臨床試驗中常用的隨機分配方法

臨床試驗中常用的隨機分配方法藥物臨床試驗應(yīng)盡量避免研究過程中可能出現(xiàn)致使藥物安全性或療效評價結(jié)果偏離真實值的偏倚。隨機化就是控制偏倚的重要措施之一。藥物臨床試驗的隨機分配（亦稱隨機分組）是指參與臨床試驗的每位受試者的分組過程，必須滿足以下兩點:1.不可預(yù)測性，即受試者、研究者以及參與試驗的其他相關(guān)人員，均不應(yīng)在隨機分配實施前預(yù)先知曉或預(yù)測到治療分配的相關(guān)信息；2.機會均等，在一定條件下（例如，在分層隨機中的一定條件是指同一層內(nèi)），每位受試者被分配到同一治療組的概率相等。前面我們已經(jīng)分享過關(guān)于隨機與對照及其意義的內(nèi)容（經(jīng)驗分享|隨機與對照，2022年7月28日），今天我們針對臨床試驗中常用的隨機分配方法進行總結(jié)介紹。常用的隨機分配方法包括簡單隨機、區(qū)組隨機、分層隨機及適應(yīng)性隨機等簡單隨機OlSimplerandomization簡單隨機又稱完全隨機，是指以特定概率將受試者分配到每個治療組，分配到每個治療組的概率可以相等（例如，1:1分配給試驗組和對照組），也可以不等（例如，2:1分配給試驗組和對照組），受試者隨機分配到各個治療組的概率與受試者的基線特征或預(yù)期結(jié)局等因素?zé)o關(guān)（圖1）o簡單隨機分配只與樣本量和分配比例有關(guān)，該方法操作簡單、易于實施，但容易出現(xiàn)各組例數(shù)不平衡的情況。區(qū)組隨機也叫分段隨機化，是指將受試者在每個區(qū)組內(nèi)進行隨機分配的過程（圖2）o區(qū)組長度（區(qū)組內(nèi)計劃入組的受試者數(shù)）可以相等，也可以不等，關(guān)鍵是區(qū)組長度需保持盲態(tài)。若區(qū)組長度的盲態(tài)保持遭到破壞將對試驗造成嚴(yán)重偏倚最終影響療效評估。此外，區(qū)組長度要適中，太長易因碎片區(qū)組導(dǎo)致組間分配不均衡；太短則易造成同一區(qū)組內(nèi)受試者分組的可預(yù)測性。與簡單隨機相比，區(qū)組隨機可使同一時間段、同一區(qū)組內(nèi)的受試者在各治療組間的分配比例符合預(yù)設(shè)要求。分層隨機如果某些基線特征（例如，受試者的病理診斷、年齡、性別、疾病的嚴(yán)重程度、生物標(biāo)記物等）對藥物的治療效應(yīng)影響較大,一旦這些因素在組間分布不均衡，將影響試驗結(jié)果的評價。先按重要基線特征對受試者進行分層，然后在每層內(nèi)再進行獨立的隨機分配，即為分層隨機（圖3）o分層隨機分配的優(yōu)點在于，它能確保由分層因素所構(gòu)成的各個層內(nèi)的受試者都是隨機分配到各個治療組的，從而保證分層因素在組間的均衡性。在分層基礎(chǔ)上，如果各層內(nèi)采用區(qū)組隨機分配，則被稱為分層區(qū)組隨機。分層區(qū)組隨機化是在分層的基礎(chǔ)上在各不同的層內(nèi)采用區(qū)組隨機化方法而實現(xiàn)隨機分配，是較為理想的隨機分配方法。目前國內(nèi)外藥物臨床試驗普遍采用分層區(qū)組隨機化法。分層有助于保持層內(nèi)的均衡性，區(qū)組則能保證每一個受試者等比例地隨機分入試驗組和對照組，將偏倚減少到最小。適應(yīng)性隨機適應(yīng)性隨機是指根據(jù)已經(jīng)入組的受試者信息來調(diào)整當(dāng)前受試者被分配到不同治療組概率的隨機分配過程。適應(yīng)性隨機對當(dāng)前受試者的隨機分配依賴于已入組受試者的信息。適應(yīng)性隨機包括協(xié)變量適應(yīng)性隨機分配、應(yīng)答適應(yīng)性隨機分配等。適應(yīng)性隨機無法通過提前制作隨機分配表的方式來實現(xiàn)，需要通過程序或軟件來實現(xiàn)。適應(yīng)性隨機可能有增加I類錯誤率的風(fēng)險，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。若采用，應(yīng)充分說明其合理性，并考慮使用合理的統(tǒng)計分析方法（例如隨機檢驗或置換檢驗）及對I類錯誤率等方面的影響，隨機分配過程和使用的程序需存檔以備監(jiān)管機構(gòu)審核。正確實施隨機分配和設(shè)盲是避免臨床