顆粒劑工藝驗證風險評估報告

顆粒劑工藝驗證風險評估報告文件編碼： STP/ZL/FX/006/00顆粒劑工藝驗證風險評估方案概述依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標準〔2023年修訂〕第一百三十八條的要求進展確實認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效掌握。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定公布的ISPE基準指南:《基于風險評估的藥品生產(chǎn)工藝驗證風險評估目的系統(tǒng)的評價根底。驗證完畢后，評估風險確定后續(xù)行動方案，以掌握風險，削減風險。通過驗證后的培訓共享的風險。評估小組成員與職責1評估小組成員與職責表姓名姓名部門職務主要職責要求總經(jīng)理辦驗證委員會主任質(zhì)量部部長供給質(zhì)量風險治理所需的資源；審核批準系統(tǒng)影響性評估報告。對風險評估過程實施治理；組織實施質(zhì)量風險治理活動；編制相應的質(zhì)量風險治理報告。生產(chǎn)部部長參與風險評估及確認與驗證工作中藥提取車間主任參與風險評估及確認與驗證工作固體制劑車間主任參與風險評估及確認與驗證工作工程部設備主管參與風險評估及確認與驗證工作質(zhì)量部QC主任參與風險評估及確認與驗證工作質(zhì)量部QA人員參與風險評估及確認與驗證工作評估依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標準〔2023年修訂〕及附錄〔原料藥；《基于風險評估的藥品生產(chǎn)〔國際制藥工業(yè)協(xié)會ISP〕公布；《確認與驗證風險評估治理規(guī)程工藝驗證風險評估方法工藝流程圖中藥提取與濃縮等生產(chǎn)工藝流程圖中藥飲片 溶劑配 料提 取過 濾濃 縮精 制D濃 縮收 膏噴霧枯燥處 理NO 質(zhì)量檢查YES冷庫或凈料庫顆粒劑顆粒劑生產(chǎn)工藝流程圖原輔料原輔料配料噴霧枯燥其他輔料混合制軟材粘合劑或潮濕劑制粒D級干凈區(qū)干燥篩分總混‘’內(nèi)包裝材料分裝外包裝外包裝材料入庫確認關鍵質(zhì)量屬性〔CQA〕工藝驗證的目的，在于證明一個具體的工藝在以連續(xù)耐用的方式運轉時仍舊是有效的，并且生產(chǎn)的物料滿足預定的規(guī)格和質(zhì)量屬性。即使某一屬性與患者的安全性或產(chǎn)品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學的關系，但是基于對藥學的普遍生疏，該屬性應被認為是關鍵質(zhì)量屬性。關鍵質(zhì)量屬性的判定關鍵質(zhì)量屬性的判定結果見下表所示。2關鍵質(zhì)量屬性評估表序號 工藝過程

操作單元

產(chǎn)品名稱

質(zhì)量屬性

影響分析

關鍵/非關鍵1 中藥飲 粗碎片粗碎

粗粉

影響提取效果，或依據(jù)工藝要求

關鍵/非關鍵2煎煮煎煮液2煎煮煎煮液性狀產(chǎn)品失效關鍵3回流回流液性狀產(chǎn)品失效關鍵提取4滲漉水蒸氣滲漉液性狀產(chǎn)品失效關鍵

蒸餾液

性狀 產(chǎn)品失效 關鍵6減壓8收膏濃縮液/8收膏濃縮液/微生物產(chǎn)品失效關鍵浸膏限度9醇沉上清液性狀無影響非關鍵

濃縮液/濃縮 浸膏

性狀相對密度

產(chǎn)品失效產(chǎn)品成分比例錯誤或無影響

關鍵關鍵/非關鍵

乙醇回收，

性狀 產(chǎn)品失效 關鍵醇沉 濃縮〔精制〕

浸膏浸膏上清液

相對密度微生物限度性狀

產(chǎn)品成分比例錯誤或無影響產(chǎn)品失效無影響

關鍵/非關鍵關鍵非關鍵醇提水沉〔精制〕161718 噴霧干燥19

濃縮 浸膏收膏 浸膏噴霧枯燥 噴霧枯燥藥粉

性狀相對密度微生物限度性狀水分微生物限度

產(chǎn)品失效產(chǎn)品成分比例錯誤或無影響產(chǎn)品失效產(chǎn)品失效無影響產(chǎn)品失效

關鍵關鍵/非關鍵關鍵關鍵非關鍵關鍵

純化水制備物料粉碎過篩

純化水細粉

電導率粒度

有肯定的影響對產(chǎn)品質(zhì)量有肯定的影響

非關鍵關鍵/非關鍵2關鍵質(zhì)量屬性評估表〔續(xù)前表〕序號序號工藝過程操作單元產(chǎn)品名稱質(zhì)量屬性影響分析關鍵/非關鍵22水分產(chǎn)品失效關鍵制粒 顆粒劑枯燥顆粒23制粒粒度產(chǎn)品失效關鍵24總混固體制劑總混總混顆?；蛩幏垲w?；蛩幏劬鶆蚨犬a(chǎn)品失效關鍵25裝量差異產(chǎn)品失效關鍵顆粒劑分裝 分裝顆粒26分裝外觀27外包裝外包裝成品包裝質(zhì)量對產(chǎn)品質(zhì)量有肯定的影響不影響產(chǎn)品的安全性或有效性關鍵/非關鍵非關鍵確認關鍵工藝參數(shù)驟。這樣做的目的是，可以通過檢測每個工藝步驟的結果，分別評估每個關鍵參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量和收率的影響。關鍵工藝參數(shù)確實定關鍵工藝參數(shù)的判定遵循失效模式與影響分析〔FMEA〕技術，它包括以下幾點：風險識別：識別可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的風險。風險鑒定：包括評估從前識別風險的后果，是基于對危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。風險評價：風險評價是指依據(jù)預先確定的風險標準對已經(jīng)識別并分析的風險進展評價，即通過評價風險的嚴峻性、可能性從而確認風險的等級。嚴峻程度S535嚴峻程度〔S〕嚴峻程度〔S〕描述得分消滅性此風險對工藝安全及其重復性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有消滅性影響。5嚴峻此風險對工藝安全及其重復性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有嚴峻影響。4中等此風險對工藝安全及其重復性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有中等影響。3微小此風險對工藝安全及其重復性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有微小影響。2可無視此風險對工藝安全及其重復性或者對產(chǎn)品質(zhì)量的影響可無視。1可能性程度：測定風險產(chǎn)生的可能性。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：45可能性〔P〕可能性〔P〕描述得分常常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生 發(fā)生頻率為每十年一次2稀有發(fā)生頻率小于每十年一次1風險指示值計算及風險評定風險指示值〔RPN〕=嚴峻性〔S〕×可能性(P)失效模式與影響分析矩陣5失效模式與影響分析矩陣風險水平 行 動此為不行承受風險。對于工藝參數(shù)而言，此為關鍵工藝參數(shù)，需高風險 要被著重關注，由此而產(chǎn)生的關鍵質(zhì)量屬性〔CQA〕則需要進展擴大的取樣和監(jiān)測。此風險要求承受掌握措施，對于工藝參數(shù)而言，此為重要工藝參中等風險 數(shù)，中等可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量和安全性時，也應在工藝驗證方案中進展確認。此風險水平為可承受，對于工藝參數(shù)而言，此為非關鍵的工藝參低風險數(shù)，僅需進展監(jiān)視即可。

風險指示值風險指示值>99≥風險指示值＜5風險指示值≤52.3.3工藝參數(shù)〔PP〕關鍵性風險評估及風險掌握應用失效模式與影響分析〔FMEA〕技術對附表中的工藝參數(shù)進展風險評估，確定關鍵工藝參數(shù)。具體結果見表6工藝參數(shù)關鍵性風險評估及風險掌握表水平33水平339中No4416高Yes4312高Yes4312高Yes5210高Yes4416高Yes4312高Yes4312高Yes4312高Yes5210高Yes3412高Yes4312高Yes4312高Yes4312高Yes編工藝操作號過程單元CQAPP潛在的失效模式1粗碎粗碎1粗碎粗碎粒度篩網(wǎng)目數(shù)2溶劑參加量3蒸汽壓力煎煮性狀4煎煮時間5煎煮次數(shù)6溶劑參加量7回流溫度8提取回流性狀回流速度9回流時間10回流次數(shù)11蒸汽壓力12水蒸汽蒸性狀蒸餾時間13餾揮發(fā)油量14環(huán)境溶劑參加量不準煎煮時間掌握不當符溶劑參加量不準藝要求回流速度過快回流時間掌握不當符不當蒸餾時間掌握不當不到工藝要求當

可能的影響效應 提取效果產(chǎn)品成分比例錯誤效提出效提出產(chǎn)品成分比例錯誤產(chǎn)品成分比例錯誤效提出1、溶劑流失；2、回流效果不佳。效提出產(chǎn)品成分比例錯誤不能有效蒸餾出需比例錯誤收集的揮發(fā)油量存例錯誤產(chǎn)品成分比例錯誤染，產(chǎn)品失效

P RPN

風險 CPP?水平4水平4416高Yes4312高Yes339中No224低No4416高Yes4312高Yes4416高Yes5315高Yes4312高Yes4312高Yes4416高Yes4312高Yes339中No224低No

表6工藝參數(shù)關鍵性風險評估及風險掌握表〔續(xù)前表1〕風險評估號 過程1516

單元 CQA PP真空度1、性狀。蒸汽壓力

潛在的失效模式真空度掌握不當蒸汽壓力掌握不當

可能的影響效應 S1、真空度偏低，致濃縮效率降低。2、真空度太高，易致跑料。2、影響熱敏物質(zhì)的

P RPN

風險 CPP?17 減壓濃縮181920212223水提醇沉〔精制〕262728

濃縮 2相對密度。收膏 微生物限度上清液性醇沉 狀乙醇 1浸膏性回收，狀；濃縮 2相對密度。

進料速度乙醇回收率清潔、消毒收膏環(huán)境濃縮液密度量溫度真空度蒸汽壓力進料速度

進展掌握藝要求范圍消毒不當收膏環(huán)境不當不符合工藝要求量不準度不符合工藝要求工藝不符真空度掌握不當蒸汽壓力掌握不當進展掌握乙醇回收率超出工藝要求范圍

質(zhì)量。1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸膏最終質(zhì)量。1、產(chǎn)生生產(chǎn)偏差；2微生物污染收集的浸膏發(fā)生污染，產(chǎn)品失效1、密度偏小，致乙醇用量增加。2或產(chǎn)品失效品成分比例錯誤品成分比例錯誤1、真空度偏低，致濃縮效率降低。2、真空度太高，易致跑料。1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質(zhì)的質(zhì)量。1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸膏最終質(zhì)量。1、產(chǎn)生生產(chǎn)偏差；2編 工藝 操作

表6工藝參數(shù)關鍵性風險評估及風險掌握表〔續(xù)前表2〕風險評估號 過程 單元

CQA PP 潛在的失效模式 可能的影響效應1、密度偏小，致乙醇用量增加。

S P RPN 風險 CPP?水平293031醇提32 水沉〔精33

上清液性

濃縮液密度入量

水沉時濃縮液密度不符合工藝要求水沉 狀 水沉 狀 轉溶溶劑加 水沉時轉溶溶劑加 產(chǎn)品成分比例錯誤 224低No靜置或冷藏 精制時靜置或冷藏溫精制效果不佳致產(chǎn) 4溫度 度不符合工藝要求 品成分比例錯誤312高Yes水沉時間 精制時靜置時間與 精制效果不佳致產(chǎn) 4工藝不符 品成分比例錯誤312高Yes1、真空度偏低，致真空度 真空度掌握不當 濃縮效率降低。 41浸膏性 致跑料。濃縮 狀； 416高Yes

2或產(chǎn)品失效2、真空度太高，易

2 2 4 低 No342342蒸汽壓力蒸汽壓力掌握不當2、影響熱敏物質(zhì)的4312高度。質(zhì)量。進料速度進料速度未按要求進料速度進料速度未按要求2、影響濃縮液或浸339中進展掌握膏最終質(zhì)量。進風溫度進風溫度不當產(chǎn)品失效4416高排風溫度排風溫度不當影響枯燥效果224低3637 噴霧枯燥容器具容器具容器具、設備清潔、清潔、消毒消毒不當粉碎粉碎1狀；目數(shù)擇不當39過篩40

1噴霧 狀；枯燥 2微生物限度。過篩 2細粉粒度。

數(shù)

不當

微生物污染 4 4 16細粉粒度存在差異 2 2 4細粉粒度存在差異 3 3 9

YesNo高 Yes低 No中 Yes風險評估編號工藝過程風險評估編號工藝過程操作單元CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險水平CPP?41預混合時間預混合時間控當制不品質(zhì)量339中Yes421數(shù)篩網(wǎng)目數(shù)選擇不當顆粒粒度存在差異339中Yes43制粒枯燥制?？菰餇?；2枯燥器進風進風溫度掌握不當枯燥時間過長或產(chǎn)339中Yes4445481粒外觀；2異。分裝速度分裝速度掌握不當裝量存在差異4312高Yes分裝49顆粒劑分裝熱合溫度熱合溫度不當熱封時熔化或密封性差4416高Yes50包裝復核復核不到位外包裝外包裝與指令不符4312高Yes包裝質(zhì)量51 有效隔離有多品種包裝時未實行有效隔離措施發(fā)生混淆事故4312高Yes分；3分；3溫度度?？菰飼r間枯燥時間掌握不當整粒目數(shù)數(shù)選擇不當品失效顆粒水分存在差異339中No顆粒粒度存在差異339中Yes46總混總混總混顆粒或藥粉均總混裝量總混時裝量掌握不當混合不均勻4312高Yes47勻度總混時間總混時間掌握不當混合不均勻4312高Yes確定關鍵工藝步驟通過風險評估確定關鍵工藝步驟，由于，并不是全部工藝步驟都需要驗證，要將驗證的重點放在關鍵工藝步驟上。關鍵步驟包括：任何轉變產(chǎn)品外形的步驟；全部影響產(chǎn)品均一性的步驟；全部影響鑒定、純度或規(guī)格的步驟；延長儲存期的步驟等。關鍵工藝步驟確實定〔FMEA〕風險識別：識別可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的風險。風險鑒定：包括評估從前識別風險的后果，是基于對危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。風險評價：風險評價是指依據(jù)預先確定的風險標準對已經(jīng)識別并分析的風險進展評價，即通過評價風險的嚴峻性、可能性從而確認風險的等級。嚴峻程度S575嚴峻程度〔S〕嚴峻程度〔S〕描述得分消滅性此風險對工藝安全及其重復性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有消滅性影響。5嚴峻此風險對工藝安全及其重復性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有嚴峻影響。4中等此風險對工藝安全及其重復性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有中等影響。3微小此風險對工藝安全及其重復性或者對產(chǎn)品質(zhì)量有微小影響。2可無視此風險對工藝安全及其重復性或者對產(chǎn)品質(zhì)量的影響可無視。1可能性程度：測定風險產(chǎn)生的可能性。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：85可能性〔P〕可能性〔P〕描述得分常常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生 發(fā)生頻率為每十年一次2稀有發(fā)生頻率小于每十年一次1風險指示值計算及風險評定風險指示值〔RPN〕=嚴峻性〔S〕×可能性(P)失效模式與影響分析矩陣9失效模式與影響分析矩陣風險水平風險水平行動風險指示值高風險此為不行承受風險。對于工藝步驟而言，此為關鍵工藝步驟，工藝驗證的重點。此風險要求承受掌握措施，對于工藝步驟而言，此為重要工藝步驟，中等可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量和安全性時，也應在工藝驗證方案中進展確認。此風險水平為可承受，對于工藝步驟而言，此為非關鍵的工藝步驟，僅需進展監(jiān)視即可。風險指示值>9中等風險9≥風險指示值≥5低風險風險指示值≤4工藝步驟關鍵性風險評估及風險掌握應用失效模式與影響分析〔FMEA〕技術對附表中的工藝步驟進展風險評估，確定關鍵工藝10。結論通過風險評估，關鍵工藝參數(shù)和關鍵工藝步驟得以確定，并需在工藝驗證中證明工藝操作的重現(xiàn)性，關鍵工藝參數(shù)需要被監(jiān)測及掌握，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。對于多年生產(chǎn)的產(chǎn)品，且工藝沒有變更，產(chǎn)品驗證前，通過工藝回憶分析很簡潔找到存在的風險和風險源，實行措施后即能消退風險或使風險降低到可承受的程度，在這種狀況下，產(chǎn)品驗證前的風險評估可承受只列出存在風險，承受的措施，措施實施的效果以及結論。工藝 操作

表10工藝步驟關鍵性風險評估及風險掌握表風險評估339水平中339水平中/非關鍵No4312高Yes4416高Yes4416高Yes4416高Yes4416高Yes4312高Yes4416高Yes4416高Yes4416高Yes4416高Yes

潛在的失效模式 可能的影響效應

S P RPN

風險 工藝關鍵1 中藥飲片粗碎23提取456減壓濃縮

粗碎回流滲漉水蒸氣蒸餾濃縮或乙醇回

藝參數(shù)掌握不當關鍵工藝參數(shù)掌握不當溶劑參加量、回流溫藝參數(shù)掌握不當溶劑參加量、藥粉裝度等關鍵工藝參數(shù)控制不當環(huán)境等關鍵工藝參數(shù)掌握不當

合工藝要求，影響提取效果1GMP規(guī)定。與質(zhì)量要求不符。31GMP規(guī)定。與質(zhì)量要求不符。31GMP規(guī)定。與質(zhì)量要求不符。31GMP規(guī)定。與質(zhì)量要求不符。31、影響濃縮效率。鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不