RA治療從傳統(tǒng)DMARD到生物DMARD

RA治療從傳統(tǒng)DMARD到生物DMARD英國遺傳學(xué)家,

AGarrod,對骨關(guān)節(jié)炎（OA）和RA進(jìn)行了區(qū)分和鑒別1907金鹽作為首個非水楊酸鹽藥物，被用于治療“關(guān)節(jié)痛”

1929

RAofthehands美國風(fēng)濕病學(xué)會正式將RA列為一種單獨的疾病1941首個皮質(zhì)激素藥物（可的松）被用于治療關(guān)節(jié)炎1949BenedekTG.PrimerontheRheumaticDiseases.11thed.1997:1–5;BenedekTG.AnnInternMed1987;106:304–12;TreatingArthritis,2002website.Availableat:;RheumatologyMilestoneswebsite.Availableat:/library/rheumatology.html.20世紀(jì)的研究歷程強(qiáng)的松被用于治療RA1955非甾體抗炎藥（NSAIDs），如吲哚美辛、布洛芬，被用于治療RA1960s–1970s青霉胺被用于治療RA1970s細(xì)胞因子—白介素-1（IL-1）被發(fā)現(xiàn)1971BenedekTG.PrimerontheRheumaticDiseases.11thed.1997:1–5;BenedekTG.AnnInternMed1987;106:304–12;TreatingArthritis,2002website.Availableat:;RheumatologyMilestoneswebsite.Availableat:/library/rheumatology.html.20世紀(jì)的研究歷程20世紀(jì)的研究歷程首個與RA有關(guān)的遺傳標(biāo)記物（HLA-DR4）被發(fā)現(xiàn)1977口服金制劑、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素、柳氮磺吡啶和來氟米特被批準(zhǔn)用于治療RA1984–1998更多和更強(qiáng)有力的RA治療方法（如快速加量、聯(lián)合治療和“倒金字塔”治療）被用于臨床1990sBenedekTG.PrimerontheRheumaticDiseases.11thed.1997:1–5;BenedekTG.AnnInternMed1987;106:304–12;TreatingArthritis,2002website.Availableat:;RheumatologyMilestoneswebsite.Availableat:/library/rheumatology.html.首個新一代生物DMARD—依那西普（TNF受體+IgG-Fc融合蛋白）,被FDA批準(zhǔn)用于治療RA，隨后，英夫利西單抗（嵌合型抗TNF單克隆抗體）被先后批準(zhǔn)用于治療克羅恩?。–D）和RA。1998/1999COX-2特異性抑制劑被批準(zhǔn)用于治療OA和RA1999/2000FDA批準(zhǔn)阿那白滯素（首個選擇性IL-1阻斷劑）用于治療RA2001FDA批準(zhǔn)阿達(dá)木單抗（首個全人抗TNF單克隆抗體）用于治療RA2002BenedekTG.PrimerontheRheumaticDiseases.11thed.1997:1–5;BenedekTG.AnnInternMed1987;106:304–12;TreatingArthritis,2002website.Availableat:;RheumatologyMilestoneswebsite.Availableat:/library/rheumatology.html.21世紀(jì)的研究進(jìn)展既往的RA治療方法隱藏著不利后果控制疼痛和炎癥關(guān)節(jié)破壞在獲得臨床關(guān)注時，往往已經(jīng)非常顯著時間炎癥時間關(guān)節(jié)破壞出現(xiàn)癥狀出現(xiàn)癥狀出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞開始治療X線顯示骨侵蝕既往的RA治療結(jié)果早期治療 -盡可能抑制疾病活動防止關(guān)節(jié)破壞 -力爭獲得緩解強(qiáng)有力治療時間關(guān)節(jié)破壞出現(xiàn)癥狀出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞非強(qiáng)有力治療時間炎癥出現(xiàn)癥狀當(dāng)前的RA治療目標(biāo)：

減輕炎癥和防止關(guān)節(jié)破壞RA的傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)DMARD曾一度作為RA的主要治療藥物傳統(tǒng)DMARD的有效性改善RA的癥狀和體征減輕炎癥，包括改善實驗室指標(biāo)早期應(yīng)用，改善功能狀態(tài)和殘疾優(yōu)于NSAIDs減緩影像學(xué)進(jìn)展能夠以多種劑量和藥物配對方案應(yīng)用（如，上臺階、下臺階、聯(lián)合治療）毒性和藥物間的相互作用獲得較好研究然而，傳統(tǒng)DMARD也存在局限性療效反復(fù)不定起效慢停藥率高顯著毒性需增加劑量方能使療效最大化RA最佳治療面臨的挑戰(zhàn)亟待研發(fā)出快速起效的治療藥物對DMARD耐藥的RA患者有效改善癥狀和體征延緩影像學(xué)進(jìn)展降低殘疾

提高生活質(zhì)量治療藥物應(yīng)持續(xù)有效治療藥物應(yīng)具有良好的風(fēng)險/收益比RA的生物治療RA傳統(tǒng)治療模式的轉(zhuǎn)變：生物DMARD的問世

傳統(tǒng)DMARD曾經(jīng)一度是RA的主要治療藥物，但是這些藥物帶來的遠(yuǎn)期結(jié)果讓人失望，因其:缺乏持久的、長期的療效不能耐受副作用或不良事件而造成的高停藥率僅部分抑制疾病的結(jié)構(gòu)性進(jìn)展當(dāng)傳統(tǒng)DMARD無效或療效減退時，RA患者仍迫切需求其他治療方法。生物DMARD，如TNF抑制劑的問世，則很好的滿足了患者的這些需要，其具有如下優(yōu)勢：快速起效在對傳統(tǒng)DMARD無效的RA中有效，可顯著改善患者的癥狀和體征、殘疾、生活質(zhì)量和影像學(xué)進(jìn)展。療效持久激活的

滑膜細(xì)胞激活的Th1細(xì)胞激活的巨噬細(xì)胞/DCs激活的軟骨細(xì)胞TNF在RA發(fā)病中起重要作用關(guān)節(jié)炎骨和軟骨破壞TNFTNFTNF骨激活的

破骨細(xì)胞B細(xì)胞TNFTNF軟骨細(xì)胞因子TNFChoyEHS,etal.NEnglJMed2001;344:907-916.TNF抑制劑的療效減輕癥狀和體征快速起效療效持久改善身體機(jī)能和健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQOL）抑制疾病進(jìn)展TNF抑制劑治療RA的全球共識“對于經(jīng)某種有效的DMARD（一般指MTX）治療后，疾病仍呈活動性的RA患者，推薦使用TNF抑制劑。”FurstDEetal.AnnRheumDis.2002;61(supplII):ii2-ii7.在對傳統(tǒng)DMARD療效不佳的RA患者中，TNF抑制劑具有顯著的療效2*P<0.05.

依那西普使患者快速達(dá)到ACR20反應(yīng)最大MTX劑量周1626****8MTX依那西普6040200800反應(yīng)率(%)BathonJMetal.NEnglJMed.2000;343:1586-1593*51015202516040200800********阿達(dá)木單抗使患者快速達(dá)到ACR20反應(yīng)

（ARMADA）安慰劑+MTX阿達(dá)木單抗40mg兩周一次+MTX反應(yīng)率(%)周WeinblattMEetal.ArthritisRheum.2003;48:35-45.*P<0.05，與安慰劑組相比英夫利西單抗顯著改善ACR反應(yīng)

（ATTRACT）*P<0.001，與安慰劑相比。?P<0.01，與安慰劑相比。2050*527*8?英夫利西單抗3mg/kg8周一次+MTX安慰劑+MTX0ACR20ACR70ACR50反應(yīng)率(%)30周時的ACR20/50/70反應(yīng)率MainiRetal.Lancet.1999;354:1932-1939.阿達(dá)木單抗顯著改善ACR反應(yīng)

（DE019）*p

0.001，與安慰劑相比3010361*40*17*63*39*21*020406080ACR20ACR50ACR70反應(yīng)率（%）安慰劑+MTX（n=200）阿達(dá)木單抗20mg每周一次+MTX（n=212）阿達(dá)木單抗40mg兩周一次+MTX（n=207）KeystoneEC,etal.ArthritisRheum.2004;50(5):1400-1411.24周時的ACR20/50/70反應(yīng)率-0.24-0.25-0.60-0.61-0.56-0.59-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.0自基線的均值變化安慰劑+MTX

(n=200)20mg每周一次+MTX

(n=212)40mg兩周一次+MTX

(n=207)24周52周低于-0.22的結(jié)果即意味著有臨床意義的改善阿達(dá)木單抗阿達(dá)木單抗顯著改善身體機(jī)能（DE019）各值與安慰劑組相比，均p

0.001KeystoneEC,etal.ArthritisRheum.2004;50(5):1400-1411.24周和52周時的HAQ-DI均值變化(n=120)(n=120)(n=113)雙盲期開放延伸期:阿達(dá)木單抗40mg兩周一次(n=92)(n=92)(n=86)年自基線的均值變化阿達(dá)木單抗持續(xù)5年抑制影像學(xué)進(jìn)展

（DE019）KeystoneEC,etal.EULAR,2007,Barcelona.AbstractTHU0168*無影像學(xué)進(jìn)展是指“TSS變化≤0.5;觀察數(shù)據(jù)安慰劑阿達(dá)木單抗40mg兩周一次治療5年期間，自基線的總Sharp評分均值變化(n=120)(n=120)(n=113)(n=92)(n=86)年58%無影像學(xué)進(jìn)展*40%無影像學(xué)進(jìn)展*雙盲期開放延伸期:阿達(dá)木單抗40mg兩周一次自基線的均值變化5年時，阿達(dá)木單抗使58%的患者無影像學(xué)進(jìn)展（DE019）(n=92)KeystoneEC,etal.EULAR,2007,Barcelona.AbstractTHU0168*無影像學(xué)進(jìn)展是指“TSS變化≤0.5;觀察數(shù)據(jù)阿達(dá)木單抗40mg兩周一次安慰劑治療5年期間，自基線的總Sharp評分均值變化8年時，阿達(dá)木單抗使60%的患者達(dá)到臨床緩解（DE019）周N= 416335398 357 325299282 261187 患者比例（%）*“臨床緩解”被定義為“DAS28＜2.6、腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)=0和疼痛關(guān)節(jié)計數(shù)=0”治療8年期間的臨床緩解率RA應(yīng)及早治療RA病程早期即可發(fā)生骨侵蝕病程 發(fā)生骨侵蝕的患者比例（%） 參考文獻(xiàn)<3個月 26 Harrisonetal.ArthritisRheum;2000.1年（9個月） 62 Proudman.ArthritisRheum;

2000.2年 75 vanderHeijde.BrJRheumatol;1995.2年（4個月） 77 Boersetal.Lancet;1997.2年（9個月） 68 Peltomaaetal.JRheum;2000.**在病程2年時，73%±5%的RA患者出現(xiàn)骨侵蝕病程越長，療效越差不同病程RA患者的ACR20反應(yīng)率反應(yīng)率(%)病程（年）0102030405060<11–22–55–10>10對RA臨床試驗納入的1435例患者進(jìn)行meta分析。Andersonetal.ArthritisRheum2000;43:22–9p=0.001病程越長，身體機(jī)能越難改善

Aletahaetal.ArthritisRheum2006;54:2784–92RA的病程（年）<22to<55to<10>10020406080100基線HAQ評分的改善概率(%)即便在早期RA中，療效也與治療時機(jī)密切相關(guān)Nelletal.Rheumatology2004;43:906–14DAS28開始DMARD治療后的時間（月）早期和極早期RA患者的疾病活動度評分（DAS）基線3122436高疾病活動度中等疾病活動度低疾病

活動度*p=0.057**654321*早期RA患者在基線和隨訪期間的DAS極早期RA患者在基線和隨訪期間的DAS如不及早治療，將導(dǎo)致不利后果增加疾病活動度發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展損害身體機(jī)能，從而喪失勞動能力及早治療的益處及早治療可降低5年后的殘疾Wilesetal.ArthritisRheum2001;44:1033-42開始DMARD/激素治療的時間5年后，HAQ≥1的優(yōu)勢比<6個月(n=60)6-12個月(n=47)>12個月(n=76)5年后的殘疾程度0.711.982.0300.51.01.52.02.53.0及早開始DMARD治療可延緩影像學(xué)進(jìn)展*與治療延誤組相比，p<0.05隨訪期間的中位（SD）Sharp評分0246810121406121824時間（月）治療延遲（至開始DMARD治療的中位時間=123天，n=109）及早治療（至開始DMARD治療的中位時間=15天，n=97）Sharp評分*Lardetal.AmJMed2001;111:446–51及早開始DMARD治療可延緩影像學(xué)進(jìn)展：一項meta分析結(jié)果vanderHeijdeBuckland-WrightFinckhetal.ArthritisRheum2006;55:861–72EgsmoseLandewéMaillefertVerstappenLuukkainenBukhariM?tt?nenNellMarchesoniSanmarti合并降低率（%）-1.0-0.8-0.6-0.4-0.200.20.4標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差-30-50-10+10+30+60研究及早開始DMARD治療延遲開始DMARD治療及早使用生物DMARD，可獲得更佳的臨床療效（SWEFOT）**p<0.01;ITT(non-responderimputation)vanVollenhovenetal.EULAR2008生物DMARDEULAR良好反應(yīng)患者（%）*p

≤0.03;**p

≤0.001.在ITT人群中，NRI終點的分析結(jié)果，并采用LOCF對不良事件進(jìn)行分析。及早使用英夫利西單抗，可顯著改善ACR反應(yīng)（ASPIRE）MTX+安慰劑(n=274)英夫利西單抗3mg/kg+MTX(n=351)英夫利西單抗6mg/kg+MTX(n=355)患者比例(%)***St.ClairEWetal.ArthritisRheum.2004;50:3432–3443.54周時的ACR20/50/70反應(yīng)率

及早使用依那西普，可使更高比例的患者達(dá)到緩解和低疾病活動（COMET）EmeryP,etal.Lancet.2008;372:375–382.?P<0.0001，與MTX組相比??(n=263)(n=265)(DAS28<2.6)(DAS28≤3.2)

緩解

低疾病活動患者比例(%)MTX+依那西普52周時，達(dá)到緩解和低疾病活動的患者比例?p

<0.001，阿達(dá)木單抗+MTX組與MTX單藥組和阿達(dá)木單抗單藥組相比

*p

<0.001，阿達(dá)木單抗單藥組與MTX單藥組相比阿達(dá)木單抗+MTX(n=268)阿達(dá)木單抗(n=274)MTX(n=257)1.95.510.41.30.83.02.15.73.50246810120265278104??**?*自基線的均值變化周及早使用阿達(dá)木單抗，可顯著延緩影像學(xué)進(jìn)展（PREMIER）BreedveldFC,etal.ArthritisRheum.2006;54:26–37.治療2年期間，自基線的總Sharp評分均值變化**p<0.01，阿達(dá)木單抗+MTX組與阿達(dá)木單抗單藥組和MTX單藥組相比?p<0.01，阿達(dá)木單抗單藥組與MTX單藥組相比****?51020406080患者比例（%）?阿達(dá)木單抗+MTX(n=268)阿達(dá)木單抗(n=274)MTX

(n=257)643761453452周104周BreedveldFC,etal.ArthritisRheum.2006;54:26–37.及早使用阿達(dá)木單抗，可使更高比例的患者無影像學(xué)進(jìn)展*（PREMIER）*無影像學(xué)進(jìn)展是指“TSS變化≤0.5“52周和104周時，無影像學(xué)進(jìn)展的患者比例**p

<0.001，阿達(dá)木單抗+MTX組與MTX單藥組和阿達(dá)木單抗單藥組相比。及早使用阿達(dá)木單抗，可使更高比例的患者達(dá)到臨床緩解*（PREMIER）BreedveldFC,etal.ArthritisRheum.2006;54:26–37.*“臨床緩解”被定義為“DAS28＜2.6”4323214925250102030405060阿達(dá)木單抗+MTX阿達(dá)木單抗MTX患者比例（%）****52周104周

(n=268)(n=274)(n=257)52周和104周時，達(dá)到臨床緩解的患者比例及早使用阿達(dá)木單抗，可使身體機(jī)能恢復(fù)到正常人群的水平（PREMIER）美國正常人群的身體機(jī)能水平阿達(dá)木單抗+MTX安慰劑+MTX*p<0.05******01252104周25303540455055身體機(jī)能評分治療2年期間的身體機(jī)能評分Kimeletal.

JRheumatol2008;35:206–15就延緩影像學(xué)進(jìn)展而言，阿達(dá)木單抗對早期RA的療效更佳