原料藥起始物料法規(guī)要求培訓

ICH介紹第一頁，共91頁。ICH的介紹人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調會TheInternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse官方發(fā)起時間：1990年指南主題：質量、平安性、有效性和多學科第二頁，共91頁。發(fā)起機構代表歐盟〔EU〕歐洲制藥工業(yè)協(xié)會結合會〔EFPIA〕美國食品藥品管理局〔FDA〕美國藥物研究和消費結合會〔PRMA〕日本厚生省〔MHW〕日本制藥工業(yè)協(xié)會〔JPMA〕返回首頁第三頁，共91頁。觀察員、其他參加組織觀察員：世界衛(wèi)生組織WHO歐洲自由貿易聯盟EFTA加拿大衛(wèi)生局HC其他參加組織國際制藥工業(yè)協(xié)會結合會IFPMAICH秘書處設在日內瓦IFPMA總部返回首頁第四頁，共91頁。ICH的意義協(xié)調各國對藥物注冊的技術要求；防止藥品研究消費部門人力、物力浪費；防止單一國家因科技程度限制，難以制定出最科學合理的技術標準；保證藥品質量，以及病人用藥平安性和有效性；打破了國與國界限和貿易壁壘，促進藥品研發(fā)和消費管理，進步藥品質量。返回首頁第五頁，共91頁。ICH的影響ICH雖然只有17個國家參加，但這17各國家的產值占了世界的80%，所使用的研究和開發(fā)費用占了世界藥物研究總投入的90%，并集中了國際上有經歷的藥品審評和研究開發(fā)方面的專家智慧，提出一套技術要求的指導原那么。返回首頁第六頁，共91頁。ICH質量(q)主題指南Q1(A-F)穩(wěn)定性研究Q2分析方法驗證Q3(A-D)雜質研究Q4-Q4B〔附件1-14〕藥典協(xié)調Q5(A-E)生物技術產品的質量Q6(A-B)質量標準制訂Q7原料藥GMPQ8藥品開發(fā)Q9風險管理Q10藥品質量體系Q11原料藥的開發(fā)和消費返回首頁第七頁，共91頁。ICH平安性(S)主題指南S1(A-C)致癌毒性研究S2致基因毒性研究S3(A-B)毒代動力學和藥代動力學研究S4毒性試驗S5生殖毒理學S6生物技術產品S7藥理學研究S8免疫毒性研究S9抗癌藥物的非臨床評估S10光照平安性研究S11非臨床平安性試驗返回首頁第八頁，共91頁。ICH多學科(M)主題指南M1法規(guī)工作藥物詞典M2電子信息傳輸標準M3非臨床平安性研究M4通用技術文檔(CTD)M5藥物詞典的要素和標準M6基因治療學M7基因毒性雜質M8電子通用技術文檔(eCTD)返回首頁第九頁，共91頁。原料藥起始物料

法規(guī)要求解讀與理論第十頁，共91頁。目錄一、什么是原料藥起始物料？二、為什么要關注它？三、如何選擇它？四、申報時提供哪些資料？五、案例？六、問答第十一頁，共91頁。一、什么是原料藥起始物料？1.1什么是原料藥？1.2什么是原料？1.3什么是中間體？1.4什么是原料藥的起始物料？1.5API起始物料與GMP適用范圍1.6工藝流程與注冊申報范圍返回總目錄第十二頁，共91頁。1.1什么是原料藥ActivePharmaceuticalIngredient？

ICHQ7A的定義：英文直譯：活性藥用成分，縮寫：API旨在用于藥品制造中的任何一種物質或物質的混合物，而且在用于制藥時，成為藥品的一種活性成分。此種物質在疾病的診斷，治療，病癥緩解，處理或疾病的預防中有藥理活性或其它直接作用，或者能影響機體的功能和構造。返回本節(jié)目錄返回總目錄第十三頁，共91頁。1.2什么是原料RawMaterial？ICHQ7A的定義：用來表示中間體或原料藥的消費中要用的起始物料、試劑和溶劑的通用專業(yè)名詞。返回本節(jié)目錄返回總目錄第十四頁，共91頁。1.3什么是中間體Intermediate？ICHQ7A的定義：原料藥工藝步驟中產生的、必須經過進一步分子變化或精制才能成為原料藥的一種物料。中間體可以別離或不別離。(注：ICHQ7指南只涉及該公司定義為原料藥消費起始點以后消費的中間體。)返回本節(jié)目錄返回總目錄第十五頁，共91頁。1.4什么是原料藥起始物料APIStartingMaterial？ICHQ7A定義：是指一種原料、中間體或API，用來消費一種API，并以重要構造片段的形式結合到API構造中。API的起始物料可能是在市場上有售、可以通過合同或商業(yè)協(xié)議從一個或多個供給商處購得，或由消費廠家自制。API的起始物料一般來說有明確的化學特性和構造。返回本節(jié)目錄返回總目錄第十六頁，共91頁。1.4什么是原料藥的起始物料APIStartingMaterial？〔續(xù)〕

那么，如何定義“重要構造片段〞？是指分子構造中對API分子的藥理活性有奉獻或是有重要意義的部分〔ICHQ7AUS問與答〕它常被申報人錯誤地解釋為原料藥構造相近的片段，適用于對原料藥最終分子構造有奉獻的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對的。(EMA針對ICHQ11反思報告注釋5)返回本節(jié)目錄返回總目錄第十七頁，共91頁。1.5API起始物料與GMP適用范圍返回本節(jié)目錄返回總目錄第十八頁，共91頁。1.6工藝流程與起始物料選擇返回本節(jié)目錄返回總目錄AS:原料藥(AS)SM:原料藥的起始原料原料藥粗品原料藥中間體3最終中間體中間體1中間體2定制合成起始物料前體起始物料1變更控制和CGMP適用界限商品試劑簡單酯化物反響/結晶ICHQ11EUASMF第十九頁，共91頁。1.6工藝流程與注冊申報范圍返回本節(jié)目錄返回總目錄FDACMC指南第二十頁，共91頁。二、為什么要關注原料藥起始物料2.1ICH注冊指南要求2.2歐盟藥品注冊法規(guī)要求2.3美國FDA

CMC行業(yè)指南要求2.4WHOPQ注冊要求2.5中國藥政注冊要求返回總目錄第二十一頁，共91頁。2.1ICH注冊指南要求

1〕ICHQ7，原料藥GMP指南，2000年11月10日批準施行定義了什么是原料藥起始物料，并規(guī)定“從起始物料的引入開場，中間體和原料藥的消費，應遵守GMP的標準〞。但該文件沒有規(guī)定如何選擇起始物料。2〕ICHQ11，原料藥的開發(fā)和消費，年5月1日批準施行對應如何選擇起始物料和申報時應提交的信息提供了指導原那么。返回總目錄返回本節(jié)目錄第二十二頁，共91頁。2.2歐盟藥品注冊法規(guī)要求1〕CHEMISTRYOFACTIVESUBSTANCES，原料藥化學指南，1987年10月2〕CPMP/QWP/130/96,Rev1，新原料藥化學指南，2003年12月1日3〕EMA/CHMP/QWP/96664/，原料藥化學指南(草案)(替代1和2)，年2月13日上述三個指南，規(guī)定了應如何編寫原料藥申報的技術資料(ASMF)，包含了起始物料應提交哪些內容。返回總目錄返回本節(jié)目錄第二十三頁，共91頁。2.2歐盟藥品注冊法規(guī)要求4〕EMA/448443/，化學原料藥消費起始物料的選擇和論證要求考慮，年9月12日，歐洲藥品管理局〔EMA〕針對ICHQ11發(fā)布了該反思報告，以澄清EMA對如何選擇起始物料的看法。5〕PA/PH/CEP(04)2,6R，CEP修訂和更新要求指南,EDQM〔歐洲藥典委員會〕于年7月發(fā)布，載明起始物料發(fā)生變更應提交哪些資料。6〕EDQM發(fā)布的新CEP申請10大缺陷，第1名，起始物料資料信息不充分〔合成道路，雜質譜，如有關物質、試劑、溶劑、催化劑，攜帶至成品中的雜質〕，第3名，起始物料質量標準不適宜〔特別易攜帶至成品的有關物質和殘留溶媒〕返回總目錄返回本節(jié)目錄第二十四頁，共91頁。2.3FDACMC指南要求

1〕美國第II類原料藥DMF完好性評估，2016年2月，美國FDA發(fā)布的行業(yè)指南中，規(guī)定了起始物料應提供哪些資料〔明確要求按照ICHQ11原那么選擇起始物料，并提供理由闡述〕2〕FDA行業(yè)指南，已批準上市NDA/ANDA的年度報告，對起始物料的質量標準和分析方法相關的變更分類有規(guī)定。返回總目錄返回本節(jié)目錄第二十五頁，共91頁。2.4WHOPQ注冊要求1〕WHOTRSNo.957Annex4，WHOAPIMF指南，包含了起始物料的選擇和控制應提交的資料。返回總目錄返回本節(jié)目錄第二十六頁，共91頁。2.5中國藥政注冊要求1〕新注冊分類4、類申報資料要求(試行)-CTD指南，中國國家食品藥品監(jiān)視管理局，2016年第80號通告的附件，更新細化了起始物料應提交資料的規(guī)定，起始物料的選擇應符合ICHQ11和歐盟的相關要求。2〕CDE審核缺陷：是否為粗品精制制備原料藥，是否采用游離酸/堿經一步成鹽精制制備原料藥，S2.3I類溶劑的使用是否是必須的返回總目錄返回本節(jié)目錄第二十七頁，共91頁。2.5中國藥政注冊要求2〕CDE審核缺陷：是否提供了重要起始物料的制備工藝是否制訂了重要起始物料的內控標準返回總目錄返回本節(jié)目錄第二十八頁，共91頁。三、如何選擇起始物料？3.1ICHQ11的根本原那么3.1.1化學合成原料藥六原那么

3.1.2半合成原料藥總結3.1.3生物技術/生物產品3.2EMA對ICHQ11的反思注釋1,2,3,4,5,6,73.3CDE的意見返回總目錄第二十九頁，共91頁。3.1ICHQ11：選擇SM的根本原那么

化學合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.a說明雜質的生成、走向和去除通常，在接近消費工藝前端的物料屬性或操作條件發(fā)生改變時，對原料藥質量的潛在影響較小。質量風險和間隔消費工藝終端步驟數量之間的關系，由兩個因素決定。一個考慮原料藥的物理屬性，另一個考慮雜質的生成、走向和去除。原料藥的物理屬性，由發(fā)生在制造工藝最終結晶步驟和后續(xù)操作〔如粉碎，微粉化〕決定。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第三十頁，共91頁。3.1ICHQ11：選擇SM的根本原那么

化學合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.a說明雜質的生成、走向和去除〔續(xù)〕在消費工藝前端引入或產生的雜質，相比在制造工藝后端生成的雜質，一般有更多的時機在純化步驟去除〔如洗滌，對別離的中間體進展結晶〕，也因此很少有可能被帶入原料藥中。然而，有時候〔如多肽或聚核苷酸的固相合成〕，質量風險和間隔消費工藝終端步驟數量之間幾乎是不相關的?！綞MA注釋1】返回總目錄返回第三節(jié)目錄第三十一頁，共91頁。3.1ICHQ11：選擇SM的根本原那么

化學合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.b建立適宜的控制策略(API質量和消費工藝控制，含雜質)藥政監(jiān)管部門，會對原料藥質量及消費工藝控制的充分性進展評估，包括對雜質是否有恰當的控制。為進展這個評估，應該在申請文件中充分描繪原料藥的消費工藝，以便藥政監(jiān)管部門可以理解雜質是如何在工藝中形成的，工藝中的改變是如何影響雜質的形成、走向和去除的，為什么擬定的控制策略適用于該原料藥的消費工藝。這一般要包括多步化學轉化步驟的描繪?！綞MA注釋2】返回總目錄返回第三節(jié)目錄第三十二頁，共91頁。3.1ICHQ11：選擇SM的根本原那么

化學合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.c確定影響原料藥雜質譜的消費步驟這些步驟通常應在申報文件3.2.S.2.2消費工藝中描繪?！綞MA注釋3】3.1.1.d在每個起始物料之后的消費工藝均要遵守GMP對于會聚性原料藥消費工藝，其每個分支道路，是由一個或多個起始物料開場。在ICHQ7中描繪的GMP規(guī)定，適用于引入起始原料之后的每個分支道路。在GMP下施行的消費步驟和恰當的控制策略，共同保證原料藥的質量?！綞MA注釋4】返回總目錄返回第三節(jié)目錄第三十三頁，共91頁。3.1ICHQ11：選擇SM的根本原那么

化學合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.e化學性質和構造明確未別離的中間體，通常不合適作為起始物料。3.1.1.f包含了組成API的重要構造片段【EMA注釋5】“重要的構造片段〞是為了區(qū)分起始物料和試劑、溶劑及其他原料。用來成鹽、成酯或其他簡單衍生物的一般化學品，通常視為試劑。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第三十四頁，共91頁。3.1ICHQ11：選擇SM的根本原那么

化學合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.g綜合考慮上述6個根本原那么【EMA注釋6】在選擇起始物料時，應同時考慮上述所有根本原那么，而非完全孤立的施行單個根本原那么返回總目錄返回第三節(jié)目錄第三十五頁，共91頁。3.1ICHQ11：選擇SM的根本原那么

3.1.1化學合成APISM選擇-六原那么總結a.雜質來源、走向、去除機制明確b.雜質控制策略合理c.關鍵步驟已確定d.引入后工藝遵守GMPe.化學性質構造明確已別離f.含API關鍵構造片段六原那么不可缺返回總目錄返回第三節(jié)目錄第三十六頁，共91頁。3.1ICHQ11：選擇SM的根本原那么

半合成原料藥起始物料的選擇【EMA注釋7】

3.1.2.a源物料或已別離中間體，作為起始物料半合成原料藥：是指構造組成中結合了化學合成和生物來源的片段〔如來源于發(fā)酵或植物提取〕。有時候，源物料〔微生物或植物〕作起始物料，開場描繪消費工藝。然而，假如在合成工藝中有一個已別離中間體，可證明符合上述合成原料藥起始物料選擇的原那么，那么，這個已別離的中間體可以擬定為起始物料。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第三十七頁，共91頁。3.1ICHQ11：選擇SM的根本原那么

半合成原料藥起始物料的選擇【EMA注釋7】

3.1.2.bSM表征和對雜質譜的評估對已別離中間體做起始物料，應評估可否通過分析來表征擬定的起始物料，包括其雜質譜評估該發(fā)酵或植物物料本身及其提取工藝，是否影響API的雜質譜。3.1.2.c來源于微生物和其他污染物的風險應說明。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第三十八頁，共91頁。3.1ICHQ11：選擇SM的根本原那么

半合成APISM的選擇-總結

發(fā)酵源、已別離，半合成、二選一已別離、循化合、六原那么、表構造、評雜質微生物、多風險、瘋牛病、內毒素金屬、蛋白、核酸、和多糖返回總目錄返回第三節(jié)目錄第三十九頁，共91頁。3.1ICHQ11：選擇SM的根本原那么

3.1.3生物技術/生物產品的起始物料的選擇細胞庫是生物技術/生物制劑品種的起始點。有的ICH區(qū)域，被稱為源物料而在其他區(qū)域，被稱為起始物料相關指南文件，請參考ICHQ5A，Q5B和Q5D。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第四十頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋1-針對SM選擇的根本原那么a歐盟藥監(jiān)當局需要查看原料藥的構造是如何形成的。如ICHQ11中的定義，申報資料應包括有足夠的化學轉化步驟，即從前體分子片斷形成原料藥所涉及的化學合成步驟，以理解雜質的生成、去向和控制。后期步驟，中間體的重結晶和成鹽，可以顯著影響原料藥的雜質譜。但是，也需要提交前期合成步驟的資料，以理解雜質被帶入的風險，及證明所擬的控制策略，足以轉移該風險。因此，重結晶和成鹽，均不能被作為化學轉化步驟，包括粉碎或過篩，這些也不太可能對原料純度產生影響的步驟。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第四十一頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋1-針對SM選擇的根本原那么a〔續(xù)〕另外，要記錄下足夠次數的純化步驟，以理解雜質的去向和去除。在一個容器里進展多個合成轉化，而不將中間體別離出來〔有時稱為疊加反響或一鍋煮法〕，那么使得純化的可能性，比起將中間體別離出來，會更小。這是因為在復雜反響中，更多的變量參數，會對所消費原料藥的質量，帶來更大的波動風險。法規(guī)人員，因此希望對工藝有較高程度的理解和控制，并與風險程度相當。鑒于這些原因，短的合成道路一般是不會被承受的。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第四十二頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對SM選擇的根本原那么b消費工藝的詳細描繪，例如，從起始物料到原料藥，一般應包括對原料藥質量比較關鍵的、所有合成步驟。要提交實際存在和潛在雜質的形成、去向和去除的討論。<潛在雜質>指基于反響機理、副反響、降解而可能會生成的雜質，包括所用的試劑、催化劑和溶劑。還要有可定性和定量檢測實際和潛在雜質的分析技術。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第四十三頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對SM選擇的根本原那么b〔續(xù)〕所提交的文件，應便于審評員評估，消費工藝是否穩(wěn)定，工藝是否受到良好控制，從而可持續(xù)地獲得具備適當質量的原料藥。起始物料的質量標準，應包括雜質、未知雜質和總雜質的合理限度合成中所用溶劑、試劑和催化劑的限度，適當時返回總目錄返回第三節(jié)目錄第四十四頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對SM選擇的根本原那么b〔續(xù)〕關鍵步驟對影響API質量的關鍵步驟的控制，應在模塊中申報描繪。關鍵步驟的定義，指該步驟的工藝條件、測試要求或其它相關參數必須控制在預定的限度內，以保證API符合其質量標準。關鍵步驟的識別，要考慮為將控制工藝條件在預定限度內或符合中控測試所面臨的難度，以及超出限度時的后果。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第四十五頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對SM選擇的根本原那么b〔續(xù)〕關鍵步驟(續(xù))某個特定步驟的關鍵性，與其距API的遠近〔即合成步驟〕，后續(xù)的處理工藝和總體控制策略有關。控制策略轉移了與特定關鍵步驟有關的風險，但并不一定會影響其關鍵性。應在整個合成工藝中，考慮將下述例子列為關鍵步驟。該清單并未列出所有可能，也無意暗示都必須包括在模塊中。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第四十六頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對SM選擇的根本原那么b〔續(xù)〕關鍵步驟(舉例)涉及關鍵雜質形成和/或去除的步驟：假如一個步驟具有去除雜質的才能，一旦去除不了，該雜質就會被帶入原料藥，那么該步驟應作為關鍵步驟。該類關鍵步驟不僅包括化學反響步驟，也包括別離純化步驟，如萃取分相和結晶。引入原料藥特征關鍵構造特征的步驟：例如關鍵基團或立體化學構造返回總目錄返回第三節(jié)目錄第四十七頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對SM選擇的根本原那么b〔續(xù)〕關鍵步驟(舉例-續(xù))需要精細的化學計量控制的步驟：如溫度、pH或其他工藝變量，對原料藥質量非常重要的步驟使用或產生基因毒性化合物的步驟采用一類溶劑和/或有毒金屬的步驟有多變量會影響反響結果的復雜化學轉化步驟：多種試劑、催化劑、溶劑等最終純化步驟返回總目錄返回第三節(jié)目錄第四十八頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對SM選擇的根本原那么b〔續(xù)〕對原料藥雜質譜有影響的工藝步驟應討論和識別，對原料藥雜質譜有影響的工藝步驟，因一般需在申報資料中描繪。可采用的方法之一，是對起始物料質量標準中的特定工程進展控制〔例如，手性雜質、基因毒性雜質限度〕。這類提議是否被承受將取決于該起始物料與原料藥的接近程度，及其對原料藥質量產生的風險。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第四十九頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對SM選擇的根本原那么b〔續(xù)〕關鍵步驟對固體形態(tài)特性產生影響的步驟都會被認為是關鍵的，尤其是假如原料藥是用于固體制劑消費時，因為這些可能會對原料藥的溶出度有不良影響，從而影響到生物利用度。針對“消費工藝〞中標識的關鍵步驟，要提交檢測項和可承受標準，以及根據實驗數據所做出的論證。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第五十頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對SM選擇的根本原那么b〔續(xù)〕較短的合成道路論證一個較短的合成道路，也有可能被承受的，但需要有明確的科學理由，并且是例外情況，而非常態(tài)。在這種情況下，要證明合成起始物料的步驟對于原料藥的質量并不關鍵〔如上定義〕，將為防止源自非GMP步驟污染所采用的工藝步驟，要結合到控制策略中。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第五十一頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋2-針對SM選擇的根本原那么b〔續(xù)〕起始物料本身是一種原料藥包括在歐洲藥典各論中，且原料藥消費商已證明歐洲藥典質量標準適用于該起始物料，該起始物料持有CEP，那么是可以承受的。另一種情況是，該起始物料可能已經作為原料藥被用于歐盟上市答應的制劑中。不管怎樣，在申報資料中要提交上市答應仍處于有效狀態(tài)的明確證據，以及起始物料在GMP下消費，符合已上市產品中所用原料藥一樣的質量標準。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第五十二頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋3-針對SM選擇的根本原那么c因此，對原料藥純度來說，關鍵的步驟，需要在GMP條件下施行，并遵守所要求的控制，這是所有控制策略不可分割的一部分。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第五十三頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對SM選擇的根本原那么d原料藥GMP的要求〔ICHQ7〕，已納入了歐盟藥品管理法第4卷，GMP，第二部，“用作起始物料的原料藥的根本要求〞。對于原料藥，從起始物料引入之后、且對控制策略有重要影響的消費工藝，均適用GMP。GMP指南，意在幫助企業(yè)保證原料藥符合其應有的質量和純度要求。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第五十四頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對SM選擇的根本原那么d令歐盟藥監(jiān)機構擔憂的是，某些雜質，從非GMP消費步驟引入原料藥，如常規(guī)分析測試不能檢測出來，那么具有較大的風險，例如，前端非GMP工藝中，用于其它目的罐沒有徹底清潔、或工藝控制不充分。在GMP條件下進展的合成步驟越少，對原料藥質量造成的風險就越高。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第五十五頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對SM選擇的根本原那么d對特定的消費道路采用控制策略，可以轉移與消費工藝相關的風險，保證原料藥的質量。控制策略保證了單個批次的質量，而GMP那么可以保證控制策略有效性所需的條件不會隨時間而變化。這并非說，如有良好的控制策略就采用很短的GMP合成道路，或者在GMP下施行較長的合成道路來彌補較差的控制策略，都不被EU承受。起始物料、中間和原料藥的質量標準、反響參數〔化學計量、溫度、pH值、反響時間等〕、中控、放行測試，以及GMP控制下的操作，所有這些都是控制策略不可分割的一部分。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第五十六頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對SM選擇的根本原那么d盡管，并不反對起始物料消費商按照GMP原那么操作對申請人/消費商聲明如“我們承諾按照GMP消費起始物料，并愿意承受檢查〞，EU官方是不承受的因為原料藥起始物料的消費，如今不在EUGMP指南的適用范圍內。并且，如今也沒有檢查程序，起始物料之前的步驟對于申報人和檢查人來說也并不透明。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第五十七頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對SM選擇的根本原那么d同樣的，審閱人員不會承受第三方的保密資料，這些提議有時是由起始物料或中間體消費商或合成工藝所用原料的供給商提出的，目的是將一個高級中間體作為起始物料。假如說曾經承受過這類的GMP聲明，那么并不表示在產品的生命周期都是需要的，也就是說假如之后對供給鏈有變更，或對起始物料前的消費步驟有變更，可以不需要提交一樣的聲明。EU當局不會要求或強迫提交該聲明。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第五十八頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對SM選擇的根本原那么d在被批準后，假如因合成道路的變更，需要重新界定起始物料，那么必須根據本文列出的一樣原那么，進展提議、闡述和評估。EU當局不會承受類似“該中間體或起始物料可以由其它已確認合格供給商提供〞的簡單聲明，除非申報人提交了其來源的詳細資料，并且當局完成了法規(guī)評審。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第五十九頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋4-針對SM選擇的根本原那么d通過對ASMF、CEP文檔或模塊提交更新或變更、來縮短已批準的合成道路的某些分支，常常因為將合成道路的一部分外包出去了。這表示，之前作為中間體的物料，要重新定義為新的起始物料，但是承受這種提議，將會降低法規(guī)監(jiān)管力度，弱化控制策略。假如與生命周期內供給鏈的變更相關聯，這種變更可能對原料藥整體質量產生負面影響，那么對它的關注，就顯得尤為重要。因此，如沒有非常好的科學理由，縮短消費工藝是不太可能被承受的。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第六十頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋5-原文

術語“重要構造片斷〞常被申報人錯誤地解釋為與原料藥構造相近。在本文中，該短語適用于對原料藥最終分子構造有奉獻的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對的。聲明一個較高級的中間體是一個重要的構造片斷，從而論證其可以作為起始物料會被認為是無效的。因為假如這樣的話，那么消費工藝中的所有中間體都可被作為起始物料了。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第六十一頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋6-原文

在闡述起始物料的選擇時，要采用適當的科學原理進展闡述，考慮整個合成方法和控制策略，結合上列所有各類原那么。通常，申報人/消費商會選擇少數幾個標準，使用它們對起始物料的選擇進展闡述，例如，“化合物X特性清楚，被別離，具有清楚的化學特性和構造，成為原料藥的重要構造片斷，因此根據ICHQ11它被選擇作為起始物料〞。這樣的闡述不夠全面，因此不會被承受。僅僅只有控制策略的話，是缺乏以作為起始物料的論證根據的。同樣，合成道路很長并不能彌補很差的控制策略。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第六十二頁，共91頁。3.2EMA對ICHQ11的反思

3.2.1注釋7原文再次強調的是，半合成起始物料，應符合上述起始物料通那么，這已經在注釋6里做了總結。根據注釋2中的定義，假如發(fā)酵步驟或提取步驟被認為是很關鍵的，考慮到發(fā)酵工藝或提取步驟的易變/不可控性，其消費應該在GMP條件下操作。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第六十三頁，共91頁。3.3CDE觀點

起始原料選擇的根本原那么：〔年CDE培訓PPT-對“化學仿制藥品受理技術要求〞相關要點的解析–李眉〕1〕應是原料藥的重要構造組成片段，反響試劑與溶劑不屬于起始原料。2〕原料藥消費廠應對起始原料的雜質〔包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質〕全面而準確的理解，在此根底上采用適當的分析方法進展控制，并根據各雜質對后續(xù)反響及終產品質量的影響制訂合理的限度要求。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第六十四頁，共91頁。3.3CDE觀點

起始原料選擇的根本原那么：(續(xù))3〕起始原料應有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模消費的商業(yè)化來源，必要時應符合GMP消費的有關要求，并配合各級藥監(jiān)部門做好原料藥的GMP現場檢查工作。4〕起始原料供給商應有完善的消費與質量控制體系，并與原料藥消費廠有良好的溝通與協(xié)作關系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求消費符合要求的起始原料，如其工藝或過程控制有變化，應及時告知原料藥消費廠，以便及時進展必要的變更研究與申報。返回總目錄返回第三節(jié)目錄第六十五頁，共91頁。四、申報時應提供哪些資料4.1ICHQ11的要求4.1.1合成原料藥4.1.2半合成原料藥生物技術/生物產品4.2EMA對ICHQ11的反思注釋8,9,10,11返回總目錄第六十六頁，共91頁。4.1ICHQ11要求提供的申報資料

起始物料或源物料的信息申報應標識出所有擬定的起始原料或源物料，并提供適當的質量指標。對合成和半合成原料藥的起始物料的選擇，必須進展合理性解釋?！咀⑨?】返回總目錄返回第四節(jié)目錄第六十七頁，共91頁。4.1ICHQ11要求提供的申報資料

4.1.1合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋a)提供合理性解釋，應包含以下信息起始物料分析方法檢測其雜質的才能這些雜質及其后續(xù)衍生物的去向和去除各起始物料的質量指標，對控制策略的奉獻【注釋9】返回總目錄返回第四節(jié)目錄第六十八頁，共91頁。4.1ICHQ11要求提供的申報資料

4.1.1合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋b)合理性解釋的證明材料，包括該API現行合成道路的流程圖，標示擬定的起始物料c)變更控制起始物料的規(guī)格標準、API合成道路〔從起始物料至最終原料藥〕發(fā)生變更，必須提交官方審核，批準后才能施行。d)供給商管理有關起始物料供給商，還要符合當地藥政機構的區(qū)域性要求【注釋10】返回總目錄返回第四節(jié)目錄第六十九頁，共91頁。4.1ICHQ11要求提供的申報資料

4.1.1合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋e)商業(yè)化可得的化學品作為起始物料，一般不需要做合理性解釋通常也作為現有的、非藥用商品上市銷售f)定制合成消費的化學品不認為是商業(yè)化可得的如被擬定為起始物料，也要按照ICHQ11第節(jié)的原那么，并作選擇合理性解釋。返回總目錄返回第四節(jié)目錄第七十頁，共91頁。4.1ICHQ11要求提供的申報資料

4.1.1合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋g)額外純化后原料作為起始物料在某些情況下，原料藥消費商可能需要采取額外的純化步驟，以確保商業(yè)化可得的起始物料的質量始終如一。額外的純化步驟，在申報文件的原料藥消費工藝描繪一節(jié)中描繪。h)對購入的和純化后的起始物料，通常都必須提供規(guī)格標準?！咀⑨?1】返回總目錄返回第四節(jié)目錄第七十一頁，共91頁。4.1ICHQ11要求提供的申報資料

半合成原料藥的起始物料選擇的合理性解釋已別離中間體，被擬定為半合成原料藥的起始物料必須提供一份合理化解釋文件,針對該起始物料符合ICHQ11第節(jié)中根本原那么的理由。否那么，申請人就必須從源物質〔微生物或植物物質〕開場詳細描繪相關的制造工藝，適當時，還必須對這些物料進展確認。返回總目錄返回第四節(jié)目錄第七十二頁，共91頁。4.1ICHQ11要求提供的申報資料

生物技術/生物產品的源物料或起始物料的資格確認指導原那么包含在ICHQ5A，Q5B和Q5D中返回總目錄返回第四節(jié)目錄第七十三頁，共91頁。4.2EMA對ICHQ11的反思

4.2.1注釋8原文要提交起始物料消費商和供給商的資料，包括名稱、地址、消費所用合成道路圖、標示所用的所有試劑、催化劑和溶劑。沒有這些資料，就無法對質量標準的適用性進展適當評審。起始物料的質量標準應包括雜質，應考慮對、未知雜質和總雜質制訂適當的限度，適當時還要制訂起始物料合成中所用的溶劑、試劑和催化劑的限度。應根據起始物料中出現雜質的來源、去向和去除情況建立可承受標準，適當時，應開發(fā)方法以能檢測到可反響的異構體和其它雜質，以及可能帶入原料藥的雜質。返回總目錄返回第四節(jié)目錄第七十四頁，共91頁。4.2EMA對ICHQ11的反思

4.2.1注釋8原文〔續(xù)〕所用的分析方法應進展驗證。假如該分析方法對于控制原料藥的質量非常關鍵，那么需要采用表格總結的方式提交驗證結果。當然，并不需要提交驗證報告。返回總目錄返回第四節(jié)目錄第七十五頁，共91頁。4.2EMA對ICHQ11的反思

4.2.1注釋9原文起始物料的適用性需要根據部分中的原那么作整體闡述，而不只是針對選擇的單個工程進展闡述。要讓起始物料的闡述讓人滿意，對論證內容進展評審時最關鍵的是描繪雜質的形成、去向和去除。申報文件中必須包括對和未知雜質的適當討論，包括殘留溶劑、催化劑、金屬和試劑。起始物料質量標準應包括、未知和總雜質〔包括潛在的基因毒性〕的檢驗方法和可承受標準，適當時，應包括原料藥合成中所用溶劑、試驗和催化劑的限度。假如對雜質的討論不夠充分，評審人員就無法對所擬的起始物料及其質量標準進展評估。返回總目錄返回第四節(jié)目錄第七十六頁，共91頁。4.2EMA對ICHQ11的反思

4.2.1注釋10原文所擬起始物料的質量必須到達足夠的標準，與控制策略一起，用于保證原料藥的質量。起始物料的消費道路和消費商*資料也需要在申報資料中提交，以使得評審人員能對起始物料和其質量標準的適用性進展評審。假如消費起始物料的某合成步驟視為關鍵步驟，并接近原料藥〔指合成步驟數〕或對雜質譜有影響，那么應考慮重新定義起始物料，將其移至較前的點，這時一定要考慮整個合成道路和控制策略〔見注釋2〕。*當ICHQ11提到起始物料供給商時，在EU內是作為消費商來解釋的。返回總目錄返回第四節(jié)目錄第七十七頁，共91頁。4.2EMA對ICHQ11的反思

4.2.1注釋10原文-續(xù)要強調的是，上市答應持有人，承擔著在產品生命周期中維護原料藥質量的法定責任。這意味著，起始物料合成道路的變更，都要評估其對原料藥質量的影響，所有可能會產生影響的修訂，例如，起始物料質量標準或消費商的變更，應進展適當的變更申報。原料藥消費商，通常是獨立于申報人的，在此扮演了非常重要的角色，也有責任保證其所消費的原料藥的質量。返回總目錄返回第四節(jié)目錄第七十八頁，共91頁。4.2EMA對ICHQ11的反思

4.2.1注釋11原文僅僅聲明一種物料是商業(yè)可獲得，而沒有其它支持性資料，是不夠充分，不能證明其可以作為起始物料。申報人有責任說明，該商業(yè)可獲得的起始物料，不是訂制合成的，而是非制藥市場所用的商業(yè)化物料，在申報資料中提交支持性文件進展證明。還要證明，商業(yè)可獲得的起始物料的質量，足以滿足原料藥的消費使用要求。為使評審人員能評估是否有必要對商業(yè)可獲得物料作進一步精制，還需要提交雜質譜的資料。返回總目錄返回第四節(jié)目錄第七十九頁，共91頁。4.3CDE觀點-受理技術要求

對起始物料信息的提交要求〔年CDE培訓PPT-對“化學仿制藥品受理技術要求〞相關要點的解析–李眉〕①列出所有起始物料并提供消費商信息，包括起始物料消費商名稱、聯絡方式和消費地點。②對起始物料選擇的合理性進展討論并提供相關支持性信息。③提供各起始物料的質量標準、分析方法和檢驗報告，質量標準中除鑒別、含量等工程外，應特別關注對雜質的控制。④提供起始物料的工藝流程圖，明確工藝中使用的溶劑、試劑和催化劑。返回總目錄返回第四節(jié)目錄第八十頁，共91頁。4.3CDE觀點-受理技術要求

對起始物料信息的提交要求〔續(xù)〕⑤不同來源或采用不同工藝消費的起始物料可能有不同的雜質譜，如起始物料有多個來源或多種消費工藝，應分別提供相關的信息，并基于研究數據分析起始物料來源、工藝的不同對原料藥質量的影響。⑥原料藥消費廠如需要對起始物料進展精制，精制工藝應包含在原料藥的消費工藝描繪中，并提供起始物料精制前后的質量標準。返回總目錄返回第四節(jié)目錄第八十一頁，共91頁。五、起始物料的案例5.2嗎替麥考酚酯發(fā)酵工藝CDE申報案例返回總目錄第八十二頁，共91頁。五、起始物料的案例

5.2發(fā)酵半合成原料藥CDE申報案例〔年CDE培訓PPT-對“化學仿制藥品受理技術要求〞相關要點的解析–李眉〕假如起始原料為微生物發(fā)酵的產物，需提供----菌種來源的證明菌種分類鑒定菌種挑選及五代以上的傳代穩(wěn)定性研究發(fā)酵工藝提取工藝-----等詳細的資料返回總目錄返回第五節(jié)目錄第八十三頁，共91頁。五、起始物料的案例

5.2嗎替麥考酚酯發(fā)酵半合成原料藥CDE申報案例嗎替麥考酚酯〔MycophenolateMofetil〕是霉酚酸〔MPA〕的2-乙基酯類衍生物,由羅氏公司開發(fā)。用于預防急性器官排異反響，治療同種異體腎移植后難治性排異反響。還用于心臟移植、骨髓移植、狼瘡性腎炎、原發(fā)性腎病綜合癥以及類風濕性關節(jié)炎的治療。合成工藝如下:返回總目錄返回第五節(jié)目錄第八十四頁，共91頁。五、起始物料的案例

5.2嗎替麥考酚酯發(fā)酵半合成原料藥CDE申報案例某菌株系從國內----土壤中別離獲得，保藏在----集團菌種保藏中心。通過培養(yǎng)特征和形態(tài)觀察等方面研究資料，判斷消費菌株為短密青霉〔PenicilliumBervicompactum〕。附:菌種來源證明及