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受體理論與藥物效應(yīng)動力學(xué)蔣第1頁/共60頁第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)第2頁/共60頁藥物的治療作用與不良反應(yīng)源于藥物分子與機(jī)體的相互作用靶點(diǎn)或靶標(biāo):體內(nèi)與藥物分子結(jié)合的大分子,包括受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體、結(jié)構(gòu)蛋白等第3頁/共60頁

藥效學(xué)是研究藥物對機(jī)體的作用及作用的機(jī)制,作用強(qiáng)度與劑量之間的關(guān)系以及臨床適應(yīng)癥等。

第一節(jié)藥物的基本作用第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

第三節(jié)藥物與受體第4頁/共60頁1.藥物作用:是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用,是動因,是分子反應(yīng)機(jī)制。2.藥物效應(yīng)(宏觀):是藥物引起機(jī)體器官原有機(jī)能的改變,指藥物作用的結(jié)果。二者稍有區(qū)別。阿托品(-)M-R→擴(kuò)瞳(mydriasis)actioneffect第5頁/共60頁興奮(excitation):使機(jī)體原有功能水平↑抑制(inhibition):使機(jī)體原有功能水平↓藥物效應(yīng)的結(jié)果:第6頁/共60頁(2)抗病原體及抗腫瘤:殺滅或抑制病原體和抑瘤,達(dá)到治療目的作用。(3)補(bǔ)充不足(補(bǔ)充治療):補(bǔ)充機(jī)體某些物質(zhì)如維生素、激素、微量元素不足。第7頁/共60頁(一)藥物作用的方式按藥物作用部位分:

1.局部作用:藥物被吸收入血液前在用藥部位直接產(chǎn)生作用。

2.吸收作用:藥物被吸收入血循環(huán)后分布到機(jī)體各部位而產(chǎn)生的作用,也稱為吸收作用。

第8頁/共60頁青霉素用于腦膜炎,目的在于消滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)熱,只能解除癥狀,不能消除病因。①對因治療(治本):消除致病因子②對癥治療(治標(biāo)):減輕或消除疾病癥狀(二)對因治療和對癥治療按用藥目的分:第9頁/共60頁三、藥物的不良反應(yīng)1、歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件:1877年—氯仿麻醉意外致死1937美國使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成100多人死亡1959年—反應(yīng)停事件1960年—氯碘喹所致的亞急性脊髓視N炎(SMON事件)不良反應(yīng):在治療劑量下,藥物在發(fā)揮治療作用的同時,可能產(chǎn)生一些其他的作用,大都是人們不希望發(fā)生的,稱為不良反應(yīng),也叫“毒副作用”第10頁/共60頁2、我國于1989年正式成立國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。制訂了相應(yīng)法規(guī),如新藥藥理、毒理研究指南等。第11頁/共60頁3、不良反應(yīng)的種類

不符合用藥目的,并為病人帶來不適或痛苦的反應(yīng),稱之。藥源性疾?。菏怯捎谒幬锼鸬?、較嚴(yán)重、較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。如GM引起的N性耳聾。第12頁/共60頁

不良反應(yīng)包括:副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、“三致”反應(yīng)、藥物依賴性等。第13頁/共60頁(一)副作用(副反應(yīng))(sidereaction)

:藥物在常用量(治療量)下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。隨著用藥目的的不同,副作用與防治作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。產(chǎn)生的原因:藥物的選擇性低,作用范圍廣。特點(diǎn):是藥物固有的作用??梢灶A(yù)料,難以避免。第14頁/共60頁松馳平滑肌擴(kuò)瞳阿托品(atropine)治療作用副作用緩解胃腸絞痛便秘視力模糊檢查眼底副作用治療作用第15頁/共60頁(二)毒性反應(yīng)(toxicreaction)

指用藥時間過長、用藥劑量過大而引起的機(jī)體損害性反應(yīng)。包括急性毒性和慢性毒性,致癌、致畸、致突變?nèi)路磻?yīng)也屬于慢性毒性反應(yīng)范疇。特點(diǎn):反應(yīng)比副作用大,對人體健康危害大,可預(yù)料和避免的。產(chǎn)生原因:用藥劑量過大或用藥時間過長。第16頁/共60頁(三)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)(過敏反應(yīng)):指少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人對某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng),無法預(yù)知,與藥使用劑量及療程無關(guān)。用藥理拮抗劑解救無效。

產(chǎn)生原因:藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì)、或自然界中類似物,作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體,當(dāng)再次用藥時,形成抗原抗體復(fù)合物,導(dǎo)致機(jī)體組織損傷、功能紊亂的反應(yīng),也稱過敏反應(yīng)。第17頁/共60頁特點(diǎn):(1)反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)(2)反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異很大,與劑量和給藥途經(jīng)無關(guān)。(3)停藥后反應(yīng)逐漸消失,再用時可能再發(fā)。(4)臨床用藥前常做皮膚過敏試驗但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)。第18頁/共60頁(五)繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction):由于藥物的治療作用所引起的不良反應(yīng),又稱治療矛盾,如四環(huán)素引起的菌群交替癥。(四)后遺效應(yīng)(residualeffect):是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。如巴比妥類,苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦第19頁/共60頁(六)特異質(zhì)反應(yīng)(idiocrasy):指少數(shù)特特異質(zhì)病人對某些藥物特別敏感,產(chǎn)生作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應(yīng),如G-6-PD缺乏。

反應(yīng)程度與劑量成正比。第20頁/共60頁(七).藥物依賴性(drugdependence)

:包括軀體性和精神性(即習(xí)慣性及成癮性),都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。(2)成癮性:指使用麻醉藥品如嗎啡后,產(chǎn)生欣快感,停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。(1)習(xí)慣性:由于停藥引起的主觀上不適的感覺,精神上渴望再次連續(xù)用藥。第21頁/共60頁按國際禁毒公約規(guī)定,依賴性藥物分類:麻醉藥品:如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴性。

精神藥品:如鎮(zhèn)靜催眠藥、中興藥、致幻藥等其他:煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。

第22頁/共60頁二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性

1.藥物作用的特異性(specificity)

通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。具有的專一性,專一性主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如ISO、AD、NA與a、β-R結(jié)合,而對其他受體影響不大。第23頁/共60頁2.藥物作用的選擇性(selectivity):

多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時,只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用,而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。形成原因:1)藥物在體內(nèi)的分布不均

2)組織器官的結(jié)構(gòu)不同

3)生化功能差異意義:1)藥物分類依據(jù)

2)臨床選藥基礎(chǔ)第24頁/共60頁特點(diǎn):

選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng),使用針對性強(qiáng);選擇性低的藥物,應(yīng)用時針對性差,不良反應(yīng)較多,但作用范圍廣。

選擇性與特異性不同。例如,阿托品特異性阻斷M-R,但卻可影響心臟、平滑肌、眼和腺體。第25頁/共60頁藥物作用的雙重性防治作用(治?。┎涣挤磻?yīng)(致?。╊A(yù)防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌,降壓副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性等小結(jié)第26頁/共60頁第二節(jié)藥物的作用機(jī)制

一、藥物作用的受體理論(三)受體的概念

1.受體(receptor)能與藥物結(jié)合產(chǎn)生相互作用,發(fā)動細(xì)胞反應(yīng)的大分子或分子復(fù)合物(主要為糖蛋白或脂蛋白,也可以是核酸或酶的一部分)。

第27頁/共60頁2.受點(diǎn):受體某個部位的構(gòu)象具有高度選擇性,能正確識別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體,這種特異的結(jié)合部位稱為受點(diǎn)。3.配體(ligand):能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱配體。是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。第28頁/共60頁(五)受體特性

(1)特異性(2)敏感性(高親和力)(3)飽和性(4)可逆性(5)變異性

藥物能準(zhǔn)確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合,產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體數(shù)目有限,且在體內(nèi)有特定的分布點(diǎn),藥物與受體結(jié)合可達(dá)到飽和。受體分子只占細(xì)胞的極微小部分,而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng),應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。

同一受體可分布在不同組織器官,且興奮時產(chǎn)生不同的效應(yīng)。藥物與受體的結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài),藥物解離后仍是其原形。第29頁/共60頁(六)受體與藥物結(jié)合(受體動力學(xué))

多數(shù)藥物與受體上的受點(diǎn)結(jié)合是通過分子間的吸引力(范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥物受體復(fù)合物。受體與藥物結(jié)合引起生理效應(yīng),必須具備兩個條件—親和力和內(nèi)在活性。1.親和力:是指藥物與受體結(jié)合的能力。

第30頁/共60頁2.內(nèi)在活性(intrinsicactivity,效應(yīng)力):指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。內(nèi)在活性是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)的決定因素。第31頁/共60頁

與受體結(jié)合的藥物,根據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生的反應(yīng),可分為三種類型:(2)部分激動藥:既有較強(qiáng)的親和力,內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動藥和拮抗藥雙重特性。(1)激動劑(興奮藥):既有較強(qiáng)的親和力,又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性藥物。第32頁/共60頁(3)拮抗劑(阻滯藥):有較強(qiáng)的親和力,而無內(nèi)在活性藥物。①競爭性拮抗藥:可與激動藥競爭相同受體,其結(jié)合是可逆的。使激動藥親和力降低,不影響內(nèi)在活性。故量效曲線平行右移,最大效能不變。②非競爭性拮抗藥:與激動藥并用,激動藥的親和力和內(nèi)在活性均下降。故量效曲線右移,最大效能降低。其結(jié)合是多不可逆。第33頁/共60頁(八)受體調(diào)節(jié)指受體與配體作用,使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。有兩種類型:第34頁/共60頁2.受體增敏(受體的上調(diào)

):指長期使用拮抗藥,組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如長期使用β-R拮抗藥普萘洛爾,誘發(fā)高血壓。

1.受體脫敏(受體的下調(diào)):指長期使用激動藥,組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用Adr,產(chǎn)生耐受性。

第35頁/共60頁(九)跨膜信息傳遞的受體類型生物活性物質(zhì)與受體結(jié)合后-受體構(gòu)象變化-引起信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn),可以把受體的跨膜信息傳遞機(jī)制分為下列六類:

第36頁/共60頁1、配體門控離子通道受體

由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分組成。如N-膽堿受體、GABA-R、甘氨酸受體等。R興奮時離子通道開放,C膜去極化,產(chǎn)生效應(yīng)。第37頁/共60頁2、G-蛋白(GPr

)偶聯(lián)受體

是由一大類通過G蛋白介導(dǎo)其生物效應(yīng)的膜受體組成。

多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)及多肽激素類的受體需要Gpr的介導(dǎo)其細(xì)胞作用,如生物胺、激素及N遞質(zhì)等R(AD、Ach和5-HT等)。GPr分Gs、Gi,可激活A(yù)C、磷酯酶C(PLC)及調(diào)節(jié)Ca2+、K+通道。第38頁/共60頁3、酪氨酸激酶受體是一種跨膜糖蛋白。當(dāng)該受體被激動后,能促進(jìn)酪氨酸激酶殘基的磷酸化,激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶,增加蛋白合成,產(chǎn)生細(xì)胞的生長分化等效應(yīng)。如:胰島素樣生長因子、血小板生長因子等的受體。4、細(xì)胞內(nèi)受體指甾體激素受體與親脂性的激素等結(jié)合,形成復(fù)合物,通過調(diào)節(jié)基因的表達(dá)產(chǎn)生作用。第39頁/共60頁5、細(xì)胞因子受體

由細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)兩部分形成雙分子聚合體,當(dāng)與適當(dāng)?shù)呐潴w結(jié)合以后,可參與特異性基因調(diào)節(jié)過程,如白細(xì)胞介素受體。

第40頁/共60頁(十)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)

多數(shù)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)需要第一信使、第二信使及第三信使的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1、第一信使:指多肽類H、N遞質(zhì)、細(xì)胞因子等,能與特異性R結(jié)合,調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。2、第二信使:R與藥物或配體結(jié)合后,細(xì)胞內(nèi)第二信息增強(qiáng),分化、整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮效應(yīng)。第41頁/共60頁(1)cAMP

ATPACcAMPPDE5`-AMP、D1、H2受體激動藥,通過Gs作用AC活化cAMP;

、D2、Ach受體激動藥,通過Gi作用

AC抑制cAMP(2)cGMP

GTPGCcGMP

心肌抑制、血管擴(kuò)張、腸腺分泌第42頁/共60頁(3)肌醇磷酯

1、H1、5-TH、M受體興奮腺體分泌,血小板聚集,NC活化,細(xì)胞生長、代謝、分化,Ca2+釋放。(4)Ca2+

:對細(xì)胞功能有重要的調(diào)節(jié)作用。如肌肉收縮,腺體分泌,血管縮舒、心臟興奮、WBC、BPC活化等。細(xì)胞內(nèi)Ca2+的來源:一是從胞外內(nèi)流,二是胞內(nèi)肌漿網(wǎng)的鈣池釋放。前者受膜電位、G蛋白等調(diào)控,后者受IP3(1、4、5三磷酸肌醇)作用而釋放。第43頁/共60頁3、第三信使指細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì),如生長因子,細(xì)胞因子。參與基因調(diào)控、細(xì)胞增殖與分化、腫瘤的形成等過程。第44頁/共60頁二、藥物作用的非受體機(jī)制1.影響酶的活性

抑制:如新斯的明競爭性抑制AchE;奧美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶(抑制胃酸分泌)。

激活:如尿激酶激活血漿溶纖酶原;增加:如苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶;復(fù)活:如碘解磷定能使AchE復(fù)活。第45頁/共60頁2.影響離子通道

硝苯地平等鈣拮抗劑,阻鈣離子內(nèi)流,緩解腦血管痙攣。3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)如利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。第46頁/共60頁4.影響代謝抗癌藥通過干擾細(xì)胞DNA或RNA代謝過程;還有磺胺類、喹諾酮類,干擾細(xì)胞核酸代謝過程。5.影響免疫免疫增強(qiáng)藥:如丙種球蛋白;免疫抑制藥:如環(huán)孢霉素。第47頁/共60頁第四節(jié)藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系一、藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的特異性取決于藥物與受體的結(jié)合,即取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(基本骨架、主體構(gòu)型、活性基團(tuán)及側(cè)鏈長短等)。第48頁/共60頁二、量效關(guān)系

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關(guān)系。(一)藥物劑量

1.無效量:不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。

2.最小有效量(閾劑量):剛引起效應(yīng)的劑量。第49頁/共60頁最大有效量(maximaleffectivedose):

藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)所需使用的劑量。極量(maximumdose)

國家藥典規(guī)定對某些藥物允許使用的最高劑量。

第50頁/共60頁5.治療量(常用量):比閾劑量大,比極量小的劑量。

6.最小中毒量:剛引起中毒的劑量。

7.致死量(lethaldose):

導(dǎo)致死亡的劑量。

第51頁/共60頁作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量第52頁/共60頁

量反應(yīng)(gradedresponse)

:藥理效應(yīng)強(qiáng)弱連續(xù)增減的量變。用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。

質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)

:藥理效應(yīng)只能用全或無,陰性或陽性表示。必需用多個動物或多個實驗標(biāo)本以陽性率表示。(二)量效曲線(dose-effectcurve,D-E曲線):以藥物濃度為橫坐標(biāo),以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線。表示藥效隨劑量的變化而變

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