準(zhǔn)通則。半成品的檢查方法前處理9.3.1.1QA在抽取原輔料的樣品時目測鑒定原輔料外觀質(zhì)量應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：無異物、雜點符標(biāo)。平板法:稱取樣品20g,置白色背景下,鋪成10c㎡,用清凈的玻璃板壓平,在光亮處觀看,如有雜黑點就揀出,然后翻動樣品再壓平,如此檢查三次,累計揀出的雜黑點數(shù)≤6點。檢查原輔料的細(xì)度,應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。顆粒:目測:粒徑分布均勻,松密度、色澤<包括雜黑點〕適宜。QC分析:含量、水份、理論片重、壓片片重，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。片芯的檢查方法:隨機抽取正常運轉(zhuǎn)中的壓片機左右路軌各20片。用已核對“O”點的“扭力天平”稱量，檢查片芯的重量是否在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。目測片芯的外觀(參照附件:片劑外觀包裝等級標(biāo)準(zhǔn)通則>。掌握片芯硬度≥以硬度測試>。掌握片芯的溶出度：4分鐘溶出70%以上。糖衣片的檢查方法:目測:取枯燥后的糖衣片數(shù)百片,平攤于一不銹鋼的平盤上,觀看其外觀質(zhì)量是否符合附件:片劑外觀包裝等級標(biāo)準(zhǔn)通則。9.4過程掌握(附技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)>，QA依據(jù)鹽酸小檗堿片的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及每道工序SOP的檢查，負(fù)責(zé)生產(chǎn)全過程的監(jiān)控。前處理:檢查清倉SOP的執(zhí)行狀況。檢查清場SOP的執(zhí)行狀況。檢查篩圈、篩目是否符合要求。配料:檢查崗位SOP執(zhí)行狀況。檢查清場SOP執(zhí)行狀況。檢查計量器具的有效期、校零工作。檢查原輔料的稱量、配比等的準(zhǔn)確性。檢查批生產(chǎn)記錄,要求完整、正確、干凈。制粒檢查崗位SOP執(zhí)行狀況。檢查清場SOP執(zhí)行。檢查工藝裝備SOP執(zhí)行狀況。檢查工藝裝備清場SOP執(zhí)行狀況。檢查批生產(chǎn)記錄、復(fù)核制度執(zhí)行狀況。檢查分鍋配料、混合、糖漿等的配制狀況。檢查工藝參數(shù)是否符合要求。檢查房間的狀態(tài)標(biāo)志是否與批生產(chǎn)記錄全都。混合后,抽樣送檢。壓片以QC化驗結(jié)果合格為依據(jù),黃牌翻綠牌。檢查崗位SOP執(zhí)行狀況。檢查清場SOP執(zhí)行狀況。檢查工藝裝備SOP執(zhí)行狀況。檢查工藝裝備清場SOP執(zhí)行狀況。檢查復(fù)核制度、狀態(tài)標(biāo)志及批生產(chǎn)記錄填寫狀況。開車檢查:確認(rèn)片重、硬度、溶出度。確認(rèn)外觀標(biāo)準(zhǔn)(附件:片劑外觀包裝等級標(biāo)準(zhǔn)通則>。確認(rèn)車速。正常生產(chǎn)中的檢查:檢查開車時的各項內(nèi)容。QA每班循回檢查二次(不穩(wěn)定時不定時抽查>。該批完畢前抽樣送驗。包衣以QC化驗結(jié)果合格為依據(jù),黃牌翻綠牌。檢查崗位SOP執(zhí)行狀況。檢查清場SOP執(zhí)行狀況。檢查工藝裝備SOP執(zhí)行狀況。檢查工藝裝備清場SOP執(zhí)行狀況。檢查復(fù)核制度、狀態(tài)標(biāo)志、批生產(chǎn)記錄填寫狀況。檢查包衣液配料是否符合要求。檢查工藝參數(shù)是否符合要求。9.4.5.9檢查外觀是否符合標(biāo)準(zhǔn)<參照附件：片劑外觀包裝等級標(biāo)準(zhǔn)通則〕。9.4.5.10抽樣送驗。包裝<附件：包裝材料卡〕:以QC化驗結(jié)果合格為依據(jù)，黃牌翻綠牌。檢查崗位SOP執(zhí)行狀況。檢查清場SOP執(zhí)行狀況。檢查工藝裝備SOP執(zhí)行狀況。檢查工藝裝備清場SOP執(zhí)行狀況。檢查復(fù)核制度、狀態(tài)標(biāo)志、批生產(chǎn)記錄填寫狀況。9.4.6.7開車檢查，確認(rèn)塑料瓶包裝的包裝質(zhì)量<參照附