第節(jié)甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

一甲狀腺激素甲狀腺分泌的有生物活性的激素有:甲狀腺素（又名四碘甲狀腺原氨酸，T4）碘甲腺氨酸（三碘甲狀腺原氨酸，T3）它們是一組含碘的酪氨酸，以碘和酪氨酸為原料進行合成。目前一頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點TH的合成、貯存、分泌及調(diào)節(jié)1.碘的攝取：血液中的碘被甲狀腺細胞膜上的碘泵主動攝取。攝碘率是甲狀腺功能指標之一。2.碘的合成：I-在過氧化物酶作用下氧化成活性碘（I+），I+與甲狀腺球蛋白(TG)中的酪氨酸殘基結(jié)合，生成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）。3.耦聯(lián)：MIT+DIT→T32DIT→T4

4.貯存：T3、T4留在TG上并貯存在腺泡腔內(nèi)膠質(zhì)中。5.分泌：在蛋白水解酶作用下，TG分解并釋放出T3、T4入血，在外周脫碘酶的作用下，T4可轉(zhuǎn)化為T3。6.調(diào)節(jié)：促甲狀腺激素釋放激素TRH→促甲狀腺激素TSH→T3、T4。目前二頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點大腦皮質(zhì)下丘腦TRH腺垂體TSH促I-攝取、合成釋放T3、T4促腺體增生氧化酶I+球蛋白酪氨酸（TG）}}T3T4耦聯(lián)I-I-MITDIT球蛋白（TG）蛋白水解酶T3T4負反饋硫脲類大量碘劑目前三頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點【體內(nèi)過程】⑴口服易吸收，T3的生物利用度為90%～95%，T4的生物利用度為50～70%；與血漿蛋白的結(jié)合率高達99%以上，但T3與蛋白的親和力低于T4，故T3作用快而強，維持時間短（t1/2為2天）；T4作用慢而弱，維持時間長（t1/2為5天）。T3是甲狀腺激素的活性型。

⑵主要在肝、腎線粒體內(nèi)脫碘，并與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合由尿排出體外。⑶還可通過胎盤和進入乳汁，妊娠期和哺乳期婦女慎用。目前四頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點【甲狀腺激素的生理、藥理作用】1.維持正常的生長發(fā)育

適量甲狀腺激素能促進蛋白質(zhì)合成，促進骨骼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。甲狀腺激素缺乏時：腦發(fā)育期間,甲狀腺功能不足,使神經(jīng)細胞軸突、樹突形成發(fā)生障礙，神經(jīng)髓鞘形成延緩，出現(xiàn)呆小癥;T3、T4還加速胎肺的發(fā)育，切除動物胎兒的甲狀腺，則胎肺發(fā)育不全。成人出現(xiàn)粘液性水腫。

目前五頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點2.促進代謝和產(chǎn)熱甲狀腺激素能促進糖、蛋白質(zhì)、脂肪正常代謝，促進物質(zhì)氧化，提高基礎代謝率。糖：甲狀腺激素能增加糖原的分解，有升高血糖的趨勢，甲亢時常使血糖升高。脂肪：加速脂肪的分解和氧化，促進血中膽固醇合成，同時又可加速肝臟對膽固醇的降解。而且降解超過合成，故甲亢患者血中膽固醇含量降低。

目前六頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點蛋白質(zhì)：促進蛋白質(zhì)的合成；甲狀腺激素分泌過多時，則加速蛋白質(zhì)分解。

甲亢的患者，由于糖、蛋白質(zhì)、脂肪的分解代謝增強，所以患者常感饑餓、食欲旺盛，且明顯消瘦。

目前七頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點3.提高交感-腎上腺系統(tǒng)的興奮性

甲狀腺激素可維持CNS和交感神經(jīng)的興奮性，提高機體組織對兒茶酚胺（CA）的敏感性。因此甲亢病人往往表現(xiàn)為情緒激動、神經(jīng)過敏、急噪、失眠、心率加快、心輸出量增加、血壓上升等癥狀。目前八頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點★甲狀腺激素受體具有與DNA結(jié)合的能力?！颰3、T4可與膜上受體結(jié)合，也可進入胞內(nèi)與胞漿結(jié)合蛋白CBP結(jié)合，與游離的T3、T4形成平衡狀態(tài)。核受體與T3的親和力比T4大10倍，故此種受體又稱T3受體。甲狀腺激素通過調(diào)節(jié)由核內(nèi)T3受體所介導的基因表達而發(fā)揮作用-----與核受體結(jié)合后啟動基因轉(zhuǎn)錄，促進mRNA形成，加速新蛋白質(zhì)和各種酶的生成從而產(chǎn)生生理效應。

【作用機制】目前九頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點

【甲狀腺激素的臨床應用】主要用于甲狀腺功能減退癥作替代治療。

1.呆小病如果能在出生后不久即確診，作連續(xù)治療，發(fā)育仍可正常；若治療過晚，即使軀體能發(fā)育正常，智力仍然低下。應以預防為主,孕婦需服用足量碘制劑,

2.粘液性水腫劑量大小依據(jù)病情輕重和病程長短而定。小劑量開始，逐漸增加至足量，2～3周后如基礎代謝率恢復正常，可逐漸減為維持量。粘液性水腫昏迷者，應靜脈注射大劑量T3，病人清醒后改用口服。目前十頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點缺碘所致者應補碘。無明顯原因者，可給予適量甲狀腺素以補充內(nèi)源性

T3、T4的不足，并可抑制TSH的過多分泌，緩解腺體代償性增生腫大。

3.單純性甲狀腺腫目前十一頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點目前十二頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點4.T3抑制試驗正常人或單純的甲狀腺腫患者服用一定量的甲狀腺素可抑制TSH的釋放，使甲狀腺對碘的攝取降低，甲亢患者功能呈自主性，攝碘率不受甲狀腺激素的影響。服用T3后攝碘率比用藥前對照值下降50%以上者為單純性甲狀腺腫；攝碘率下降小于50%為甲亢。目前十三頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點【甲狀腺激素的不良反應】過量--甲亢癥狀

表現(xiàn)為心悸、手震顫、多汗、失眠、消瘦等，嚴重的甚至出現(xiàn)心絞痛、心力衰竭、肌震顫或痙攣等。處理---停藥，用受體阻斷藥對抗。

目前十四頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點

二抗甲狀腺藥甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢），是甲狀腺分泌的甲狀腺激素在體內(nèi)的量過多所造成的，此時不僅沒有促進蛋白質(zhì)合成的作用，反而促使蛋白質(zhì)分解。主要表現(xiàn)為多食、消瘦、突眼、甲狀腺增大、基礎代謝率升高，同時患者神經(jīng)系統(tǒng)興奮，易激動、緊張、多汗、多語、心動過速等。甲亢的治療，除作甲狀腺部分切除術外，主要是服用抗甲狀腺藥以減少甲狀腺素的分泌。目前十五頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點可用以治療甲狀腺功能亢進，暫時或長期控制癥狀的藥物統(tǒng)稱為抗甲狀腺藥。目前常用的有：硫脲類碘及碘化物放射性碘-受體阻斷藥目前十六頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點一、硫脲類甲硫氧嘧啶硫脲類可分為兩類：

(1)硫氧嘧啶類，包括甲硫氧嘧啶（MTU）和丙硫氧嘧啶(PTU)；

(2)咪唑類，包括甲巰咪唑（他巴唑），卡比馬唑（甲亢平）。目前十七頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點【藥理作用】1.抑制甲狀腺激素的生物合成通過抑制甲狀腺過氧化物酶所介導的酪氨酸的碘化及耦聯(lián)，使氧化碘不能結(jié)合到甲狀腺球蛋白上從而抑制甲狀腺激素的生物合成。對已經(jīng)合成的甲狀腺激素無效，須待體內(nèi)合成的激素被消耗到一定程度后才生效。用藥后期，由于甲狀腺激素減少，反饋性使TSH分泌增加，而致腺體增大充血，嚴重者出現(xiàn)壓迫癥狀。目前十八頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點2.抑制外周組織T4轉(zhuǎn)化為T3迅速控制血清中生物活性較高的T3水平，故可作為甲狀腺危象和重癥甲亢的首選藥物。3.免疫抑制作用

使循環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白（TSI）下降，對自身免疫機制而發(fā)病的甲亢患者有一定的病因治療作用。

目前十九頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點【體內(nèi)過程】1.口服吸收迅速，服藥后2h血藥濃度達峰值，生物利用度為80%，體內(nèi)分布廣，主要在肝臟內(nèi)代謝，

t1/2為2h。2.甲巰咪唑的t1/2為6～13h，在甲狀腺組織中的藥物濃度可維持16～24h，其療效與甲狀腺內(nèi)藥物濃度有關。3.卡比馬唑必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成甲巰咪唑方可發(fā)揮作用。4.硫脲類藥物能通過胎盤，妊娠婦女慎用；乳汁濃度也高，哺乳期婦女慎用。目前二十頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點【臨床用途】1.甲亢的內(nèi)科治療：用于輕癥、兒童、青少年患者、以及老年體弱不宜手術或放射性碘治療無效者。用藥1～2年，癥狀緩解效果明顯，開始治療時劑量較大，當甲狀腺大小恢復正常，基礎代謝率接近正常時，可改用維持量。目前二十一頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點需進行甲狀腺次全切手術的病人，手術前使用硫脲類的目的是使病人的甲狀腺功能恢復或接近正常，減少麻醉藥的用量和手術后并發(fā)癥以及手術中甲狀腺危象的發(fā)生。手術前2周加服大劑量的碘劑，原因是硫脲類藥物的應用，甲狀腺激素水平降低，反饋性增加TSH分泌，刺激甲狀腺組織代償性增生、充血，給手術帶來困難。碘劑使甲狀腺腺體縮少，質(zhì)地變硬，便于手術的進行，減少出血。2.甲亢術前準備：目前二十二頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點3.甲狀腺危象的治療：由于精神刺激、感染、手術、外傷等誘因，使甲狀腺激素突然大量釋放入血而導致病情惡化，患者出現(xiàn)高燒、焦慮、煩躁不安、虛脫、心衰、肺水腫、水和電解質(zhì)紊亂而危及生命稱為甲狀腺危象。首先消除誘因，然后給大劑量碘劑以抑制甲狀腺激素釋放并立即應用硫脲類（丙硫氧嘧啶）阻止甲狀腺激素合成，一般應用不超過一周。目前二十三頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點【不良反應】發(fā)生率低。1.過敏反應皮膚瘙癢、藥疹，一般不需停藥即可消失。2.胃腸道反應厭食、嘔吐、腹痛、腹瀉。3.粒細胞缺乏癥為最嚴重不良反應，老年人易發(fā)生，應定期檢查血象。發(fā)生咽痛、發(fā)熱等反應時立即停藥。4.甲狀腺功能減退癥、甲狀腺腫大。

目前二十四頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點二、碘和碘化物【藥理作用】不同劑量的碘化物對甲狀腺功能可產(chǎn)生不同的作用。

1.小劑量的碘：可促進甲狀腺激素的合成，預防單純性甲狀腺腫。

2.大劑量碘有抗甲狀腺作用：①抑制甲狀腺激素釋放。②還能拮抗TSH促進激素釋放的作用,因為大劑量的碘能抑制GSH還原酶,減少GSH的合成，使TG對蛋白水解酶不敏感，從而阻礙T3、T4的釋放。目前二十五頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點③抑制過氧化酶，抑制酪氨酸的碘化和耦聯(lián)，減少T3、T4的合成。

3.大劑量連續(xù)應用碘劑，促進甲狀腺激素合成：

原因是大劑量連續(xù)應用使碘的攝取受抑制，胞內(nèi)碘濃度下降，失去抑制激素合成的效應。目前二十六頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點【臨床應用】1.小劑量碘防治單純甲狀腺腫：缺碘地區(qū)在食鹽中按1/10000～1/100000的比例加入碘化鉀或碘化鈉。預防劑量一般每日100ug口服即可?；颊咴缙谟玫饣洠咳?0mg）或復方碘溶液（每日0.1～0.5ml)療效好，晚期療效差。目前二十七頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點2.大劑量碘用于：甲亢的術前準備：術前兩周用碘溶液。甲狀腺危象的治療：應用復方碘溶液并在二周內(nèi)停用，需同時服用硫脲類藥物。目前二十八頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點【不良反應】1.慢性碘中毒：表現(xiàn)為口腔金屬味及咽喉燒灼感、眼刺激癥狀等。2.過敏反應：用藥后立即或幾小時后發(fā)生，主要表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫、上呼吸道水腫及喉頭水腫，嚴重者可窒息，加服食鹽和增加飲水量可促進碘的排泄。3.誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：長期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。碘進入乳汁和通過胎盤引起新生兒甲狀腺腫，嚴重者可壓迫血管而致命，故孕婦及乳母應慎用。目前二十九頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點三、放射性碘（Na131I）【藥理作用】Na131I被甲狀腺攝取，并可產(chǎn)生β射線和γ射線。β射線約占99%，在組織內(nèi)的射程約2mm，其輻射作用局限于甲狀腺內(nèi)，使腺泡上皮破壞、萎縮、減少激素的分泌，而且損傷很少波及其他組織。故Na131I可起到類似手術切除部分甲狀腺