樣本例數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求

樣本例數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求第1頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五《藥品注冊(cè)管理辦法》中樣本含量的要求第四章第二十七條

藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見(jiàn)病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。2第2頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(I)臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)(試驗(yàn)組)要求：Ⅰ期:20～30例，Ⅱ期:100例，Ⅲ期:300例，Ⅳ期:2000例。3第3頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(II)生物利用度:18～24例；已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。4第4頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(III)中藥材代用品的功能替代研究，應(yīng)當(dāng)從國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對(duì)照藥進(jìn)行比較研究，每個(gè)功效或適應(yīng)癥需經(jīng)過(guò)兩種以上中藥制劑進(jìn)行驗(yàn)證，每種制劑臨床驗(yàn)證的病例數(shù)不得少于100對(duì)。5第5頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(IV)改變給藥途徑、改變劑型或者工藝有質(zhì)的改變的制劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于100對(duì)

(只作生物等效性試驗(yàn)的可不作臨床試驗(yàn))6第6頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(V)申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑、中藥、天然藥物制劑注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，病例數(shù)不少于100對(duì)。7第7頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(VI)避孕藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)20～30例；Ⅱ期：100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期；Ⅲ期：1000例12個(gè)月經(jīng)周期；Ⅳ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。8第8頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一個(gè)臨床試驗(yàn)例子在一個(gè)治療高血壓新藥臨床試驗(yàn)中，兩組各觀察30例患者，對(duì)舒張壓治療前后的變化統(tǒng)計(jì)分析得，平均降低血壓的效果：試驗(yàn)藥為8mmHg,安慰劑為5mmHg。兩組差異檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.05,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有四種可能的解釋：1、試驗(yàn)藥有降壓作用，偶然原因造成此差別。2、試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在偏倚。3、樣本數(shù)量不足。4、試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在質(zhì)量問(wèn)題。9第9頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五總體和樣本總體:

根據(jù)研究目的確定的有代表性的、所有研究對(duì)象的全體。(例：高膽固醇患者)樣本：從特定的研究總體中，隨機(jī)選擇一部分個(gè)體。(例：一個(gè)臨床試驗(yàn)中150例高膽固醇患者)統(tǒng)計(jì)分析的目的是基于樣本資料的信息，推論一個(gè)總體的規(guī)律。10第10頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五總體和樣本總體樣本基于樣本資料的推論對(duì)總體規(guī)律的推斷例：所有高膽固醇患者例：在一個(gè)臨床試驗(yàn)中150例高膽固醇患者例：試驗(yàn)藥物治療降低了膽固醇11第11頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五抽樣研究是否可以推論兩個(gè)總體之間存在差異？12第12頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五樣本例數(shù)估計(jì)不足的后果

科學(xué)的角度試驗(yàn)結(jié)果不能做出一個(gè)判斷可能得出不可靠或錯(cuò)誤的結(jié)論

風(fēng)險(xiǎn)

由于機(jī)會(huì)原因，使得一個(gè)有效的治療被誤判為無(wú)效(小樣本的研究有可能埋沒(méi)一個(gè)有效治療的危險(xiǎn))浪費(fèi)了有限的資源

13第13頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤無(wú)效假設(shè)Ho:t-c==0

試驗(yàn)藥與對(duì)照藥不存在差異備擇假設(shè)H1:t-c=

0

試驗(yàn)藥與對(duì)照藥存在差異14第14頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤推論結(jié)果拒絕不拒絕假設(shè)真實(shí)錯(cuò)誤功效

1

-

假設(shè)被告無(wú)罪(犯罪嫌疑人)原告辯護(hù)律師獲勝15第15頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤=第I類錯(cuò)誤(假陽(yáng)性)

當(dāng)Ho是真實(shí)時(shí)，拒絕Ho的概率(例：當(dāng)試驗(yàn)藥與對(duì)照藥總體無(wú)差異時(shí)，推論其有差異)=第II類錯(cuò)誤(假陰性)

當(dāng)Ho是不真實(shí)時(shí)，不拒絕Ho的概率(例：當(dāng)試驗(yàn)藥與對(duì)照藥總體確有差異時(shí)，不能推論其有差異)

16第16頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤在假設(shè)檢驗(yàn)中，的數(shù)值是事先選定的。一般取=0.05或0.01，其大小必須按第I類錯(cuò)誤的危害性來(lái)決定。例：在一個(gè)新藥臨床試驗(yàn)中，第I類錯(cuò)誤會(huì)將療效依舊的一種藥不恰當(dāng)?shù)胤顬楦呙鞯膭?chuàng)新藥，致使無(wú)故廢棄常規(guī)藥，沒(méi)有必要的重新投入市場(chǎng)。要徹底消滅這類錯(cuò)誤使得=0是做不到的。17第17頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤在假設(shè)檢驗(yàn)中，的數(shù)值也是事先選定的。的大小也應(yīng)通過(guò)第II類錯(cuò)誤的危害性來(lái)決定。例：在一個(gè)新藥臨床試驗(yàn)中，第II類錯(cuò)誤會(huì)埋沒(méi)效果較好的新藥，致使得不到批準(zhǔn)和生產(chǎn)。欲使=0也是做不到的。如果犯第II類錯(cuò)誤的概率為，那么1-就是該項(xiàng)假設(shè)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)差異的功效(power)18第18頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五影響檢驗(yàn)功效的因素客觀上差異越大，檢驗(yàn)功效越大

(試驗(yàn)藥與對(duì)照藥在主要療效指標(biāo)的差異)個(gè)體間變異越小，檢驗(yàn)功效越大

(臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制，主要療效指標(biāo)的變異)樣本量越大，檢驗(yàn)功效越大第I類錯(cuò)誤的概率越大，檢驗(yàn)功效越大19第19頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五樣本例數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)估計(jì)n = 每組樣本例數(shù)s = 合并的標(biāo)準(zhǔn)差

= 事先規(guī)定的臨床認(rèn)可的有意義差值c = 當(dāng)

(第I類錯(cuò)誤)和1-

(檢驗(yàn)功效)為指定的常數(shù)時(shí)，組間例數(shù)的比例系數(shù)。

2ncs不同研究目的的試驗(yàn)有不同的樣本例數(shù)計(jì)算公式，可咨詢統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員20第20頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五確定樣本例數(shù)的參數(shù)

(有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)水平一般規(guī)定為0.05

一般規(guī)定為0.20

或檢驗(yàn)功效=1-0.80

p

0.05

有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

即犯第I類錯(cuò)誤()的可能性21第21頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五確定樣本例數(shù)的參數(shù)

ICH-E9：在驗(yàn)證性研究中，樣本例數(shù)的確定主要依據(jù)已發(fā)表的資料或預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)估算。要檢驗(yàn)的處理差值可基于對(duì)在處理病人時(shí)與臨床有關(guān)的最小效果的判斷或者基于新藥的預(yù)期效果來(lái)判斷，后者的可能性較大。通常第I類錯(cuò)誤設(shè)在5%或者更小?；蛘哂啥嘀乇容^考慮所需要的調(diào)整來(lái)決定；精確的選擇可能得到所檢驗(yàn)的假設(shè)的及所期望的效果影響。第II類錯(cuò)誤的概率通常設(shè)在10%到20%之間。22第22頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五確定樣本例數(shù)時(shí)考慮的因素

試驗(yàn)的目的主要療效指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集(ITTvs.PP)無(wú)效假設(shè)和備擇假設(shè)第I類錯(cuò)誤和第II類錯(cuò)誤統(tǒng)計(jì)方法和統(tǒng)計(jì)模型試驗(yàn)中的病例的脫落、方案的違背、病例失訪檢驗(yàn)假設(shè)的種類(優(yōu)效、非劣效和等效)樣本例數(shù)的調(diào)整

樣本例數(shù)的估計(jì)必須根據(jù)每個(gè)臨床試驗(yàn)的要求來(lái)仔細(xì)確定23第23頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五主要療效指標(biāo)為定量指標(biāo)的樣本量估計(jì)方案方案樣本估計(jì)參數(shù)估計(jì)樣本數(shù)αβ均數(shù)之差標(biāo)準(zhǔn)差非劣等效10.050.124698420.050.12615418930.050.144172140.050.146394750.050.224496360.050.22611114170.050.244121680.050.246283590.010.124104119100.010.126234268110.010.1442630120.010.1465967130.010.2248093140.010.226181210150.010.2442023160.010.246455324第24頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五主要療效指標(biāo)為定性（分類）指標(biāo)的樣本量估計(jì)方案方案樣本估計(jì)參數(shù)估計(jì)樣本數(shù)αβ率率之差非劣等效10.050.10.800.1512214920.050.10.800.1027433630.050.10.850.159711940.050.10.850.1021826850.050.20.800.158811260.050.20.800.1019825170.050.20.850.15708980.050.20.850.1015820090.010.10.800010.10.800.10417476110.010.10.850010.10.850.10332379130.010.20.800010.20.800.10321374150.010.20.850010.20.850.1025629825第25頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五樣本例數(shù)估計(jì)舉例

某注射劑是我國(guó)一類新藥，對(duì)急性腦梗塞有一定的作用。在正式進(jìn)行II臨床試驗(yàn)期前，為初步觀察其療效并摸索治療方法和療程，觀察其安全性，申辦者組織進(jìn)行了小規(guī)模的探索性試驗(yàn)。試驗(yàn)組是基礎(chǔ)治療加試驗(yàn)藥，對(duì)照組為基礎(chǔ)治療加安慰劑。預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果表明，試驗(yàn)組有效率為65.0%對(duì)照組有效率為42.9％據(jù)此結(jié)果，問(wèn)II期臨床試驗(yàn)需要多大的樣本含量？26第26頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五樣本例數(shù)估計(jì)舉例第I類錯(cuò)誤＝0.05,u=1.96第II類錯(cuò)誤=0.10,1-=0.90,u=1.282兩組率之差Δ=0.650-0.429＝0.221因此，各組所需病例數(shù)為114例。兩組共需病例數(shù)228。27第27頁(yè)，共30頁(yè)，2023年，2月20日，星期五樣本例數(shù)估計(jì)舉例研究方案中有關(guān)樣本例數(shù)的描述：

本研究為隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)，只有顯示試驗(yàn)藥優(yōu)于安慰劑時(shí)才可認(rèn)為試驗(yàn)藥有效，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率分別為65.0%和42.9%，則每個(gè)治療組中能接受評(píng)價(jià)的病人樣本數(shù)必須達(dá)到114例（總共228例），這樣才能在單側(cè)顯著性水平為5%、檢驗(yàn)功效為90%的情況下證明試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。假設(shè)因調(diào)整意向性治療人群而丟失病例達(dá)10%，則需要納入病人的總樣本例數(shù)為250例。優(yōu)效性試驗(yàn)α=0.05β=0.10δ=0.221π=0.429n=250