流行病學(xué) 第十九章 系統(tǒng)綜述和Meta分析 唐時幸

系統(tǒng)綜述和Meta分析SystematicreviewandMeta-analysis唐

時

幸

教授有意識地、明確地、審慎地利用當(dāng)前的最佳證據(jù)制定關(guān)于個體病人的診治方案。實(shí)施循證醫(yī)學(xué)意味著要參酌最好的研究證據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)和病人的意見。EBM實(shí)踐就是通過系統(tǒng)研究，將個人的經(jīng)驗(yàn)與能獲得最佳外部證據(jù)融為一體。EBM強(qiáng)調(diào)，任何醫(yī)療決策的確定都要基于臨床科研所取得的最佳證據(jù)，即臨床醫(yī)生確定治療方案、專家確定治療指南、政府制定衛(wèi)生政策都應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有的最佳證據(jù)來進(jìn)行。循證醫(yī)學(xué)的概念區(qū)分和對待不同來源的證據(jù)RCT系統(tǒng)綜述隨機(jī)對照研究有對照的研究無對照的研究基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究個人經(jīng)驗(yàn)最高質(zhì)量最低質(zhì)量EBM證據(jù)的分級級別I：研究結(jié)論來自對所有設(shè)計(jì)良好的RCT的Meta分析及大樣本多中心臨床試驗(yàn)。級別Ⅱ：研究結(jié)論至少來自一個設(shè)計(jì)良好的RCT。級別Ⅲ：研究結(jié)論來自設(shè)計(jì)良好的準(zhǔn)臨床試驗(yàn)，如非隨機(jī)的、單組對照的、前后隊(duì)列、時間序列或配對病例對照系列。級別Ⅳ：結(jié)論來自設(shè)計(jì)良好的非臨床試驗(yàn)，如比較和相關(guān)描述及病例研究。級別Ⅴ：病例報告和臨床總結(jié)及專家意見。目

錄第一節(jié)

概

述第二節(jié)

步驟和方法第三節(jié)Meta分析常用統(tǒng)計(jì)方法第四節(jié)

偏倚及其檢查第一節(jié)

概述簡

史基本概念為什么要進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析一、系統(tǒng)綜述的基本概念系統(tǒng)綜述

針對某個主題進(jìn)行的二次研究

在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行

綜述過程依照一定的標(biāo)準(zhǔn)化方法

是循證決策的良好依據(jù)Areviewthatisconductedaccordingtoclearlystated,scientificresearchmethods,andisdesignedtominimizebiasesanderrorsinherenttotraditional,narrativereviews.系統(tǒng)綜述的特征1.清楚地表明題目和目的2.采用綜合檢索策略3.明確研究入選和排除標(biāo)準(zhǔn)4.列出所有入選的研究5.清楚地表達(dá)每個入選研究的特點(diǎn)并對它們的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行分析6.闡明所有排除的研究的原因7.如果可能使用meta

分析合并合格的研究的結(jié)果8.如果可能對合成的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析9.采用統(tǒng)一的格式報告研究結(jié)果Meta分析的概念定義

以綜合研究結(jié)果為目的，通過查閱文獻(xiàn)收集與某一特定問題相關(guān)的多個研究并對這些研究的結(jié)果所進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析優(yōu)點(diǎn)

幾個、甚至上百個研究者在不同地區(qū)進(jìn)行研究并發(fā)表研究結(jié)果進(jìn)行整合后所得到的綜合結(jié)果（證據(jù)）更有說服力

區(qū)別

經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析的研究結(jié)果(Meta分析)

分析單位

原始數(shù)據(jù)(一般統(tǒng)計(jì)分析)Meta分析的概念Meta(after,morecomprehensive,secondary)希臘詞1976年以綜合研究結(jié)果為目的而對不同的研究結(jié)果進(jìn)行收集、合并及統(tǒng)計(jì)分析的一種方法(Glass)1986年對先前研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并和評述的一種新方法(Sack)1987年用以匯總眾多研究結(jié)果的各種定量分析(Hedge)1991年是一類統(tǒng)計(jì)方法，用來比較和綜合針對同一科學(xué)問題所取得的研究結(jié)果(Fleiss和Gross)系統(tǒng)綜述（systematicreview）

被公認(rèn)為客觀地評價和綜合針對某一特定問題的研究證據(jù)的最佳手段。

Meta分析（Meta-analysis）

作為系統(tǒng)綜述中使用的一種統(tǒng)計(jì)方法，過去20年間在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域也得到了廣泛的應(yīng)用。二、系統(tǒng)綜述的演變與發(fā)展系統(tǒng)綜述的思想最早可以追溯到17世紀(jì)瑞利勛爵（LordRayleigh，1842～1919）最早描述這樣一種方法1898年Gould進(jìn)一步明確1904年P(guān)earson首次提出數(shù)據(jù)合并的概念20世紀(jì)20年代，F(xiàn)isher介紹了對若干獨(dú)立試驗(yàn)結(jié)果的P值進(jìn)行合并的方法二、系統(tǒng)綜述的演變與發(fā)展1955年,首次對治療的有效率進(jìn)行Meta分析的文

章發(fā)表1976年,英國心理學(xué)家Glass首次將合并統(tǒng)計(jì)量的文獻(xiàn)綜合研究稱為Meta分析

20世紀(jì)70年代,Chalmers醫(yī)生經(jīng)過10年的努力，對產(chǎn)科常規(guī)使用的226種診療方法進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，由此開啟了循證醫(yī)學(xué)的序幕三、為什么要開展Meta分析海量信息需要整合避免“只見樹木不見森林”克服傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷連接新舊知識的橋梁Meta分析與傳統(tǒng)綜述的區(qū)別

傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷主觀綜合缺乏共同遵守的原則和步驟注重統(tǒng)計(jì)學(xué)是否“有意義”等價對待每篇文獻(xiàn)，無權(quán)重定性而非定量

系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能

定量綜合

提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法

通過對同一主題多個小樣本研究結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效能，解決研究結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計(jì)值

回答原各研究未提出的問題第二節(jié)Meta分析步驟與方法擬定研究計(jì)劃收集資料根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫計(jì)算各獨(dú)立研究的效應(yīng)大小異質(zhì)性檢驗(yàn)敏感性分析總結(jié)報告一、擬定研究計(jì)劃

明確研究目的

提出檢驗(yàn)假設(shè)

特殊注意的亞組

確定和選擇研究的方法和標(biāo)準(zhǔn)

提取和分析資料的方法和標(biāo)準(zhǔn)二、收集資料

原則

多途徑、多渠道、最大限度

途徑

利用多途徑廣泛收集資料

多種電子資源數(shù)據(jù)庫

參考文獻(xiàn)的追溯

注意

未正式發(fā)表“灰色文獻(xiàn)”（greyliterature）——這些文獻(xiàn)中可能包含陰性研究結(jié)果

會議專題論文

未發(fā)表的學(xué)位論文三、根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究

檢索大量的文獻(xiàn)根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仔細(xì)的篩選挑出合格的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析四、復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估

方法學(xué)質(zhì)量研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中避免或減小偏倚的程度精確度（隨機(jī)誤差的程度）一般用可信限的寬度來表示外部真實(shí)性研究結(jié)果外推的程度隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)的方法學(xué)質(zhì)量考察

受試者分組是否真正隨機(jī)隨機(jī)方案是否隱藏是否詳細(xì)說明入選標(biāo)準(zhǔn)組間基線是否可比研究過程中是否使用了盲法對失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進(jìn)行了詳細(xì)錄，是否報告失訪原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結(jié)果患者的依從性（compliance）如何RCT質(zhì)量評價的Jadad量表記分為1～5分（1或2分：低質(zhì)量，3～5分：高質(zhì)量）：隨機(jī)化方法恰當(dāng)如計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似的方法(2分)不清楚試驗(yàn)描述為隨機(jī)試驗(yàn)，但沒有告知隨機(jī)分配產(chǎn)生的方法(1分)不恰當(dāng)如采用交替分配或類似方法的半隨機(jī)化(0分)RCT質(zhì)量評價的Jadad量表記分為1～5分（1或2分：低質(zhì)量，3～5分：高質(zhì)量）：隨機(jī)化方法恰當(dāng)如計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似的方法(2分)不清楚試驗(yàn)描述為隨機(jī)試驗(yàn)，但沒有告知隨機(jī)分配產(chǎn)生的方法(1分)不恰當(dāng)如采用交替分配或類似方法的半隨機(jī)化(0分)RCT質(zhì)量評價的Jadad量表盲法：恰當(dāng)使用完全一致的安慰劑或類似的方法(2分)不祥試驗(yàn)稱為雙盲法，但未交代具體的方法(1分)非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當(dāng)(0分)失訪與退出：具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由(1分)未報告撤除或退出的數(shù)目或理由(0分)JadadScoreExampleStudyRandomizationBlindingDrop-out1+++++2+++03++0+4+++++50+++五、提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫

按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表

用meta分析軟件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立數(shù)據(jù)庫

注意對計(jì)量資料必須注明單位

比較的兩組有

x

和S；計(jì)數(shù)資料要使用相同的率來表示

雙重錄入六、計(jì)算各獨(dú)立研究的效應(yīng)大小通常兩組間比較時

計(jì)量資料或者連續(xù)變量

平均差值

(mean

difference,

MD)采用同樣測量方法測量同一指標(biāo)時使用權(quán)重的均數(shù)差（weighted

mean

difference,

WMD)對同一治療效應(yīng)采用不同的測量方法或單位，可以使用標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差

(standardized

mean

difference,

SMD)

計(jì)數(shù)資料或者二分變量：危險差（risk

difference,

RD、比值比（OR）或者相對危險度（RR）七、異質(zhì)性檢驗(yàn)（heterogeneity）重要性

Meta分析重要的環(huán)節(jié)目

的檢查各個獨(dú)立研究的結(jié)果是否具有可合并性

產(chǎn)生異質(zhì)性的原因

臨床異質(zhì)性（概念上的異質(zhì)性）：對象特征、診斷、干預(yù)、對照、研究地點(diǎn)、評價結(jié)局等不同方法學(xué)異質(zhì)性：研究設(shè)計(jì)不同、試驗(yàn)條件不同統(tǒng)計(jì)學(xué)上的異質(zhì)性：實(shí)驗(yàn)觀察到的效應(yīng)的變異性>隨機(jī)誤差

注

意

資料的“可合并性”七、異質(zhì)性檢驗(yàn)（heterogeneity）

異質(zhì)性檢驗(yàn)：采用卡方檢驗(yàn)，X2、p和I2值

檢驗(yàn)假設(shè)就是各項(xiàng)研究的總體效應(yīng)值相同。I2＝[(Q

-

df)

/

Q]

x

100%Q：卡方檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)值Df：自由度I2：是定量衡量異質(zhì)性大小的指標(biāo)，表示由于異質(zhì)性而不是抽樣誤差導(dǎo)致的研究間變異占總變異的百分比異質(zhì)性檢驗(yàn)與資料處理的方法異質(zhì)性的處理忽略異質(zhì)性檢驗(yàn)異質(zhì)性合并異質(zhì)性過大，不合并固定效應(yīng)模型有異質(zhì)性不合并隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析Meta回歸I2<=25%

>

50%

25~50%P

>

0.1

<

0.1解釋異質(zhì)性來源固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型

固定效應(yīng)模型：以研究內(nèi)部抽樣的倒數(shù)賦予各項(xiàng)研究相應(yīng)的權(quán)重，研究樣本大小和事件

的數(shù)量決定其重要性。（前提是各個研究的治療效應(yīng)相同）

隨機(jī)效應(yīng)模型：以研究內(nèi)部和研究變異之和的倒數(shù)賦予各研究的權(quán)重。（允許不同的治療效應(yīng)）八、敏感性分析

檢查一定假設(shè)條件下所獲得的結(jié)果的穩(wěn)定性的方法

目的

發(fā)現(xiàn)影響meta分析研究結(jié)果的主要因素解決不同研究結(jié)果的矛盾性發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原因

分層分析按不同研究特征，將各獨(dú)立研究分為不同組按Mental-Haenszel法進(jìn)行合并分析比較各組及其與合并效應(yīng)間有無顯著性差異九、總結(jié)報告研究結(jié)果(線寬表示其95%CI)研究結(jié)果點(diǎn)估計(jì)值,其大小代表該研究在Meta分析中的權(quán)重?zé)o效應(yīng)線各個研究合并后的效應(yīng)估計(jì)))AForestPlot第三節(jié)

分析常用統(tǒng)計(jì)方法

一致性檢驗(yàn)

是對各研究結(jié)果進(jìn)行的

加權(quán)合并

是根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型對各研究的統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行的第四節(jié)

偏倚及其檢查發(fā)表偏倚（publicationbias）

定位偏倚（locationbiases）

引用偏倚（citationbias）

多次發(fā)表偏倚（multiplepublicationbias）

有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)（biasedinclusioncriteria）

偏倚的種類（一）發(fā)表偏倚定義

具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義的研究結(jié)果較無顯著性意義和無效的結(jié)果被報告和發(fā)表的可能性更大。產(chǎn)生原因醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表偏倚的問題相當(dāng)嚴(yán)重如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，可能會夸大療效，甚至得到一個虛假的療效（一）發(fā)表偏倚

解決辦法好的meta分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，但應(yīng)盡最大可能收集未發(fā)表的研究先行將所有的RCT進(jìn)行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，計(jì)算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評估發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響（二）定位偏倚

定

義

在已發(fā)表的研究中，陽性結(jié)果的文章更容易以英文發(fā)表在國際性雜志，被引用的次數(shù)可能更多，重復(fù)發(fā)表的可能性更大，從而帶來文獻(xiàn)定位中的偏倚。產(chǎn)生原因

英語偏倚（Englishlanguagebias）

文獻(xiàn)庫偏倚（Databasebias）（三）引用偏倚

產(chǎn)生原因支持陽性結(jié)果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻(xiàn)加以引用雜志的知名度對文章的引用也會產(chǎn)生影響

（四）多次發(fā)表偏倚產(chǎn)生原因陽性結(jié)果的研究更容易多次發(fā)表或作為會議報告，這就使得這些文章更容易被查到并納入Meta分析中Meta分析中如果包括重復(fù)數(shù)據(jù)會高估療效

（五）有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生原因通常文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)由熟悉所研究領(lǐng)域的調(diào)查者來制定，那么這個標(biāo)準(zhǔn)就可能受調(diào)查者知識的影響對入選標(biāo)準(zhǔn)的處理可能導(dǎo)致某些陽性結(jié)果的研究被選擇，而陰性結(jié)果的研究被排除二、偏倚的檢查Meta分析檢查上述偏倚的最佳途徑

先根據(jù)一個基本的入選標(biāo)準(zhǔn)收集全部的研究再考慮不同的入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行徹底的敏感性分析檢查偏倚的程度漏斗圖分析（funnelplots）計(jì)算失效安全數(shù)（fail-safenumber，Nfs）（一）漏斗分析漏斗圖

相對于樣本量的效應(yīng)值，是以研究的效應(yīng)估計(jì)值作為橫坐標(biāo)，樣本量作為縱坐標(biāo)畫出的散點(diǎn)圖漏斗圖分析

1.根據(jù)圖形的不對稱程度判斷Meta分析中有無偏倚2.基于治療效應(yīng)的精確度隨樣本量增大而增加的事實(shí)針灸治療中風(fēng)的49個試驗(yàn)的漏斗圖分析

（TangTL,1999）如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構(gòu)成一個對稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對稱，表明偏倚可能存在(見右圖)樣本量小的研究結(jié)果通常分散在圖形底部很寬的范圍內(nèi)樣本量大的研究結(jié)果集中在圖形上部一個較窄的范圍內(nèi)AFunnelPlot（二）失安全系數(shù)定義

Meta分析中計(jì)算需多少陰性研究結(jié)果的報告才

能使結(jié)論逆轉(zhuǎn)用途

估計(jì)發(fā)表偏移的程度P為0.05和0.01時計(jì)算公式如下

研究個數(shù)各個獨(dú)立研究的Ｚ值意義

失安全數(shù)增加,說明Meta分析的結(jié)果越穩(wěn)定,

結(jié)論被推翻的可能性降低。AnAuthorofaGoodSystematicReview…FormulatesaQuestionConductsaLiteratureSearchRefinesthesearchbyapplyingpredeterminedinclusionandexclusioncriteriaExtractstheappropriatedataandassesstheirqualityandvaliditySynthesizes,interprets,andreportsdata“Asystematicreviewshouldbebasedonprinciplesofhypothesistesting,andthehypothesesmustbeconceivedapriori.”Meta-analysis:ReportingtheResultsAmeta-analysisshouldinclude:Atitle,abstract,anintroductionMethods,results,anddiscussionsectionsTheIntroductionTheintroductionshouldindicatetheclinicalquestionofinterest,thehypothesisbeingtested,thetypesoftreatmentorexposurebeingstudied,thestudydesignstobeincluded,andadescriptionofthestudypopulation.TheMethodsSection“Themethodssectionshoulddescribetheliteraturesearch,specificallythedatabasesused,andifthesearchwasrestrictedinanyway.Theselectionprocessforarticles,qualityassessment,methodsofdataabstraction,andsynthesis.”

TheResultsSectionTheresultssectionshouldIncludeaflowchartofstudiesincludedAfiguredisplayingtheresultsfromeachindividualstudy(forestplot),resultsofheterogeneitytesting,overallsummarystatistic,andresultsofasensitivityanalysisandmeta-regression,ifperformed.“Hangon.Systematicreviewscollect,appraiseandcombineevidence.”

“Sowhydoweneedtoappraisethem?”Notallsystematicreviewsarehighquality!

Appraisingasystematicreview?ToolsforcriticalappraisalCASP:CriticalAppraisalSkillsProgrammeChecklistsCriticallyAppraisedTopics:genericsystematicreviews(ACPJournalclub)SIGN:ScottishIntercollegiateGuidelinesNetworkGATEFrame2stepstoCEBMsystematicreviewappraisalsheet:Step1:Aretheresultsofthereviewvalid?Step2:Whatweretheresults?6questionsintotalWearegoingtoworkthrougheachsectionasagroupQuestion–whatisthePICO(etc.)Finding–comprehensive?Appraise–didtheyselectgoodones?Synthesise–numerically/appropriate?Step1–Aretheresultsofthereviewvalid?1.Whatquestion(PICO)didthesystematicreviewaddress?Isquestionclearlystatedearlyon?Treatment/exposuredescribed?Comparator/controldescribed?Outcome(s)described?Title,abstract,introduction2.Isitunlikelythatimportant,relevantstudiesweremissed?LookforWhichbibliographicdatabaseswereused?Morethan1?Searchtermsused(textandMeSH)?Searchforunpublishedaswellaspublishedstudies?Searchfornon-Englishstudies?MethodsIsfindingallpublishedstudiesenough?Negativestudieslesslikelytobepublishedthan‘Positive’onesHowdoesthishappen?PositivestudiesSUBMITTED2.5xmoreoftenthannegative(Dickersin,JAMA,1992)3.Werethecriteriausedtoselectarticlesforinclusionappropriate?LookforInclusion/exclusioncriteriaapriori?AreeligibilitycriteriarelatedtoPICO?Typesofstudies?MethodsIsitworthcontinuing?4.Weretheincludedstudiessufficientlyvalidforthetypeofquestion?LookforCriteriaforqualityassessmentdefined?Appropriateforthequestion?Weretheassessmentresultsprovided?Methods,ResultsCriteriaforqualityassessmentdefined?Appropriateforthequestion?Wereassessmentresultsprovided?5.Weretheresultssimilarfromstudytostudy?ConsiderwhetherTheresultsofalltheincludedstudiesareclearlydisplayedTheresultsarecombined(meta-analysis)ArestudiessufficientlysimilarThereasonsforanyvariationsinresultsarediscussedOveralleffectFORESTPLOTSConfidenceintervaltrialsLineofnoeffectMeasureofeffectSmallestLargestP<0.05P<0.05Istreatmentbetterthancontrol?Whichisthesmalleststudy?Whichisthelargeststudy?Howmanyarestatisticallysignificant?Howmuchbetter?Effectsize=1–0.66=0.340.34x100=34%Thereisa34%reducedriskofmortalityinthetreatmentcomparedtothecontrolgroupHeterogeneity“Thequalityorstateofbeingdiverseincharacterorcontent”Heterogeneity(diversity)ClinicalheterogeneityVariabilityintheparticipants,interventionsand/oroutcomesstudiedMethodologicalheterogeneityVariabilityinstudydeignandriskofbiasStatisticalheterogeneityTheobservedinterventioneffectsbeingmoredifferentfromeachotherthanwewouldexpectduetorandomerror(chance)aloneAretheresultssimilaracrossstudies?3tests:‘Eyeball’test–dotheylooktheysame?FormaltestsProportionofvariationnotduetochance(I2)Variationbetweentests,nowpreferredestimate0%to40%:mightnotbeimportant;30%