先心病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓

先心病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓第一頁，共二十五頁，2022年，8月28日肺動(dòng)脈高壓是先天性心臟病

重要而且常見的并發(fā)癥PAH-CHD的發(fā)病率高大體發(fā)病率為例/百萬兒童PAH-CHD發(fā)病率可達(dá)2.2例/百萬5%-10%的成人CHD患者會(huì)并發(fā)PAH艾森曼格綜合征在PAH-CHD患者中占比高4%-10%的CHD患者會(huì)發(fā)展成為艾森曼格綜合征未修復(fù)缺損的CHD患者，艾森曼格綜合征發(fā)生率可增高至30%艾森曼格綜合征示意圖1.葛輝敏,等.基層醫(yī)學(xué)論壇,2008(1):20-22.2.GalieN,etal.Drugs,2008,68(8):1049-1066.3.vanLoonRLE,etal.Circulation,2011,124(16):1755-1764.4.GuptaV,etal.Heartfailureclinics,2012,8(3):427-445.

圖片引自BricknerME,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2000,342(4):334-342.第二頁，共二十五頁，2022年，8月28日肺高壓的最新分類1.肺動(dòng)脈高壓(PAH)1.1特發(fā)性PAH1.2遺傳性PAH1.2.1BMPR21.2.2ALK-1,

ENG,SMAD9,

CAV1,KCNK31.2.3Unknown1.3藥物和毒物誘導(dǎo)1.4相關(guān)因素1.4.1結(jié)締組織病1.4.2HIV感染1.4.3門靜脈高壓1.4.4先天性心臟病1.4.5血吸蟲病1’.肺靜脈閉塞病和/或肺毛細(xì)血管瘤1”.新生兒持續(xù)性肺高壓(PPHN)2.左心疾病相關(guān)PH2.1左心室收縮功能障礙2.2左心室舒張功能障礙2.3瓣膜疾病2.4先天性/獲得性左心流入道/流出道阻塞和先天性心肌病3.肺部疾病和/或缺氧相關(guān)PH3.1慢性阻塞性肺疾病3.2間質(zhì)性肺疾病3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4睡眠呼吸障礙3.5肺泡低通氣障礙3.6高原環(huán)境下慢性缺氧3.7發(fā)育不良性肺疾病4.慢性血栓栓塞性PH(CTEPH)5.病因未明多因素所致PH5.1血液疾病5.2系統(tǒng)性疾病5.3

代謝性疾病5.4其它疾病5.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D34-D41.第三頁，共二十五頁，2022年，8月28日PAH-CHD可進(jìn)一步分為四類5.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D34-D41.PAH-CHD艾森曼格綜合征左向右分流PAH同時(shí)伴隨CHD術(shù)后PAH第四頁，共二十五頁，2022年，8月28日PAH-CHD發(fā)病機(jī)制與疾病進(jìn)程先天性體循環(huán)至肺循環(huán)分流肺血流增加血管內(nèi)皮功能失調(diào)，產(chǎn)生器質(zhì)性肺血管病變肺血管阻力升高反向分流：肺循環(huán)至體循環(huán)分流艾森曼格綜合征血管內(nèi)皮功能失調(diào)擴(kuò)張肺血管的物質(zhì)減少（一氧化氮，前列環(huán)素）縮血管物質(zhì)增多（內(nèi)皮素-1，血栓素A2）器質(zhì)性肺血管病變肺血管平滑肌肥厚肺血管叢狀改變內(nèi)膜纖維化、血管閉塞6.中華醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科學(xué)分會(huì)心胸外科學(xué)組,中華小兒外科雜志,

2011,(32)4:1-13.第五頁，共二十五頁，2022年，8月28日中國PAH-CHD患者比例高登記研究提示：中國所有1類PAH中，PAH-CHD比例最高7.JiangX,etal.Currenthypertensionreports,2013,15(6):638-649.8.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D51-D59.43%第六頁，共二十五頁，2022年，8月28日合并PH的CHD患者

出現(xiàn)并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)高合并PH的CHD患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是不合并PH的CHD患者的2倍余合并PH的CHD患者出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是不合并PH的CHD患者的3倍余2.69(2.41,2.99)P<0.0013.01(2.80,3.22)P<0.0019.LoweBS,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2011,58(5):538-546.第七頁，共二十五頁，2022年，8月28日合并PH的CHD患者的預(yù)后差各年齡段合并PH的CHD患者的累計(jì)生存率均低于不合并PH的CHD患者9.LoweBS,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2011,58(5):538-546.時(shí)間（年）第八頁，共二十五頁，2022年，8月28日是是癥狀，體征，提示肺高壓的病史考慮最常見的肺高壓病因（如左心疾病，肺病）超聲心動(dòng)圖符合肺高壓表現(xiàn)?不太可能是PH病史，體征，風(fēng)險(xiǎn)因素，ECG，

X光，肺功能檢查（包括DLCO），考慮行血?dú)夥治觯琀R-CT考慮其他原因或復(fù)查確診心臟或肺部疾病?沒有嚴(yán)重PH/RV功能障礙的征象有嚴(yán)重PH/RV功能障礙

的征象V/Q閃爍掃描不符合（unmatched）灌注缺損?治療潛在疾病轉(zhuǎn)診給肺高壓專家／中心可能是CTEPH

CT血管造影，RHC加PA(PEA專家／中心)RHC

mPAP≥25mmHg,PAWP

≤15mmHg,PVR>3Woodunits可能是PAH

特殊診斷學(xué)檢查考慮其他原因是否否是否是否注：CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高壓;DLCO:一氧化碳彌散量;ECG:心電圖;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺動(dòng)脈壓;PA:肺動(dòng)脈造影;PAWP:肺動(dòng)脈楔壓;PEA:肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù);PVR:肺血管阻力;RHC:右心導(dǎo)管;RV:右心室;V/Q:通氣/灌注比10.HoeperMM,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D42-D50.肺動(dòng)脈高壓的診斷流程第九頁，共二十五頁，2022年，8月28日肺動(dòng)脈高壓的循證治療原則11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.在醫(yī)療人員的監(jiān)督下進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(I-A)社會(huì)心理支持(I-C)避免過度激烈的軀體活動(dòng)(I-C)避免妊娠(I-C)流感和肺炎球菌免疫接種(I-C)一般措施和支持療法口服抗凝劑:IPAH,遺傳性PAH和服用食欲抑制劑導(dǎo)致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿劑(I-C)吸氧(I-C)地高辛(IIb-C)?？妻D(zhuǎn)診

(I-C)急性血管反應(yīng)性試驗(yàn)

(對(duì)于IPAH為I-C級(jí))(對(duì)于APAH為IIb-C級(jí))開始使用獲得批準(zhǔn)的

PAH用藥血管反應(yīng)性陰性FCI-IIICCB(I-C)持續(xù)陽性(FCI-II)持續(xù)使用CCB否血管反應(yīng)性陽性是注：APAH:疾病相關(guān)的PAH;CCB:鈣通道阻滯劑;FC:功能分級(jí);IPAH:特發(fā)性PAH第十頁，共二十五頁，2022年，8月28日目前批準(zhǔn)的PAH靶向治療藥物推薦等級(jí)證據(jù)級(jí)別*WHOFCⅡ級(jí)WHOFCⅢ級(jí)WHOFCⅣ級(jí)ⅠA或B安立生坦、波生坦馬昔騰坦??Riociguat?

西地那非他達(dá)拉非安立生坦、波生坦依前列醇靜注伊洛前列素吸入劑

馬昔騰坦??Riociguat?西地那非、他達(dá)拉非曲羅尼爾皮下/吸入劑?依前列醇靜注ⅡaC伊洛前列素靜注?曲羅尼爾靜注安立生坦、波生坦伊洛前列素吸入劑/靜注?馬昔騰坦??Riociguat?

西地那非、他達(dá)拉非曲羅尼爾皮下/靜注/吸入劑?ⅡbB貝前列素?C初始聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療注：藍(lán)色:以患病率和死亡率作為主要終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究，或全因死亡率降低(預(yù)先定義的終點(diǎn))*證據(jù)級(jí)別基于研究中絕大多數(shù)患者的功能分級(jí)(WHOFC)?中國尚未批準(zhǔn)，僅有少數(shù)地區(qū)批準(zhǔn)：FDA批準(zhǔn)（馬西騰坦，Riociguat，曲羅尼爾吸入劑）;新西蘭批準(zhǔn)

（伊洛前列素靜注）;日本和韓國（貝前列素）?獲得EMA的CHMP審批的正面意見11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.第十一頁，共二十五頁，2022年，8月28日肺動(dòng)脈高壓的聯(lián)合治療及外科干預(yù)11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.臨床療效不充分序貫聯(lián)合療法

(I-A)ERAs前列腺素類PDE-5i或sGCS++獲得批準(zhǔn)的PAH初始治療藥物+轉(zhuǎn)診行肺移植

(I-C)考慮是否適合肺移植BAS(IIa-C)最大治療劑量的

臨床療效不充分注：BAS:球囊房間隔造口術(shù);ERA:內(nèi)皮素受體拮抗劑;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制劑;sGCS:可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑第十二頁，共二十五頁，2022年，8月28日肺動(dòng)脈高壓的理想治療目標(biāo)變量推薦治療目標(biāo)功能分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)心超/心臟MR右室大小和功能正常/接近正常血液動(dòng)力學(xué)右室功能正常化(右房壓力<8mmHg和心臟指數(shù)>2.5-3.0L/min/m2)6分鐘步行距離>380-440m;對(duì)于較年輕的病人可能還不夠積極心肺運(yùn)動(dòng)功能峰值O2>15mL/min/kg和CO2通氣當(dāng)量<45L/min/L/minBNP正常使用單一變量衡量右心功能是不充分的，推測(cè)個(gè)體的預(yù)后應(yīng)多個(gè)變量共同考慮，并建議按優(yōu)先次序考量。12.McLaughlinVV,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D73-D81.第十三頁，共二十五頁，2022年，8月28日臨床常用三類PAH靶向藥物的作用機(jī)制內(nèi)皮素途徑一氧化氮途徑前列環(huán)素途徑血管舒張和抗增殖血管舒張和抗增殖血管舒張和抗增殖平滑肌細(xì)胞血管腔內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素受體A內(nèi)皮素受體B內(nèi)皮素-1一氧化氮前列環(huán)素(前列腺素I2)前內(nèi)皮素原內(nèi)皮素原前列腺素I2花生四烯酸L-精氨酸L-瓜氨酸5-磷酸二酯酶cGMP5-磷酸二酯酶抑制劑外源性一氧化氮前列環(huán)素衍生物cAMP內(nèi)皮素受體拮抗劑13.Humbert,etal.NewEnglJMed,2004,351:1425–1436.第十四頁，共二十五頁，2022年，8月28日指南確立內(nèi)皮素受體拮抗劑

在PAH-CHD治療中的重要地位觀點(diǎn)推薦級(jí)別證據(jù)級(jí)別內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦具有治療心功能Ⅲ級(jí)的艾森曼格綜合征患者的適應(yīng)證ⅠB其他的內(nèi)皮素受體拮抗劑，5-磷酸二酯酶抑制劑，前列環(huán)素類藥物可考慮用于治療艾森曼格綜合征ⅡaC在沒有明顯咯血征象時(shí)，伴肺動(dòng)脈血栓或有心衰征兆的患者應(yīng)考慮口服抗凝藥物ⅡaC如果患者吸氧后，動(dòng)脈氧飽和度和癥狀持續(xù)改善，應(yīng)考慮吸氧支持治療ⅡaC如果患者出現(xiàn)高黏血癥，血細(xì)胞壓積>65%，應(yīng)考慮等容液體置換血液ⅡaC艾森曼格綜合征患者應(yīng)考慮聯(lián)合治療ⅡbCCCBs不建議應(yīng)用于艾森曼格綜合征患者ⅢC14.GalièN,etal.EurHeartJ,2009,30:2493-537.第十五頁，共二十五頁，2022年，8月28日全可利?雙重阻斷內(nèi)皮素受體ETA和ETB

全面抑制內(nèi)皮素的有害作用全可利?雙重阻斷內(nèi)皮素受體ETA和ETB，內(nèi)皮素作用完全阻斷ETET作用完全被阻斷ET單一受體拮抗劑未完全阻斷ET作用：血管收縮，增生，肥大全可利?平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞15.JasminJ-F,etal.Circulation,2001,103:314-318.第十六頁，共二十五頁，2022年，8月28日全可利?治療顯著改善PAH患者運(yùn)動(dòng)能力全可利?治療后，PAH患者的6分鐘步行距離(6MWD)顯著改善P=0.009716.ChannickRN,etal.Lancet,2001;358:1119-1123.17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.P＜0.001P＜0.001第十七頁，共二十五頁，2022年，8月28日全可利?治療降低WHOFC分級(jí)惡化風(fēng)險(xiǎn)全可利?治療后，PAH患者的WHOFC分級(jí)較安慰劑治療能獲得更多改善，更少惡化17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.18.GalièN,etal.Lancet,2001;371:2093-2100.P=0.0285+12%第十八頁，共二十五頁，2022年，8月28日全可利?治療顯著延遲臨床惡化全可利?治療后，顯著延長PAH患者的至臨床惡化時(shí)間16.ChannickRN,etal.Lancet,2001;358:1119-1123.17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.18.GalièN,etal.Lancet,2001;371:2093-2100.無事件患者比例(%)自研究開始時(shí)間（周）研究351研究期無事件患者比例曲線BREATHE-1研究研究期無事件患者比例曲線EARLY研究研究期無事件患者比例曲線第十九頁，共二十五頁，2022年，8月28日安慰劑（n=17）

均值±SD全可利(n=37)

均值±SD基線（%）83.6±5.182.4±5.3第16周（%）83.7±6.780.2±5.5校正安慰劑后的作用1.0(95%CI,–0.7to2.8)全可利?不降低艾森曼格綜合征患者

的氧飽和度（SpO2）與安慰劑相比，全可利?治療后氧飽和度沒有降低，因此全可利?用于艾森曼格綜合征患者不影響總體分流方面的安全性研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究。共納入54名艾森曼格綜合征患者，隨機(jī)按治療組：安慰劑組2:1的比例分為兩組，波生坦組(n=37)接受波生坦62.5mg每天2次治療4周，后接受125mg每天2次治療12周，安慰劑組(n=17)則接受安慰劑治療16周，主要研究終點(diǎn)為室溫下氧飽和度自基線的平均改變和肺血管阻力指數(shù)的變化。完成試驗(yàn)雙盲期的患者可以進(jìn)入開放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）研究，期間所有患者均繼續(xù)接受24周的波生坦治療。19.GalièN,etal.Circulation,2006;114:48-54.第二十頁，共二十五頁，2022年，8月28日全可利?可顯著降低

艾森曼格綜合征患者肺血管阻力指數(shù)全可利?治療16周后，艾森曼格綜合征患者的肺血管阻力指數(shù)(PVRi)顯著降低P=0.038319.GalièN,etal.Circulation,2006;114:48-54.第二十一頁，共二十五頁，