藥物分析教案-第九章雜環(huán)類藥物分析

第九章雜環(huán)類藥物的剖析雜環(huán)類藥物的定義：夾雜有非碳原子的環(huán)狀化合物稱為雜環(huán)化合物雜環(huán)種類比許多，我們只解說四種：1、吡唑酮類2、吡啶類3、苯并噻嗪類4、苯并二氮卓類第一節(jié)吡唑酮類藥物的剖析此類藥物主要有：安乃近的各樣劑型，副作用大1、構(gòu)造[（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸鈉2、鑒識（1）、顯色法安乃近加鹽酸水解成甲氨基安替比林，用次氯酸鈉氧化，產(chǎn)生藍(lán)色產(chǎn)物，加熱煮沸藍(lán)色消逝，變成黃色。CH3NCH3CH3CH2SO3NaCH3NNHClHNaClOOCH3NNOCH3NC6H5C6H5CH3CH3CH3NCH2NCH3NNOONCH3NCH3C6H5C6H5藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)CH3NCH3CH3NCH3OONNNCH3C6H5C6H5藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)（2）在酸性溶液中加熱分解產(chǎn)生二氧化硫和甲醛臭氣CH3NCH3NC6H53）焰色反響顯鈉鹽的火焰反響3、檢查

NCH3CH3CHSONaCH323NHClCHOHO2N+SOOCH3NC6H5HClCH3NCH3HNNO+HCHOCH3C6H5→黃色（1）酸度：控制酸堿雜質(zhì)→用酸堿度檢查法（2）溶液澄清度與顏色→與標(biāo)準(zhǔn)溶液對照控制4-甲氨基安替比林和一些有色雜質(zhì)（3）甲醇溶液澄清度檢查NaHSO3，HOCH2SO3HNa（甲醛亞硫酸氫鈉）這些雜質(zhì)不溶于甲醇，檢查方法與一般澄清度檢查一致（4）干燥失重105℃恒溫干燥，減失重量不超出5.5%安乃近一分子結(jié)晶水理論含水量為5.13%（5）重金屬檢查熾灼殘渣，檢查Pb2+→對照硫斑6）4-N-去甲基安乃近供試品：標(biāo)準(zhǔn)品：CH3HNCHSONaCH3NH223HClNONCH3NOCH3NC6H5C6H5OCH3OCH3CH3NCHOHHOCHOH+CH3NONC6H5限量：0.2%（注射劑），0.7%（口服劑型）4、含量測定直接碘量法CH3NCH3CH2SO3NaCH3NO+I2+2H2ONC6H5CH3NCH3CHOH2CH3NO+2HI+NaHSO4NC6H5CH3NCH3HNNO+HCHOCH3C6H5+4價硫被碘氧化成硫酸鹽滴定條件：（1）溶液

PH

〉2.3PH〈1.5安乃近發(fā)生疏解放出SO2（2）滴定速度每分鐘3~5ml→控制反響（3）碘液自己作指示劑→終點溶液顯淺黃色（4）假如有抗氧劑，如焦亞硫酸鈉（NaS2O5），應(yīng)加入甲醛溶液遮蔽Na2S2O5+H2O2NaHSO3NaHSO3+HCHOHOCHSONa23第二節(jié)吡啶類藥物的剖析異煙肼1、構(gòu)造2、鑒識（1）測定衍生物的熔點NOCH3NOCH3+OHCOHCONHN=CHOHCONHNH2異煙腙黃色結(jié)晶mp.228~231℃（2）銀鏡反響分子中肼基擁有復(fù)原性，與氨制硝酸銀試液作用，被氧化為氮氣和異煙酸銨，硝酸銀被復(fù)原為黑色銀而使溶液變污濁，并在試管上生成銀鏡。NN+4[Ag(NH3)2]OH+N2+4AgCONHNH2COONH4（3）積淀反響CONHNH2CONHNH22+HgCl2.HgCl2NN23、檢查1）酸堿度PH6.0~8.02）溶液的澄清度與顏色本品1.0g，加水10ml溶解，與I號濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較不得更濃顏色與標(biāo)準(zhǔn)比較液比較（重鉻酸鉀3.0ml，硫酸銅0.1ml，→250ml）比較不得更深主要檢查雙異煙酰肼：（3）游離肼藍(lán)藍(lán)藍(lán)50mg/ml10ul藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)50ug/ml2ul藍(lán)藍(lán)

異丙醇-丙酮3：2睜開顯色劑：對二甲氨基苯甲醛在供試品主斑點前面與硫酸肼斑點相應(yīng)的地點上，不得顯黃色斑點限度50ug/ml2ul50mg/ml100%0.02%10ul4）溶出度測定轉(zhuǎn)藍(lán)法：溶劑：水，用量1000ml要求：30min，限量為60%→切合規(guī)定4、含量測定氧化復(fù)原法：CONHNH2COOH3H+3+3N2+KBr+3H2O+2kBrO3NN指示劑：甲基橙終點：粉紅色消逝微過度的溴酸鉀可將粉紅色的氧化復(fù)原指示劑甲基橙氧化退色滴定條件：1）甲基橙為不行逆的氧化復(fù)原指示劑，為防備溶液中局部過濃的溴酸鉀損壞指示劑，提早抵達(dá)終點，應(yīng)在18~25℃溫度下，充分?jǐn)嚢?，遲緩滴定。2）加水量多少影響指示劑退色時間，所以應(yīng)嚴(yán)格按藥典規(guī)定條件操作。第三節(jié)苯并噻嗪類藥物的剖析基本構(gòu)造2，10位代替，如氯丙嗪，異丙嗪，奮乃靜等吩噻嗪母核位共軛三環(huán)系統(tǒng)，有紫外特點汲取，一般在205nm，254nm，300nm收，常有一般最強汲取為254nm波長，2，10位代替基不一樣，汲取峰略有變化。

處有最大吸鹽酸氯丙嗪1、鑒識1）氧化顯色本品加硝酸顯紅色，漸漸變成淡黃色3-吩噻嗪酮-5-亞砜（2）紫外特點本品，加鹽酸溶液（

9→1000）制成

5ug/ml

溶液，→分光光度法測定，→

254nm，306nm有最大汲取，而且A254=0.46A254306（3）氯化物鑒識反響因含Cl—，所以有氯化物鑒識反響Cl-+Ag+硝酸AgCl白色積淀2、檢查1）相關(guān)雜質(zhì)氯丙嗪亞砜（見光氧化），避光操作供試品和標(biāo)準(zhǔn)品溶液同作薄層層析比較斑點2）溶出度采納轉(zhuǎn)藍(lán)法溶劑：水，用量1000ml；轉(zhuǎn)速：100rpm，溶出時間：30min1%取溶液10ml，過濾，取濾液5ml，稀釋至25ml，在254nm波優(yōu)點測定汲取度A，已知：E=915，Q=70%A25ml1000ml1%5ml溶出量E100%表示量3、含量測定1）原料藥非水堿量法溶劑：醋酐，指示劑：橙黃IV，滴定液：0.1mol/l高氯酸滴定液，終點：溶液顯玫瑰紅色在滴定前加醋酸汞[Hg（Ac）2]試液5ml除去擾亂2）制劑分光光度法254nmE1%=915306nmE1%=115藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)=A/E×1%×藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)×藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)×100%第四節(jié)苯并二氮雜卓類藥物的剖析一、概括1、構(gòu)造當(dāng)前臨床上常用的苯并二氮雜卓類藥物為催眠藥，冷靜藥，都擁有這樣的構(gòu)造如：平定，硝基平定，氯硝平定，佳樂平定等擁有苯并二氮雜卓-2-酮的構(gòu)造2、紫外特點汲取分子中存有共軛系統(tǒng)，在紫外區(qū)有特點汲取比如：平定0.5%硫酸-甲醇溶液，在242，284，366nm波優(yōu)點有最大汲取。3、堿性二氮雜卓中的氮原子呈堿性，所以可用強酸進(jìn)行滴定，如在非水環(huán)境中，用高氯酸直接滴定。4、酮式-烯醇式互變異構(gòu)比如：硝基平定HHOHONNNNNO2NO2藍(lán)藍(lán)

藍(lán)藍(lán)藍(lán)NaOHHN

ONaNNO2藍(lán)酮式變換為烯醇式后，共軛系統(tǒng)增添，紫外汲取波長有所變化。5、水解開環(huán)此類藥物在強酸性溶液中水解開環(huán)，生成芳伯胺→體現(xiàn)芳伯胺鑒識反響HONNH2H+NO二、平定1、構(gòu)造2、鑒識（1）熒光反響原料藥+硫酸→紫外燈下，黃綠色熒光片劑+丙酮提取→提取液蒸干后+硫酸→黃色熒光（2）氯化物鑒識反響平定中含有氯原子，經(jīng)氧瓶焚燒后（有機損壞），用5%NaOH溶液汲取，轉(zhuǎn)變成無機氯離子，在硝酸存在的酸性條件下，與AgNO3反響，產(chǎn)生白色AgCl積淀。（3）紫外特點汲取平定+0.5%硫酸-甲醇溶液溶解，原料藥制成5ug/ml，片劑制成10ug/ml溶液，在242，284，366nm波優(yōu)點有最大汲取。4）紅外光譜供試品平定紅外光譜和標(biāo)準(zhǔn)品（比較品）紅外光譜對照，一致。3、檢查（1）檢查相關(guān)雜質(zhì)○1氨基酮平定分解產(chǎn)物○2去甲平定制備過程中甲基化不完整中間體○3環(huán)化副產(chǎn)物六元環(huán)而非七元環(huán)100mg/ml藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)0.3mg/ml藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)100mg/ml0.3mg/ml如顯雜質(zhì)斑點，與比較溶液的主斑點比較，不得更深。限量0.3mg/mlv100mg/ml100%0.3%v（2）平定片劑含量平均度的檢查供試品用0.5%硫酸-甲醇溶液溶解成100ml，過濾后，取濾液10ml，稀釋成25ml，在284nm波優(yōu)點測定汲取度A，已知E1%=454A/E×1%×藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)25ml/10ml藍(lán)×藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)100ml藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)藍(lán)=×100%藍(lán)藍(lán)藍(lán)3）平定片劑溶出度測定采納轉(zhuǎn)藍(lán)法采納鹽酸溶液HCl（9→1000）800ml，轉(zhuǎn)速100rpm，溶出時間：20min過濾后取濾液10ml，在242nm測定汲取度A，已知E1%=1018,Q=75%藍(lán)藍(lán)藍(lán)=

A/E×1%×藍(lán)藍(lán)

藍(lán)藍(lán)藍(lán)

800ml藍(lán)×100%藍(lán)藍(lán)藍(lán)（4）平定注射液的顏色檢查平定受熱、光作用分解氨基酮和去甲氨基酮，為黃綠色顏色，為了控制雜質(zhì)，與黃綠色9號標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深。4、含量測定1）原料藥含量測定用非水堿量法（分子中含有堿性氮原子）溶劑：冰醋酸－醋酐指示劑：結(jié)晶紫滴定液：0.1mol/l高氯酸滴定液終點：溶液顯綠色TFV100%CMsT=28.47mg（2）片劑的含量測定紫外分光光度法