以激素為對照的口服中藥治療肺間質(zhì)纖維化的系統(tǒng)評價(jià)

以激素為對照的口服中藥治療肺間質(zhì)纖維化的系統(tǒng)評價(jià)李杭潔;白云蘋;李建生;謝洋;馬錦地;王冰【摘要】目的:評價(jià)口服中藥治療肺間質(zhì)纖維化的療效和安全性.方法:計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、CBM、PubMed和萬方數(shù)據(jù)庫等資源,收集以激素為對照的口服中藥治療肺間質(zhì)纖維化的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn),按Cochrane系統(tǒng)評價(jià)方法,對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià),并采用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析.結(jié)果:符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究共22項(xiàng)(1338例).Meta分析結(jié)果顯示:與激素比較,口服中藥可提高治療肺間質(zhì)纖維化的有效率[RR=1.29,95％CI(1.16,1.42),P＜0.00001];緩解咳嗽[MD=-0.57,95％CI(-0.83,-0.30),P＜O.0001]、喘息[MD=-0.67,95％CI(-1.20,-0.14),P=O.01]、氣短[MD=-0.45,95％CI(-0.65,-0.25),P＜0.0001]等癥狀;改善肺部Velcro啰音[MD=-0.49,95％CI(-0.73,-0.25),P＜0.0001];提高用力肺活量(FVC)[SMD=0.37,95％CI(0.16,0.58),P=0.0007]、第一秒用力呼氣量百分率(FEV1％)[MD=6.63,95％CI(1.67,11.60),P=O.009]、動(dòng)脈血氧分壓(Pa02)[MD=4.87,95％CI(2.74,7.01),P＜0.00001];減少肺部再感染次數(shù)[RR=0.75,95％CI(0.67,0.84),P＜0.00001].結(jié)論:口服中藥較激素治療肺間質(zhì)纖維化具有一定的優(yōu)勢,但由于本系統(tǒng)評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量偏低,影響了結(jié)論的可靠性,該結(jié)論尚需更高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)加以證實(shí).【期刊名稱】《世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化》【年(卷),期】2015(017)012【總頁數(shù)】8頁(P2644-2651)【關(guān)鍵詞】肺間質(zhì)纖維化;中藥;激素;Cochrane;Meta分析【作者】李杭潔;白云蘋;李建生;謝洋;馬錦地;王冰【作者單位】河南中醫(yī)學(xué)院呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心鄭州450046450046;450046;河南中醫(yī)學(xué)院呼吸疾病診療與新藥研450046;河南中醫(yī)學(xué)院呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南450046;河南中醫(yī)學(xué)院呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同450046【正文語種】中文R285肺間質(zhì)纖維化（PulmonaryFibrosis，PF）是最常見的肺間質(zhì)性疾病之一，包括特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化和原發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，臨床主要表現(xiàn)為氣短、乏力、刺激性干咳及進(jìn)行性呼吸困難，以限制性通氣功能障礙、低氧血癥、進(jìn)行性彌漫性肺間質(zhì)纖維化為特點(diǎn)。作為進(jìn)展性疾病，肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病率有逐漸上升趨勢，且患者預(yù)后結(jié)局往往較差，中位生存期僅為2-4年[1]。目前臨床上西醫(yī)的治療方法主要有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物、抗纖維化藥物、抗凝血藥物、肺移植等，但療效不理想且副作用明顯[2]。隨著研究的不斷深入，特發(fā)性肺纖維化的診斷和治療指南已更新至2011年[3]。但遺憾的是，除肺移植外，沒有證據(jù)證實(shí)哪一種藥物能夠有效地治療該病，僅有少數(shù)研究提示某些藥物對PF患者可能有益。該指南將“糖皮質(zhì)激素治療急性加重的患者”列為弱推薦等級，將“單用糖皮質(zhì)激素”和“糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑”列為“強(qiáng)烈不推薦”。然而，目前臨床上糖皮質(zhì)激素聯(lián)合對癥處理治療的應(yīng)用仍占據(jù)很大部分。近年來，隨著肺間質(zhì)纖維化研究的不斷開展，參照相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)的文獻(xiàn)報(bào)道，中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化具有一定的優(yōu)勢，可以提高患者5年生存率，緩解部分癥狀，改善部分肺功能指標(biāo)但由于其相關(guān)研究的發(fā)表時(shí)間較早、納入試驗(yàn)的樣本量小、干預(yù)措施差異性大等問題，中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化療效和安全性評價(jià)的證據(jù)還不足。故本研究將糖皮質(zhì)激素聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（免疫抑制劑除外）作為對照組納入研究，系統(tǒng)評價(jià)中藥治療的療效和安全性，旨在用循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)為臨床治療肺間質(zhì)纖維化提供更多的治療思路和應(yīng)用參考。文獻(xiàn)資料來源文獻(xiàn)來源：計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed包括：中醫(yī)藥中藥中西醫(yī)結(jié)合、肺間質(zhì)纖維化肺纖維化。英文檢索詞包括：Pulmonaryfibrosis；TraditionalChineseMedicine/herb。各個(gè)數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)201412納入標(biāo)準(zhǔn)1.2.1以激素為對照的口服中藥治療肺間質(zhì)纖維化的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。1.2.2語種限定為中文和英文。1.2.3研究對象根據(jù)2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷和治療指南（草案）》；或參考《內(nèi)科學(xué)》、《呼吸病》有關(guān)肺間質(zhì)纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-7]。干預(yù)措施試驗(yàn)組采用中藥治療，對照組采用激素治療，兩組均予以相同的西醫(yī)常規(guī)治療。中藥治療包括中藥飲片、中成藥。西醫(yī)常規(guī)治療包括控制感染、控制性氧療、營養(yǎng)支持等治療措施。結(jié)局指標(biāo)①總有效率；②癥狀、體征改善情況；③胸部影像學(xué)；④肺功能；⑤血?dú)夥治?；⑥生活質(zhì)量評定；⑦肺部再感染情況等；⑧安全性指標(biāo)（血壓，心率，血、尿、便常規(guī)及肝腎功能，心電圖等）。排除標(biāo)準(zhǔn)①根據(jù)檢索方法初篩后，查找全文，刪除不相關(guān)和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究；③試驗(yàn)組加用激素治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)；④用藥途徑不是口服的研究。文獻(xiàn)質(zhì)量評定和信息提取納入文獻(xiàn)的質(zhì)量按照CochraneReviewer’sHandbook5.0評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)條目和工具進(jìn)行評價(jià)。文獻(xiàn)信息提取時(shí)，由兩位評價(jià)者獨(dú)立完成。如有意見不統(tǒng)一時(shí)通過討論解決。使用提取表提取資料，主要信息包括：研究的一般情況、兩組患者的基線情況和疾病狀況、試驗(yàn)干預(yù)措施、主要結(jié)局指標(biāo)、文獻(xiàn)質(zhì)量情況等。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2統(tǒng)計(jì)分析軟件對提取資料進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RelativeRisk,RR）及95%可信區(qū)間（ConfidenceInterval,CI）表示。連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（MeanDifference,MD）及95%CI表示；如同一結(jié)局指標(biāo)采用不同的測量單位則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（StandardizedMeanDifference,SMD）及95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)分析，如各研究間不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如各研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P≤0.1，I2≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并分析其異質(zhì)性的來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。納入研究的一般情況資料收集804743613922[8-29]。研究設(shè)計(jì)根據(jù)各納入研究的文獻(xiàn)特征（1）221338682656201451-6納入研究質(zhì)量評價(jià)22（C），8[8,9,12,14,15,17,22,25]研究描述使用隨機(jī)數(shù)字表法、1[24]描述使用了中央隨機(jī)法、1[28]描述為隨121[16]研究提及采用單盲法，1[292010[9,12-14,18,20-24]研究描述是否存在失訪和22（基線內(nèi)容包括性別、年齡、病程等）。有效率22個(gè)研究都報(bào)告了關(guān)于口服中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的有效率。用顯效、進(jìn)步、穩(wěn)定、有效、改善、反應(yīng)良好來表示有效率。其臨床治療的總有效性均較高，且都經(jīng)相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析，試驗(yàn)組的療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故可對其結(jié)果進(jìn)行合并。如圖1示，合并后試驗(yàn)組和對照組有效病例數(shù)分別為670例和639例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=59%，P=0.0002），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。菱形落在垂線右側(cè)，可知口服中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對肺間質(zhì)纖維化的治療效果優(yōu)于激素聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療。試驗(yàn)組與對照組比較，合并后的效應(yīng)量RR為1.29，95%CI為（1.16，1.42），P＜0.00001，這表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床癥狀與體征（2）咳嗽15[8-10,12-15,17-19,21,22,25,26,28]研究報(bào)告了咳嗽的癥狀積分，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=75%，P＜0.00001），Meta1]。喘息共有9個(gè)[8-10,13,15,19,21,22,25]研究報(bào)告了喘息的癥狀積分，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：I2=80%，P＜0.00001，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，[MD=-0.67，95%CI（-1.20，-0.14），P=0.01]。氣短共有6個(gè)[8,9,13,18,21,26]研究報(bào)告了氣短的癥狀積分，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：I2=0%，P=0.65，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.45，95%CI為（-0.65，-0.25），P＜0.0001]。憋氣共有7個(gè)[8,10,13,15,19,21,22]研究報(bào)告了憋氣，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=48%，P=0.08），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.70，95%CI（-1.07，-0.33），P=0.0002]。胸悶共有7個(gè)[8,12-14,21,25,26]研究報(bào)告了胸悶，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=0%，P=0.66）選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.36，95%CI為（-0.53，-0.19），P＜0.0001]。Velcro共10個(gè)[9,10,13,15,17-19,21,22,25]研究報(bào)告了Velcro啰音，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=62%，P=0.005），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.49，95%CI為（-0.73，-0.25），P＜0.0001]。肺功能共有19個(gè)[8,10-24,26-29]研究報(bào)告了患者肺功能改善情況，其中13個(gè)研究報(bào)告了肺總量（TotalLungCapacity，TLC），14個(gè)研究報(bào)告了肺彌散功能指標(biāo)（DiffusionCapacityforCarbonMonoxideoftheLung，DLco），12Capacity，VC），5（ForcedVitalCapacity，F(xiàn)VC），4（Forcedexpiratoryvolumenonesecond，F(xiàn)EV1%）2。血?dú)夥治龉灿?2個(gè)[10,12-15,17,18,21-24,26,27]研究報(bào)告了動(dòng)脈血氧分壓（PaO2)。異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=74%，P＜0.0001），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.87，95%CI（2.74，7.01），P＜0.00001]，詳見表2。治療期間肺部再感染情況有6個(gè)[9,10,13,18,21,22]研究報(bào)告了治療期間肺部再感染情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=35%，P=0.17），選用固定效應(yīng)模型，合并后RR為0.75，95%CI為（0.67，0.84），經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異顯著（P＜0.00001），見表2。胸部影像學(xué)改變有7個(gè)[9,10,13,15,,21,22,26]研究報(bào)告了胸部影像學(xué)改變，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=0%，P=0.79），選用固定效應(yīng)模型，合并后RR為1.29，95%CI為（1.06，1.57），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），見表2。生活質(zhì)量綜合評定有5個(gè)[12,14,17,18,28]研究參照圣?喬治呼吸問卷，報(bào)告了治療前后患者生活質(zhì)量評估，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=0%，P=0.60）選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并后RR為1.14，95%CI為（1.04，1.26），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008），見表2。不良反應(yīng)的發(fā)生情況2212[8,13,14,16,18-21,23-25,28]研究報(bào)告兩組在治73RevMan5.2軟件計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率（見圖2），結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對照組相比，無明顯的異質(zhì)性（I2=0%，P=0.97），可RR0.08，95%CI（0.03，0.24），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），結(jié)果有臨床意義，尚可以認(rèn)為試驗(yàn)組不良反應(yīng)少于對照組，具有一定的安全性。選擇和發(fā)表偏倚223表偏倚、方法學(xué)質(zhì)量低下或納入試驗(yàn)的樣本量少等有關(guān)。中醫(yī)古代文獻(xiàn)中并無與“肺間質(zhì)纖維化”相對應(yīng)的病名記載，從癥狀學(xué)和證候?qū)W上看，當(dāng)屬“肺痿”、“肺痹”、“咳嗽”、“肺脹”、“痰飲”等的范疇。其病位在肺，且與脾、胃、腎等臟密切相關(guān)。病性為本虛標(biāo)實(shí)，主要證型有肺絡(luò)閉阻、氣陰兩虛、氣虛血瘀等，且多以復(fù)合證候的形式存在[30,31]，病機(jī)復(fù)雜，故臨床治療上應(yīng)緊扣“補(bǔ)肺益腎、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀通絡(luò)”的治療原則，辨證施治，方可取得較好療效。肺間質(zhì)纖維化具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高的特點(diǎn)。如果治療不當(dāng)，預(yù)后較差，不僅影響患者的生活質(zhì)量，也給患者的家庭帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以，對肺間質(zhì)纖維化規(guī)范有效的治療方案顯得尤為重要，具有重要的研究意義。本研究對納入的22個(gè)研究的臨床療效結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并，Meta分析結(jié)果表明：與激素加西醫(yī)常規(guī)治療比較，口服中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺間質(zhì)纖維化可提高患者的有效率，改善患者咳嗽、氣短、憋氣、胸悶、Velcro啰音等臨床癥狀和體征，提高患者的肺通氣功能和血氧含量，還能夠減少患者再次發(fā)生肺部感染的次數(shù)，在提高患者生活質(zhì)量方面也有一定優(yōu)勢。鑒于目前肺間質(zhì)纖維化發(fā)病率逐年增長，病理類型多樣，病情復(fù)雜，預(yù)后較差且尚無確切的治療藥物等現(xiàn)狀，單純的西醫(yī)治療或中醫(yī)藥治療恐難取得理想的療效。因此，從整體出發(fā)、辨證施治的中醫(yī)藥治療加上常規(guī)的西醫(yī)治療作為一種新的探索，值得進(jìn)一步研究與應(yīng)用。本研究也存在著一定的局限性：①納入的研究中，研究者雖然闡述了納入和排除標(biāo)大多僅是提及隨機(jī)數(shù)字表，無法判斷方法學(xué)應(yīng)用的得當(dāng)與否，大大降低了隨機(jī)實(shí)施的可信度，可能影響結(jié)果的論證強(qiáng)度。②對于試驗(yàn)組中藥的應(yīng)用缺乏明確的辨證論12患者的辨證證型。③本文納入的研究雖然臨床總有效率較高，但由于缺乏疾病嚴(yán)重程度等基線情況的比較，療效判定標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，因此結(jié)論的說服力有限。④納入的研究中，樣本量從30-145不等，療程3-6個(gè)月不等，且缺乏隨訪信息，結(jié)局指標(biāo)也很少報(bào)道諸如生存率、病死率等能夠反映患者遠(yuǎn)期預(yù)后的指標(biāo)，這些因素在一定程度上都影響了對療效的判定[32]。⑤納入的研究中僅有12個(gè)報(bào)告了不良反應(yīng)，但由于報(bào)告的具體研究內(nèi)容有限，無法從中得出確切的口服中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法的安全性評估。綜上所述，由于納入系統(tǒng)評價(jià)的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量較低，存在發(fā)表偏倚、中藥的變異性大等問題，而且缺乏重復(fù)驗(yàn)證的結(jié)果，目前對口服中藥治療肺間質(zhì)纖維化的療效尚不能得出肯定的結(jié)論。其臨床有效性、安全性評價(jià)仍然需要進(jìn)一步的高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)研究提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，建議在今后開展的臨床試驗(yàn)研究中要嚴(yán)格按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，規(guī)范化判定標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)，提高臨床科研方案設(shè)計(jì)和實(shí)施水平，獲取最佳的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，用以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，以期達(dá)到提高臨床療效的目的?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】1DuckA,SpencerLG,BaileyS,etal.Perceptions,experiencesandneedsofpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis.JAdvNurs,2015,71(5):1055-1065.2卓啟芳,葛庚芝.間質(zhì)性疾病34例臨床分析.醫(yī)學(xué)綜述,2011,17(10):1581-1583.蔡后榮.20112011,10(4):313-316.于河,劉建平,葛建忠.中藥制劑治療肺間質(zhì)纖維化療效及安全性隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià).北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)(中醫(yī)臨床版),2008,15(3):23-28.中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案).中華結(jié)核和呼吸雜志,2002,25(7):387-389.2