腫瘤的起源腫瘤的演進(jìn)分化及異質(zhì)性胡新榮

腫瘤學(xué)300-500例/10萬腫瘤起源、演進(jìn)、

分化及異質(zhì)性胡新榮第一節(jié)腫瘤的起源

一、腫瘤的組織(細(xì)胞）起源1、已分化的組織細(xì)胞失分化而成的幼稚細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤2、未分化的組織內(nèi)干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤腫瘤的組織起源舉例胃癌：胃型腸型混合型脂肪肉瘤：深處，原始間葉細(xì)胞脂肪瘤：淺處癌肉瘤：失分化，干細(xì)胞見于肺、乳腺、子宮、食管、膀胱二、腫瘤細(xì)胞如何形成1、基因突變學(xué)說：ph’染色體t（9；22）（q34；q11），p53突變，pRB突變體細(xì)胞突變受精細(xì)胞突變多擊多步，二次突變2、基因表達(dá)失控學(xué)說：基因完整，僅表達(dá)失常，如：蛙腺癌細(xì)胞移至受精卵發(fā)育成正常蛙某些惡性腫瘤自發(fā)消退惡黑神母三、腫瘤組織起源常用研究方法和意義1、方法：光、電鏡，組織化學(xué)，免疫組化2、意義：確定組織、器官來源，癌/肉瘤，原發(fā)瘤/轉(zhuǎn)移瘤如：鱗癌：抗角質(zhì)蛋白抗體肉瘤：抗Vimentin抗體惡黑：黑色素染色大腸癌、胃癌：癌胚抗原（CEA）肝癌：甲胎蛋白（AFP）第二節(jié)腫瘤的發(fā)生學(xué)

一、單克隆起源學(xué)說：腫瘤組織源于一個(gè)腫瘤干細(xì)胞1、多灶性細(xì)支氣管肺泡癌：主體，衛(wèi)星灶，喉轉(zhuǎn)移灶，同樣ras基因突變、p53丟失2、表淺平坦型胃癌：X-染色體linkedHAR多態(tài)性，不同區(qū)域有相同的等位基因失活3、大腸腺瘤、腺癌，兩側(cè)口腔癌二、多克隆起源學(xué)說：腫瘤組織起源多個(gè)腫瘤干細(xì)胞1、多發(fā)性大腸腺瘤：多克隆2、部份宮頸癌：多克隆區(qū)域性癌變學(xué)說：外界致癌因素多個(gè)細(xì)胞同時(shí)癌變各有獨(dú)立基因改變，如：化學(xué)誘導(dǎo)鼠皮膚乳頭狀瘤，HPV致宮頸癌，咽喉多發(fā)腫瘤（各處p53突變不同）三、單克隆和多克隆學(xué)說的可能聯(lián)系1、發(fā)癌早期多克隆，后期生長優(yōu)勢克隆形成，變?yōu)閱慰寺?、不同病因有不同起源方式區(qū)域起源單中心發(fā)源：單發(fā)灶，指向單克隆起源多中心發(fā)源：孤立多發(fā)灶，區(qū)域性，

成對器官、同一系統(tǒng)多發(fā)腫瘤指向單或多克隆起源四、腫瘤克隆起源研究原則

1、克隆標(biāo)記：穩(wěn)定，中性1）、X-ch.LinkedAR基因滅活

2）、PGK、G6PD、HPRT基因的RFLP

3）、MicrosatellitepolymorphysmofAR

4）、基因丟失、染色體移位、點(diǎn)突變

5）、ImmunoglobulinAssay：Bcells

6）、TCellReceptorGeneassay：Tcells2、取材：大于一個(gè)patch，無正常細(xì)胞污染ABC五、腫瘤克隆起源研究意義診斷：單克隆，惡性；多克隆，良性病因：單克隆，示體細(xì)胞突變/基因表達(dá)失控多克隆，示外界病因或受精細(xì)胞突變預(yù)防、治療、預(yù)后：因不同病因而異第三節(jié)腫瘤的演進(jìn)概念：腫瘤的各種惡性性狀在腫瘤發(fā)展過程中變得越來越嚴(yán)重機(jī)制：腫瘤異質(zhì)性的形成+體內(nèi)外環(huán)境選擇一、瘤細(xì)胞增殖越來越快MG1SG2G0D1D1/cdk4/6P15/p16二、育瘤細(xì)顆胞凋酬亡越塌來越呼慢促凋鏟基因乞：bc蔬l-2抑凋寄基因挎：P5暫3促、脹凋基愉因：c-my滋c三、素瘤細(xì)腎胞侵岔襲、千轉(zhuǎn)移柄越來閉越強(qiáng)設(shè)1、扔腫瘤沉細(xì)胞存間粘誓附減棋弱侵襲錢、轉(zhuǎn)滋移的贈(zèng)第一久步E-ca撥dh焰er普in（E幫CD消）CD尺44KA劣I1DC尸C（檔de術(shù)le膽te圈d侵in凝c齊ol恐or潮ec躬ta攏l訴ca太rc屋in框om王a）2、宮腫瘤疫基質(zhì)楚酶解噸加強(qiáng)基質(zhì)宗金屬庭蛋白褲酶（MM辦PS）：膠原扶酶、糾明膠桂酶絲氨蹄酸蛋鎮(zhèn)白酶毀：尿襲激酶半光享酸蛋問白酶逗：組悟織蛋效白酶B、異H、勒L天冬科氨酸直蛋白之酶：家組織呆蛋白要酶DTI干MP太-1斧/-乳2：金屬廁蛋白驗(yàn)酶抑罵制劑3、敏腫瘤癢細(xì)胞孝移動(dòng)紛性增鹿強(qiáng)阿米肯巴樣辯運(yùn)動(dòng)障向EC補(bǔ)M降解星通道選前進(jìn)nm哄23基因Mt輕s-1埋STi幅am-1S-喬10橋0A窄4四、銷腫瘤候細(xì)胞舒逃避增宿主衣的免緣瑞疫監(jiān)霸視機(jī)制殊：①M(fèi)H榴C分子逐不表快達(dá)/臨低表餐達(dá)，思不能貌有效誼激活T細(xì)胞②腫凍瘤細(xì)濫胞逃垃避：燭免疫黨封閉刺因子③抗絞原調(diào)財(cái)變，鐮如WD壁NM肝1、碑WD棵NM摔2丟失五、瘤細(xì)白胞DN隱A錯(cuò)配梨修復(fù)難系統(tǒng)警改變hM列LH檔1、茂hM肆LH倦2、和hP摸MS非1、腸hP趨MS蹄2突變虹、缺曬失、兩表達(dá)壞失常尤，造洋成DN房誠A錯(cuò)配識(shí)別打、切焦除、股修復(fù)平障礙六、談瘤細(xì)薪胞染累色體鮮改變非整母倍體觸、多喉倍體花、丟獄失、貼轉(zhuǎn)位壺致基基因擴(kuò)鐘增、省丟失峽、激駕活七、嘩瘤細(xì)員胞生踢存越妙來越巴頑固生長豬接觸田抑制捐喪失迷、生爺長接旗觸依露賴喪子失、塔低血?jiǎng)蚯迥拓炇?、閣低氧自耐受展、藥瓶物耐拒受、弄放射捕耐受第四面節(jié)歪細(xì)購胞分?jǐn)R化與貧腫瘤細(xì)胞抖分化造的概奧念：惹幼稚逗（胚熊胎）附細(xì)胞峽進(jìn)行朝形態(tài)通、結(jié)抓構(gòu)、視功能嶄、代訪謝方信面的至成熟疾和特牽化細(xì)胞嫩分化哥與細(xì)稱胞增斑殖是植組織細(xì)、器涼官、傷個(gè)體哭發(fā)育減的基姿礎(chǔ)，沖兩個(gè)頭不同寄但有賭協(xié)調(diào)勻的特窄性腫瘤廊分化刺的概開念：宣腫瘤膊干細(xì)薄胞進(jìn)董行不視完全裝特化一、喜細(xì)胞棉分化調(diào)的基攪本特掌點(diǎn)(1潔)肆普嚷遍性寶：貫夠通生程命全被程(2完)產(chǎn)穩(wěn)范定性繭：分化裁定型(3堪)賢一房誠定條貧件下鄉(xiāng)豐可逆怠轉(zhuǎn)：有增要殖能軋力組恨織；隆分化母逆轉(zhuǎn)缺環(huán)境束；一定的遺感傳改論變(4稍)燒時(shí)清空性闖：同圾源細(xì)蛙胞在億不同語部位催有不叫同的分化共壯態(tài)(5貞)豪限制旅性、臉定向洗性(6遭)盤階段睛性：義纖維嚼母細(xì)揚(yáng)胞書生槐肌細(xì)雪胞尊肌服細(xì)胞二、燈干細(xì)亮胞概念課：組織檔中存辟在的找一部暖分未大分化慎細(xì)胞引，椐娘需要還可增具殖、長分化莖為成犯熟細(xì)搏胞特性陶：（1面）不莖成熟蹤蝶性和繪可塑橡性（2縫）自樹我更算新（教延續(xù)每）（3逼）增汗殖和刃分化塘潛能1、渾干細(xì)兼胞種輔類胚胎干細(xì)哨胞蹤蝶成體未干細(xì)沉胞全能幻玉干細(xì)彈胞：胚胎干細(xì)臭胞多能努干細(xì)引胞：拿造蜘血干悠細(xì)胞單能孩干細(xì)鵝胞：口基底身干細(xì)臥胞2、貝研究望干細(xì)顫胞的諸意義⑴尿研掌究胚溝胎發(fā)泳育和碧細(xì)胞肝分化⑵家組例織、是器官滔工程豎和移仙植⑶溪細(xì)男胞再做生和坑組織閘修復(fù)偶橫向槳分化三、準(zhǔn)細(xì)胞幫分化欺的調(diào)剖控機(jī)滋制細(xì)胞俊分化蜓是由深細(xì)胞己內(nèi)、委外環(huán)鏟境因庸子通際過細(xì)志胞信推號轉(zhuǎn)完導(dǎo)在璃時(shí)空晉上開扒啟遺德傳信田息（棵相關(guān)息基因歸）而喇產(chǎn)生誕特化寇的過盾程。碧包括零：轉(zhuǎn)錄慚、轉(zhuǎn)靈錄后游、翻團(tuán)譯、費(fèi)翻譯焰后水垮平的堅(jiān)多步廟驟調(diào)玩控四、膊瘤細(xì)蜘胞的跡分化維和誘打?qū)Х止鸹窝虔熈黾?xì)早胞的毯分化特征際：分隙化低牽、形脅態(tài)幼箱稚、遣程度塑不等則、具改有進(jìn)貞一步白分化巖潛能六，種少類：串分化愁缺失節(jié)、分伶化阻忙斷、籍分化蘇異常樹和反截（去刻）分梅化1、速腫瘤鍛誘導(dǎo)多分化概念輕：應(yīng)用沖某些膠化學(xué)拒物質(zhì)聚使不其成熟格的腫缺瘤細(xì)內(nèi)胞的亮惡性問性狀紀(jì)逆轉(zhuǎn)辨，向染正?；\細(xì)胞固性狀遼轉(zhuǎn)化基本蠶特點(diǎn)乒：不殺攀傷腫牌瘤細(xì)搜胞，速而是敞誘導(dǎo)右腫瘤誰細(xì)胞桐分化找為正求?；蚨杲剖哒偶?xì)胞2、竊腫瘤松誘導(dǎo)況分化狡機(jī)制⑴使瘤細(xì)胞釣分化舞基因粒重新工啟動(dòng)券而表咐達(dá)，鞭惡性床基因績受抑溉制或償失活⑵通離過影姥響腫坑瘤細(xì)洋胞膜楊使腫況瘤細(xì)硬胞惡被性表行型逆油轉(zhuǎn)⑶啟呢動(dòng)細(xì)盾胞分倉化基捧因同算時(shí)啟葉動(dòng)了癢細(xì)胞償?shù)蛲鲎只蚶狗鰺o法歉逆轉(zhuǎn)瘤細(xì)胞黑死亡3、破常見腳的誘來導(dǎo)分貫化劑維甲鄰酸類發(fā)：指維嘩生素A（甲）敏及其毅天然礙或合須成的針衍生棄物如維甲枯酸（RA每）極性吊化合會(huì):DM娛SO楊、H貿(mào)MB溜A、租DM凡FcA乏MP環(huán)腺捉苷酸干擾虎素（IN黑Fs）：抗瘤敲酮：第五相節(jié)后腫瘤摘異質(zhì)翻性概念眨：一跑個(gè)腫瘤旅組織恨內(nèi)產(chǎn)具生不央同亞撿克隆悠，各夾亞克前隆群賭體的鐵瘤細(xì)郵胞在漿生長豬速度腦、侵啊襲/刻轉(zhuǎn)移詠能力鈔、凋察亡、詢分化群潛能果、對師激素得的反疫應(yīng)、慣對外示界壓釘力和浙抗癌酸劑的減敏感燈性等巧多方折面的販差異1、己腫瘤久異質(zhì)痰性的睬機(jī)制遺傳撒不穩(wěn)齊定性眾:DN幼A物質(zhì)稅擴(kuò)增緒、丟及失，血有關(guān)貞基因付表達(dá)扇異常之，功嚼能失訪調(diào)2、溪腫瘤占異質(zhì)園性的取意義腫瘤小的特卡性隨刊臨床重分期虹不同矮而不側(cè)同一般媽來說牲腫瘤國的惡業(yè)性是疏不斷擊演進(jìn)轉(zhuǎn)移叨瘤、傲復(fù)發(fā)城瘤和茫原發(fā)絹瘤各和種特喂性各灰有差套異轉(zhuǎn)移移瘤、剝復(fù)發(fā)蜘瘤和干原發(fā)助瘤細(xì)西胞對今放療對、化陷療敏蔽感性徐不一對腫房誠瘤治愁療策媽略的失制定耍要考課慮腫瘤末異紫質(zhì)性參考晝文獻(xiàn)陳意僑生、饒史景祝泉鉛主編丙.句腫瘤她分子螺細(xì)胞封生物覺學(xué).織人民鍋軍醫(yī)及出版毅社.粥北京煩.2朋00揪2年匆,第朽一版歸.Ta皇nn鼓oc數(shù)kIF聚.,吉Hi酬ll拐R長P.殊.T震he雄B蹤蝶as問ic迷S禽ci棕en注ce攪o巡壽f棗On送co小lo認(rèn)gy筆.型Mc技Gr名aw估-H鑒il宜l糊Co魂mp喚an就ie槍s,臘1糾99窯8,奏T還hi踐rd祥E絞di脊ti趕on桑.Cl浙on膠al抵it捉y(tǒng)An餐al統(tǒng)ys做is徐o香f灣Sy泄nc具h(yuǎn)r快on嘆ou修s的Le逮si盞on仰s爬of策C屆er黑vi固ca巴l塔Ca學(xué)rc掛in圈om定a迅Ba者se籌d琴on循X海-擦Ch蹄ro柿mo騾so柔me濫I方na濫ct甩iv互at帖io襖n腔Po陽ly犬mo耍rp應(yīng)hi絨sm幼,缺Hu放ma漿nPa府pi據(jù)ll截om爪av貞ir跪usTy厘pe捕1逗6臟Ge崖no早me侄M磨ut逗at拾io醒ns頸,雕an奸d繭Lo庭ss鉛o烈fHe擊te險(xiǎn)ro貫zy且go裝si末tyXi松nr變on自g芝Hu,Ti聾an廳yu用nPa范ng蜓,盜An掛naAs滅pl凱un隸d,電Ja葡n轎Po百nt走én肢,帖an互d性Mo致ni便caNi引stérJ.夏E恥xp顧.吩Me戶d.賢20扯02相;闊19乞5鄉(xiāng)豐(7悼):葛84睛5–籮85兩4Re聽se蛇ar矛ch遼P族ur挨po尸seTo僑e蜻lu弦ci惑da賀te慌w饅ha油t域st眠at昂us欄o軟fcl丑on界al舊it斷yof劫ce嚇rv污ic蔬al姓c倡an癢ce幕rCe臥rv膠ic惡al落C牽ar少ci獻(xiàn)no那ma陣，疫HE曠S慮ta疑in磁in令gMi屬cr嫩od議is置se任ct遷io冰nsTo散po恨gr顧ap由hy掉o竿fMi胖cr肥od租is諒se封ct瀉io碼nsCl善on倆e兼Ma晉rk望er逢s▲蹄X-尼C乖hr堆om天os案om鏡e工In微ac墻ti后va己ti攤onPo脹ly這mo煎rp