深部真菌感染診斷和治療

深部真菌感染診斷和治療

目錄深部真菌感染的診斷真菌病的治療原則深部真菌感染的治療策略常用抗真菌藥的作用機(jī)制和抗菌譜深部真菌感染的診斷深部真菌感染的診斷深部真菌感染的診斷常較困難，原因在于-深部真菌病的臨床表現(xiàn)缺乏特征性－免疫抑制患者炎癥反應(yīng)弱，癥狀體征不明顯-患者的原發(fā)病重篤，感染癥狀易于被掩蓋

-大多數(shù)深部真菌，尤其條件致病性真菌是人體的正常寄殖菌，口咽部、糞便、尿液等標(biāo)本檢測(cè)出念珠菌等條件致病菌，并不能輕易診斷為深部真菌病，必須結(jié)合其他臨床表現(xiàn)方可考慮診斷是否成立

-條件致病性真菌所致感染可與細(xì)菌性感染同時(shí)存在。臨床提示真菌感染的情況患者有誘發(fā)真菌感染的危險(xiǎn)因素新的發(fā)熱（體溫正?；蛞严陆担┗虺掷m(xù)性發(fā)熱除外尿路、肺、實(shí)質(zhì)臟器、膿腫、鼻竇、傷口等細(xì)菌感染。恰當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療，療效不佳，或早期顯示有效，后又“復(fù)發(fā)”高?；颊咛狄?，尿液中發(fā)現(xiàn)真菌，菌絲。高危病人同時(shí)在兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌

易發(fā)真菌感染的宿主因素宿主：被病原體感染的生物體宿主因素:(1)中性粒細(xì)胞減少:中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L,且持續(xù)10d以上;(2)體溫>38℃或<36℃,且存在下列任何1種易感因素:

a.之前60d內(nèi)出現(xiàn)過(guò)長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少(10d以上);

b.之前30d內(nèi),曾使用過(guò)或正在使用強(qiáng)效免疫抑制劑;

c.侵襲性真菌感染病史;

d.患者同時(shí)患有艾滋病;

e.存在移植物抗宿主病的癥狀和體征;

f.長(zhǎng)期使用類固醇激素(3周以上)。

真菌感染的診斷需要考慮患者免疫狀態(tài)微生物學(xué)證據(jù)相應(yīng)的臨床癥狀/體征/影像學(xué)診斷確定的程度分為確診臨床診斷擬診深部真菌感染的診斷確診需符合以下各項(xiàng)

-深部真菌病的臨床表現(xiàn)-并且組織病理學(xué)檢查真菌陽(yáng)性

-或/和自胸腔、腹腔、關(guān)節(jié)腔等無(wú)菌體腔體液（如血液、胸水、腹水、腦脊液等）中分離和培養(yǎng)獲真菌

實(shí)用抗感染治療學(xué)臨床診斷導(dǎo)致免疫受損的基礎(chǔ)病相應(yīng)的真菌感染臨床表現(xiàn)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（符合至少一項(xiàng)）鏡檢或培養(yǎng)痰液或支氣管肺泡灌洗液鏡檢或培養(yǎng)曲霉或新生隱球菌陽(yáng)性;鼻竇抽取液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查,或培養(yǎng)呈真菌陽(yáng)性;未留置尿管的情況下,連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)均呈酵母菌陽(yáng)性或尿檢見(jiàn)念珠菌管型血清學(xué)檢測(cè)支氣管肺泡灌洗液、腦脊液或2份以上的血液樣品呈曲霉菌抗原陽(yáng)性（GM）血液呈隱球菌抗原陽(yáng)性擬診導(dǎo)致免疫受損的基礎(chǔ)病符合真菌感染的臨床表現(xiàn)或符合一項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)真菌血清學(xué)檢測(cè)隱球菌抗原乳膠凝集法檢測(cè)新型隱球菌病患者的莢膜多糖抗原GM（半乳甘露聚糖，曲霉）G試驗(yàn)（葡聚糖，念珠菌）小結(jié)臨床上哪些情況可能提示真菌感染？深部真菌感染的診斷需要考慮哪些因素？深部真菌感染診斷的確定程度如何分級(jí)？確診臨床診斷擬診真菌診斷有哪些實(shí)驗(yàn)室手段？病理培養(yǎng)血清學(xué)曲霉病的診斷有哪些手段？目錄深部真菌感染的診斷真菌病的治療原則深部真菌感染的治療策略常用抗真菌藥的作用機(jī)制和抗菌譜真菌病的治療原則淺部真菌病的防治措施徹底治療患者，消滅傳染源。

-淺部真菌病的治療主要外用抗真菌制劑和角質(zhì)剝脫劑，必要時(shí)可加口服抗真菌藥。避免與患者及其用品接觸，切斷傳播途徑。

深部真菌病的治療原則根據(jù)患者基礎(chǔ)狀況、感染部位、懷疑病原菌種類選擇用藥經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)及早開(kāi)始療程需較長(zhǎng)，一般為6-12周或更長(zhǎng)嚴(yán)重感染治療宜采用全身性強(qiáng)效抗真菌藥治療條件致病菌感染，在應(yīng)用抗真菌藥物的同時(shí)，應(yīng)積極治療原發(fā)病，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能深部真菌感染的局部感染灶，除藥物治療外，尚需根據(jù)病情有指征時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)治療。小結(jié)深部真菌感染的治療原則有什么？目錄深部真菌感染的診斷真菌病的治療原則深部真菌感染的治療策略常用抗真菌藥的作用機(jī)制和抗菌譜真菌病的治療策略預(yù)防性治療（所有高危患者）經(jīng)驗(yàn)治療確診治療先發(fā)治療深部真菌病的治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)治療先發(fā)治療確診治療深部真菌病的治療策略—預(yù)防治療（1）預(yù)防治療指在真菌感染高危的患者中,真菌感染尚未發(fā)生時(shí)，預(yù)先應(yīng)用抗真菌治療。

深部真菌病的治療策略—預(yù)防治療（2）適合進(jìn)行預(yù)防性治療的患者群包括

-接受高強(qiáng)度免疫抑制治療的骨髓移植患者－從0天到移植物植入或ANC>1000-實(shí)體器官移植高?；颊撸浦睬伴_(kāi)始持續(xù)應(yīng)用3個(gè)月，最佳療程尚不明確－血液系統(tǒng)惡性腫瘤需要應(yīng)用大劑量化療或免疫抑制劑者常用藥物：氟康唑、伊曲康唑深部真菌病的治療策略—經(jīng)驗(yàn)性治療(1)

經(jīng)驗(yàn)性治療

經(jīng)驗(yàn)性治療指在免疫缺陷、或長(zhǎng)期應(yīng)用激素或免疫抑制劑治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療4－7天無(wú)效者；或者起初有效但3-7天后再現(xiàn)發(fā)熱,在積極尋找病因的同時(shí),可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療可選藥物：氟康唑、兩性霉素B及其脂質(zhì)劑型、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈深部真菌病的治療策略—經(jīng)驗(yàn)性治療(2)早期經(jīng)驗(yàn)性治療:

-對(duì)有高危因素的患者，根據(jù)其臨床癥狀和體征，高度懷疑為真菌感染的，在未獲得真菌培養(yǎng)結(jié)果之前，早期即開(kāi)始進(jìn)行抗真菌治療。早期經(jīng)驗(yàn)性治療的意義：

-對(duì)于高?；颊叩恼婢腥?，越早使用抗真菌藥物，越容易治愈。-及早使用抗真菌藥物治療，可以減少患者感染惡化的機(jī)會(huì)，及時(shí)挽救患者的生命。

-深部真菌病治療成敗的關(guān)鍵就在于早期診斷、早期治療。深部真菌病的治療策略—經(jīng)驗(yàn)性治療(3)注意區(qū)別“經(jīng)驗(yàn)性治療”和“預(yù)防”預(yù)防：患者無(wú)感染癥狀和體征，可能有發(fā)生SFI的高危因素；因擔(dān)心SFI的發(fā)生而給予抗真菌藥物的行為。（醫(yī)生未做也無(wú)法做實(shí)驗(yàn)室真菌檢測(cè)）經(jīng)驗(yàn)性治療：患者已有感染的癥狀和體征，同時(shí)具備高危因素，實(shí)驗(yàn)室真菌檢查可有定植或感染證據(jù)（醫(yī)生可能做真菌培養(yǎng)，也可能沒(méi)做），但醫(yī)生是在真菌培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)之前就進(jìn)行了抗真菌治療。深部真菌病的治療策略—先發(fā)治療

先發(fā)治療(pre-emptivetherapy)：已高度懷疑為某種真菌的侵襲性感染，但尚未達(dá)到確診。很少有針對(duì)先發(fā)治療的研究推薦治療藥物:藥物選擇可參考確診治療和經(jīng)驗(yàn)性治療深部真菌病的治療策略—

確診治療

確診治療：即對(duì)已確診真菌感染的治療針對(duì)真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。預(yù)防用藥真菌病的治療策略—以中性粒細(xì)胞減少癥為例中性粒細(xì)胞減少癥的患病時(shí)間治療患病可能性0363738394041體溫(C)培養(yǎng)+組織+-7071421283542495663-140.1110粒細(xì)胞經(jīng)驗(yàn)用藥可能患病未患病確診治療已患病先發(fā)治療高度可疑CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.問(wèn)題連線題預(yù)防治療確診經(jīng)驗(yàn)治療臨床診斷先發(fā)治療擬診確診治療高危因素，無(wú)感染目錄深部真菌感染的診斷真菌病的治療原則深部真菌感染的治療策略常用抗真菌藥的作用機(jī)制和抗菌譜抗真菌藥物的分類分類代表藥物多烯類兩性霉素B、制霉菌素唑類氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑丙烯胺類特比萘芬棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈其他灰黃霉素、5-氟胞嘧啶治療深部真菌感染常用藥物兩性霉素B兩性霉素B脂質(zhì)劑型鋒克松，安浮特克唑類氟康唑（大扶康）伊曲康唑（斯皮仁諾）伏立康唑（威凡）棘白菌素類卡泊芬凈（科賽斯）抗真菌藥物的作用機(jī)理作用于細(xì)胞膜的固醇-唑類、多烯類、丙烯胺類作用于細(xì)胞壁的藥物-葡聚糖合成抑制劑－棘白菌素類抑制核酸合成-5-氟胞嘧啶影響細(xì)胞膜固醇的藥物多烯類

-代表藥物：兩性霉素B-與真菌細(xì)胞膜中的固醇類，主要是麥角固醇結(jié)合，改變細(xì)胞膜滲透性，細(xì)胞內(nèi)成分滲漏，真菌死亡影響細(xì)胞膜固醇的藥物（2）唑類，又稱吡咯類

-代表藥物：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑

-作用于真菌的14－α－固醇去甲基酶（該酶催化羊毛甾醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇），從而抑制真菌麥角固醇的合成。羊毛甾醇的堆積與麥角固醇的損耗破壞了細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，因而抑制真菌生長(zhǎng)。麥角固醇的合成真菌的結(jié)構(gòu)—細(xì)胞膜14-α-固醇去甲基酶

影響細(xì)胞膜固醇的藥物（3）丙烯胺類-代表藥物：特比奈芬-抑制麥角固醇生物合成的早期，主要作用于角鯊烯環(huán)氧化酶，角鯊烯大量積聚導(dǎo)致細(xì)胞膜破壞和斷裂作用于真菌細(xì)胞壁的藥物棘白菌素

-代表藥物：卡泊芬凈，阿尼芬凈等-葡聚糖抑制合成酶的抑制劑，抑制β-(1,3)-D-葡聚糖（真菌細(xì)胞壁的重要組成部分）的合成抑制核酸合成5－氟胞嘧啶

-代表藥物：5－氟胞嘧啶-通過(guò)真菌細(xì)胞的滲透酶系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)胞嘧啶去氨基酶的作用轉(zhuǎn)化位5－氟尿嘧啶，后轉(zhuǎn)化成氟磷酸尿苷替代尿嘧啶結(jié)合進(jìn)入真菌RNA，破壞蛋白質(zhì)合成。體外抗真菌活性－兩性霉素B兩性霉素B念珠菌屬，曲霉菌屬，新型隱球菌，皮炎芽生菌屬，夾膜組織胞漿菌，球孢子菌屬，孢子絲菌屬，馬尼菲青霉菌,毛霉菌屬對(duì)季也蒙和葡萄牙念珠菌活性不佳，相當(dāng)一部分光滑念珠菌和克柔念珠菌對(duì)兩性霉素B敏感性下降，土曲霉菌不敏感，鐮刀菌耐藥常見(jiàn)，治療曲霉菌常需要高劑量體外抗真菌活性－卡泊芬凈卡泊芬凈-相對(duì)窄譜，主要是曲霉，念珠菌（對(duì)近平滑相對(duì)較弱，季也蒙的MIC也相對(duì)較高），對(duì)肺孢子菌體外有活性，對(duì)隱球菌和接合菌（毛霉等）無(wú)活性體外抗真菌活性－伊曲康唑伊曲康唑-曲霉菌，念珠菌（光滑和克柔敏感性較低），毛孢子菌屬，地霉菌屬，新型隱球菌，芽生菌屬，組織胞漿菌屬，波伊德假霉樣真菌，馬尼菲青霉菌-不能抑制：接合菌綱（根霉，毛霉），鐮刀菌，足放線病菌體外抗真菌活性－氟康唑氟康唑-念珠菌屬（克柔耐藥）；新型隱球菌感染，小孢子菌屬，皮炎芽生菌感染；粗球孢子菌感染，莢膜組織胞漿菌體外抗真菌活性－伏立康唑伏立康唑念珠菌屬，曲霉菌屬，鐮刀菌，足放線病菌其它包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙?fàn)蠲髂毦?、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼菲青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體外抗真菌活性抗真菌譜兩性霉素B卡泊芬凈伊曲康唑氟康唑伏立康唑煙曲霉菌√√√√土曲霉菌√√√構(gòu)巢曲霉菌√√√√黃曲霉菌√√√√黑曲霉菌√√√√足放線病菌√鐮刀菌√√體外抗念珠菌活性念珠菌種類兩性霉素B棘白菌素伊曲康唑氟康唑伏立康唑氟胞嘧啶白色念珠菌SSSSSS熱帶念珠菌SSSSSS近平滑念珠菌SS(toI？)SSSS光滑念珠菌