PKPD-在碳氰霉烯類(lèi)中應(yīng)用

PK/PD在合理使用

碳青霉烯類(lèi)抗生素中的意義

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科莊思齊來(lái)自W.H.O的警告

由于耐藥菌株的不斷增加，抗生素正在失去它們的臨床效應(yīng)。

在發(fā)達(dá)國(guó)家無(wú)效抗生素的使用以及在發(fā)展中國(guó)家小劑量的使用抗生素終將導(dǎo)致耐藥菌株的不斷增長(zhǎng)。(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）抗生素療效的評(píng)價(jià)1.臨床療效：即臨床治愈率/有效率。2.病原菌清除：病原菌從病灶或血液中的清除。與抗菌藥物的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān)。目前認(rèn)為病原菌的清除率更為重要，感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的遷延、復(fù)發(fā)和耐藥菌株的產(chǎn)生。PK/PD更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時(shí)間過(guò)程根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止在治療過(guò)程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性大量研究顯示：抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

(pharmacokinetics,PK)抗菌藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)過(guò)程人體在不同生理病理狀態(tài)下對(duì)這一動(dòng)力過(guò)程的影響評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Cmaxmg/L：最高血藥濃度（maximumplasmaconcentration）T1/2h：藥物的消除半衰期，簡(jiǎn)稱(chēng)半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：藥時(shí)曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCTable1.Antimicrobialpharmacodynamicparameterspredictiveoftherapeuticoutcome

抗菌藥物藥效學(xué)參數(shù)，預(yù)測(cè)治療結(jié)果Parameters

Cmax:MICAUC:MICT＞

MIC

參數(shù)Examples氨基糖苷類(lèi)

阿奇霉素碳青霉烯類(lèi)

喹諾酮類(lèi)頭孢菌素類(lèi)利奈唑胺類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

托霉素青霉素類(lèi)

Organismkill

Concentration-Concentration-Time-dependent

殺菌模式

dependentdependent

濃度依賴(lài)型 濃度依賴(lài)型時(shí)間依賴(lài)型Therapeuticgoal

MaximizeexposureMaximizeexposureOptimize

治療目標(biāo)durationofexposure

抗生素療效的PK/PD參數(shù)時(shí)間依賴(lài)型

血藥濃度高于MIC的時(shí)間%T>MIC濃度依賴(lài)型峰值濃度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)9濃度依賴(lài)性抗生素對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。這類(lèi)可以通過(guò)提高血藥峰濃度來(lái)提高臨床療效。但在這類(lèi)藥物中對(duì)于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類(lèi)的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過(guò)最低毒性劑量。timeEffectPK/PDMooreetal.JInfectDis1987;155:93–99氨基糖苷類(lèi):

臨床效果與Cmax/MIC

的關(guān)系Clinicalresponse(%)Cmax:MIC02040608010024681012556570838992動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床資料顯示

Cmax/MIC>10–12.5AUC0-24h/MIC>125

臨床治療可以獲得良好的治療效果，并可以防止在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥菌株濃度依賴(lài)性抗生素CralgWA.Dlagn

MicrobiolInfectionDis1996,25:213-217抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對(duì)該類(lèi)藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。時(shí)間依賴(lài)型抗生素JChemother1997;9(Suppl3):38–44.Clin

MicrobiolInfect1998;4(Suppl2):S27–S41.PK

/PD

parameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）MICTimeaboveMICT-兩次給藥的間隙時(shí)間TimeaboveMICT-兩次給藥的間隙時(shí)間100%40–50%療效最好%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類(lèi)30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類(lèi)20-30%40-50%碳青霉烯的殺菌作用與%T＞MIC

30%增殖抑制

Bacterialstasis

50%最大殺菌效果

Maximalbactericidaleffect

100%防止耐藥

Mutantprevention比較10000例，美羅培南0.5g,q6h與亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)對(duì)腸內(nèi)細(xì)菌科、鮑氏不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌的藥效學(xué)碳青霉烯

T>MIC與療效的關(guān)系對(duì)于β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗(yàn)性動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，動(dòng)物的存活率可達(dá)90-100%。CralgWA.Dlagn

MicrobiolInfectionDis1996,25:213-217‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：

T>MIC明顯縮短MIC對(duì)時(shí)間依賴(lài)型抗生素的影響MIC對(duì)濃度依賴(lài)型抗生素的影響MIC升高：濃度依賴(lài)型抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低如何將PK/PD應(yīng)用于臨床??252個(gè)社區(qū)獲得性肺炎患者血清Cr<2.0mg/dL左旋氧氟沙星500mgAUCPK/PD－病人的個(gè)體差異PrestonSL.JAMA,1998,279:125-129如何將PK/PD應(yīng)用于臨床??細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的MIC分布MEPMMICdistributionagainst綠膿桿菌

進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)模擬PK×MICdistributionCalculating%T>MICdistributionandDeterminingtheprobabilityoftargetattainmentMEPMMICdistributionagainst綠膿桿菌

MPEMbloodconcentrationtrendDose1000mg:Byeachdosage什么是達(dá)標(biāo)概率

（TargetAttainment，或TA%）即：治療成功概率臨床應(yīng)用價(jià)值：結(jié)合體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)，比藥敏結(jié)果更可信評(píng)價(jià)各藥物給藥方案，治療成功率為經(jīng)驗(yàn)性用藥，合理選擇抗生素，提供又一個(gè)參數(shù)碳青霉烯類(lèi)藥效學(xué)指標(biāo)為：達(dá)到40％T>MICVd（Volumeofdistribution）Log-gaussiondistribution22.00±2.98%T>MIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)MICCustomdistributionf（Fractionunbound）Uniquedistribution2-5％(95-98%)CL（Clearance）Log-gaussiondistribution14.88±1.54KutiJL,etal:JClin

Pharmacol,43,1116-1123,2003Dose500mg?1000mgDI（DosingInterval）12hr,8hr,6hr

CrystalBall2000蒙特卡洛模型根據(jù)抗菌藥物血藥濃度變化和細(xì)菌MIC分布的總集數(shù)據(jù)，用計(jì)算機(jī)對(duì)1000例-10000例的血藥濃度變化及MIC進(jìn)行模擬，并將它們各種組合，計(jì)算獲得抗菌藥物有效性的條件獲得%T＞MIC達(dá)到30%或50%的概率，對(duì)藥物及其給藥方法的有效性進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。無(wú)論血藥濃度變化，還是細(xì)菌MIC值變化，各病例都顯示不同數(shù)值的分布集合，因此根據(jù)分布情況，更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)療效TimeaboveMIC最大化的方法當(dāng)T>MIC<40%時(shí)，可使用什么方法到達(dá)40％以上，即有效！Duration3“D”原則5、延長(zhǎng)每次用藥的持續(xù)時(shí)間Duration3、增加每天的用藥次數(shù)4、增加每次的使用劑量Dose1、PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90值低的藥物)2、PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Drug增加劑量可增加%T＞MIC效果費(fèi)用比---不是首先推薦的方法

β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍Cmax大幅度提高但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長(zhǎng)而有所增加A.增加給藥劑量藥時(shí)曲線示意圖

（某種b－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素）1.0g0.5g某種致病菌MIC2mg/Lmg/L小時(shí)口服0.5g，Time>MIC=4.4h

給藥tid,Time>MIC%=55%

給藥bid,Time>MIC%=36.7%口服1.0g,Time>MIC=7.0h

給藥tid,Time>MIC%=87.5%

給藥bid,Time>MIC%=58.3%MEPM

:P.aeruginosa500mgq12h

vs

1000mgq12hIv30min

Jpn.J.Antibiotics

58:159-167,2005月刊薬事2003.5vol.45№8

森田邦彥（慶応大）時(shí)間血中濃度MICTimeaboveMIC

療效指標(biāo)

血藥峰值亞胺培南的血藥峰值越高，其副作用(痙攣、惡心、嘔吐等)也越大衡量β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物

療效與安全性的PK/PD指標(biāo)B.增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。MEPM:P.aeruginosa1000mgq12h

vs

500mgq8hIv30min

Jpn.J.Antibiotics

58:159-167,2005MEPM:P.aeruginosa500mgq12h

vs

1000mgq12hvs

500mgq8h

iv30minJpn.J.Antibiotics

58:159-167,2005美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)得到%T＞MIC為30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

Kuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.細(xì)菌30%T＞MIC50%T＞MIC100%T>MICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大腸桿菌10010010010010094肺炎克雷白氏桿菌100100991009991陰溝腸桿菌1001001001009571粘質(zhì)沙雷菌999999999757鮑氏不動(dòng)桿菌838979883160銅綠假單胞菌939287874727MEPM=美羅培南；IPM=亞胺培南結(jié)果表明：TA30%、50%，美羅培南和亞胺培南對(duì)所有的細(xì)菌都同等TA100%，對(duì)腸內(nèi)細(xì)菌科和銅綠假單胞菌，美羅培南比亞胺培南的數(shù)值更高。根據(jù)這一結(jié)果，為了使%T＞MIC最大化，并抑制耐藥菌的出現(xiàn)，應(yīng)該選擇TA100%更高的美羅培南。

美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)得到%T＞MIC為30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.72000subject8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabaseMeropenem0.5-1-2gq8hMaximalcellkill(T>MIC>40%)C,延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥美羅培南500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)的血藥濃度

100.010.01.0MICg/mL30分鐘點(diǎn)滴3小時(shí)點(diǎn)滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

美羅培南1000mg每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給藥時(shí)的40%T>MIC達(dá)到概率

%（TA%）達(dá)到T>MIC的概率%（TA%）點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動(dòng)桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.經(jīng)許可使用]獲得美羅培南%T＞MIC達(dá)到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴(兒童20mg/kg）甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌各給藥方法均同等3小時(shí)點(diǎn)滴給藥有顯著性?xún)?yōu)勢(shì)對(duì)銅綠假單胞菌,美羅培南1g，點(diǎn)滴0.5或3小時(shí)給藥時(shí)的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實(shí)際中臨床有效率的差異。2g,q8h,3h點(diǎn)滴%T>MICMDR洋蔥伯克霍爾德氏40%100101MIC=16g/mLg/mLKuti,J.L.,etal.

Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.D.改變給藥方法---克服細(xì)菌耐藥的限制健康志愿者血漿中美羅培南濃度－低劑量（1.5克/天）?500mgX3次/天■

250mg負(fù)荷量＋

62.5mg/h（24h）Kruegeretal.AAC.2005:P1881~1889給藥方式改變藥動(dòng)學(xué)利用蒙地卡洛模型對(duì)健康志愿者進(jìn)行高劑量/低劑量及間隔點(diǎn)滴/連續(xù)點(diǎn)滴的療效評(píng)價(jià)?1000mgX3次/天■

500mg負(fù)荷量＋

125mg/h（24h）不同給藥方案健康志愿者血漿中美羅培南濃度－高劑量（3克/天）Kruegeretal.AAC.2005:P1881~1889給藥方式改變藥動(dòng)學(xué)利用蒙地卡洛模型對(duì)健康志愿者進(jìn)行高劑量/低劑量及間隔點(diǎn)滴/連續(xù)點(diǎn)滴的療效評(píng)價(jià)TABLE3.蒙地卡洛模型對(duì)高劑量/低劑量及間隔點(diǎn)滴/連續(xù)點(diǎn)滴的不同治療模式對(duì)常見(jiàn)革蘭陰性菌治療的達(dá)標(biāo)概率

Kruegeretal.AAC.2005:P1881~1889結(jié)論經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療過(guò)程中，持續(xù)性點(diǎn)滴在臨床實(shí)踐中有非常好的臨床價(jià)值試驗(yàn)中，使用美羅培南持續(xù)點(diǎn)滴的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組MattoesHM,etal.ClinTher.2004;26:1187~1198給藥方案改變－藥效學(xué)OptimizingAntimicrobialPharmacodynamics:DosageStrategiesforMeropenem美羅培南不同劑量給藥方案的PD達(dá)標(biāo)概率劑量滴注時(shí)間%T>MIC4g/ml40%T>MIC達(dá)到概率

%綠膿桿菌推薦應(yīng)用0.5g,q8h30minN/A72.5中度感染,低MIC致病菌0.5g,q8h1.0g,q8h0.5g,q6h3h30min30min4345.843.987.982.5N/A重度感染,低－中度危險(xiǎn)綠膿桿菌1.0g,q8h2.0g,q8h3h30minN/AN/A93.487.6-89.4重度感染,高度危險(xiǎn)致病菌2.0g,q8h3h7388.8-96.7重度感染,高度危險(xiǎn)致病菌,高M(jìn)ICsN/A=notavailable.低MIC致病菌包括：肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷白菌和流感嗜血桿菌等高度危險(xiǎn)致病菌包括綠膿桿菌和不動(dòng)桿菌屬LomaestroBM,etal.AAC.jan2005,p461～463給藥方案改變－藥效學(xué)PharmacodynamicEvaluationofExtendingtheAdministrationTimeofMeropenemusingaMonteCarloSimulation模擬不同點(diǎn)滴時(shí)間的治療達(dá)標(biāo)概率達(dá)到概率（T>MIC40％）致病菌亞胺培南，0.5g,q6h(1-h滴注）美羅培南,0.5g,q8h(3-h