環(huán)孢素注射液

環(huán)孢素注射液

鎖定環(huán)孢素注射液，適應癥為器官移植由于存在過敏的風險(見【警告】)，只有在不能口服(如剛剛術后)或是胃腸吸收受損的情況下才進行靜脈輸注本品。此類病人應盡可能快地轉向口服制劑(新山地明-環(huán)孢素軟膠囊)的治療?！ゎA防腎、肝、心臟，心肺聯合，肺和胰腺移植的排斥反應?！ぶ委熂韧邮芷渌庖叩种苿┲委煹霈F排斥反應的患者。骨髓移植·防移植物排斥反應?！ひ浦参锟顾拗鞑?GVHD)的初期預防和治療。藥品名稱環(huán)孢素注射液藥品類型處方藥、醫(yī)保工傷用藥用途分類其他免疫抑制劑目錄1成份2性狀3適應癥4規(guī)格5用法用量6不良反應7禁忌8注意事項9孕婦及哺乳期婦女用藥10兒童用藥11老年用藥12藥物相互作用13藥物過量14藥理毒理15藥代動力學16貯藏17包裝18有效期19執(zhí)行標準1成份本品活性成份為環(huán)孢素(Ciclosporin)，是濃縮輸注液。

輔料：乙醇，聚氧乙烯蓖麻油。

化學名稱：環(huán)[[(E)-(2S,3R,4R)-3-羥基-4-甲基-2-甲氨基辛基-6-烯酰]-L-2氨基-丁?；?N-甲基氨乙?；?N-甲基-L-亮氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L·亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-纈氨酰]。

化學結構式：

分子式：C62H111N11O12

分子量：12032性狀本品為淡黃色至棕黃色的澄明油狀液體。3適應癥器官移植

由于存在過敏的風險(見【警告】)，只有在不能口服(如剛剛術后)或是胃腸吸收受損的情況下才進行靜脈輸注本品。此類病人應盡可能快地轉向口服制劑(新山地明-環(huán)孢素軟膠囊)的治療。

·預防腎、肝、心臟，心肺聯合，肺和胰腺移植的排斥反應。

·治療既往接受其它免疫抵制劑治療但出現排斥反應的患者。

骨髓移植

·防移植物排斥反應。

·移植物抗宿主病(GVHD)的初期預防和治療。4規(guī)格5ml：250mg5用法用量用法

濃縮液應用生理鹽水或5%葡萄糖按1∶20或1∶100比例稀釋．然后緩慢靜脈輸入，時間應大約為2～6小時。一經稀釋，溶液必須于24小時內使用或遺棄。

操作建議

應使用玻璃輸注瓶。塑料瓶必須符合歐洲藥典關于血液制品用塑料容器規(guī)定，且不含聚氯乙烯(PVC)。輸注用濃縮液中包含的聚氧乙烯化蓖麻油能導致PVC中的鄰苯二甲酸酯剝離。瓶子和瓶塞應不含硅油和任何脂類物質。

置于兒童不可觸及處。

劑量和用法

如下的建議劑量只作為指導原則。建議劑量為3～5mg/kg，約相當于口服劑量的1/3。對血中環(huán)孢素水平的日常監(jiān)測至關重要，可應用單克隆抗體酶聯免疫法進行監(jiān)測。所得結果作為決定不同個體病人所需獲得靶濃度的劑量的指導。

器官移植

當環(huán)孢素與其它免疫抑制劑(如皮質類固醇，或作為3～4種藥物治療方案中的一種藥物)聯合應用時，應給予較小劑量(如靜脈輸注1～2mg/kg/天，然后口服3～6mg/kg/天)。病人應盡早進行口服環(huán)孢素的治療。

骨髓移植

第一次給藥應在移植前一天進行，最好為靜脈輸注3～5mg/kg/天。在術后的最初階段應每日注射該劑量，最多不超過2周。改為口服維持治療后，劑量約為12.5mg/kg/天。

胃腸道失調吸收受損的病人可以繼續(xù)靜脈輸注。

部分病人在停服環(huán)孢素后可出現GVHD。GVHD通常是由重建導致。6不良反應許多與環(huán)孢素治療有關的副作用呈劑量依賴性，并在劑量降低后減退。所有適應癥的不良反應范圍基本一致，僅在發(fā)生率和嚴重程度上有所不同。由于用于移植的適應癥起始劑量更大、維持治療所需時間更長，故移植受者的不良反應較其它適應癥患者治療時更常見和更嚴重。

靜脈給藥后有過敏反應報告(見警示)。

感染

接受免疫抑制治療的患者，包括環(huán)孢素和含環(huán)孢素的配藥方案，會增加感染的危險(病毒，細菌，真菌，寄生蟲)(見【注意事項】)。可能發(fā)生全身和局部兩種感染。原有的感染也可能加劇。多瘤病毒感染可能導致多瘤病毒相關腎病(PVAN)或者JC病毒相關的進行性多灶性白質腦病(PML)。已有嚴重的或致命性的事件的報告。

腫瘤：良性的、惡性的及未確定的(包括囊腫和息肉)

接受免疫抑制治療的患者，包括環(huán)孢素和含環(huán)孢素的配藥方案，會增加淋巴瘤或淋巴細胞增生性疾病和其他惡性腫瘤的患病危險，尤其是皮膚癌。伴隨藥物治療強度加大和持續(xù)時間延長，可增加患惡性腫瘤的頻率(見【注意事項】)。一些惡性腫瘤可能是致命的，其在移植患者的發(fā)生率和分布與接受傳統(tǒng)免疫抑制劑患者的相似。

不良反應按照首欄的發(fā)生頻率被分級，使用下列常規(guī)分類法，暈大頻率為第一級；很常見(≥1/10)；常見(≥1/100，＜1/10)；不常見(≥1/1,000，＜1/100)；少見(≥1/10,000，＜1/1,000)很少見(＜1/10,000)，包括孤立病例報告。

已知CremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)可引起高血脂和脂蛋白電泳異常。這些作用是可逆的，停藥后恢復，通常不是停藥的原因。

來自上市后經驗的其它藥物不良反應

有主動和上市后自發(fā)報告報道了環(huán)孢素治療患者的肝毒性和肝損傷，包括膽汁郁積，黃膽，肝炎和肝功能衰竭。多數報告為患有嚴重共患疾病，潛在疾病和其它混淆因素，包括感染并發(fā)癥和同服具有潛在肝毒性的藥物的患者。某些情況下，主要是移植患者有死亡的報告。

BK病毒性腎病曾見于接受免疫抑制劑，包括環(huán)孢素治療的患者。此類感染可導致嚴重后果包括腎功能惡化和腎移植物失去功能。7禁忌對環(huán)孢素或輔料中任何成份過敏(如對聚氯乙烯化蓖麻油具高敏感性)者。

禁用于3歲以下兒童。

環(huán)孢素不能與他克莫司同時服用。

警示(參見黑框警告)

全部患者

環(huán)孢素可能引起腎毒性和肝臟毒性。風險會隨環(huán)孢素劑量增加而增加。本品治療有可能導致腎功能不全，包括腎臟結構性損害，因此治療期間必須監(jiān)測腎功能。

環(huán)孢素與腎毒性藥物合用時應謹慎。

接受本品治療的患者需頻繁監(jiān)測血清肌酐。老年患者可能會因為年齡的原因出現腎功能減退，因此對他們的監(jiān)測應當特別注意。如果患者監(jiān)測不當，劑量沒有得到適當的調整．環(huán)孢素治療可能導致腎臟結構性損害，以及持續(xù)的腎功能不全。

本品治療過程中間能會出現血清肌酐和尿素氮(BUN)升高，提示腎小球濾過率下降。一旦出現腎功能減退，除了進行嚴密監(jiān)測之外，還需要頻繁調整劑量。血清肌酐升高的發(fā)生頻率和嚴重程度會隨環(huán)孢素治療的劑量和療程而增加。如果不下調劑量或停藥，血清肌酐很可能會進一步升高。

由于乳化型環(huán)孢素軟膠囊(新山地明)與非乳化型環(huán)孢素軟膠囊(山地明)不具備生物等效性，按劑量1∶1(mg/kg/日)將乳化型環(huán)孢素軟膠囊(新山地明)換成環(huán)孢素軟膠囊(山地明)可能會出現環(huán)孢素血液濃度下降。在乳化型環(huán)孢素軟膠囊(新山地明)換非乳化型環(huán)孢素軟膠囊(山地明)的過程中應當加大監(jiān)測力度以避免藥量不足的情況出現。

腎臟、肝臟，心臟移植

環(huán)孢素在大劑量使用時可能引起腎毒性和肝臟毒性。環(huán)孢素治療期間出現血清肌酐和BUN濃度增加的情況并不少見。腎移植患者出現上述指標的升高并不一定提示排異，在劑量調整之前必須對每名患者的病情進行全面分析。

根據以往環(huán)孢素口服液的用藥經驗，腎移植病例中環(huán)孢素相關腎毒性的發(fā)生率為25%，心臟移植病例中為38%，肝移植病例中為37%。輕度腎毒性通常出現于腎移植術后2-3個月，這時術前升高的BUN和肌酐不再回落，水平分別維持在35～45mg/dl和2.0～2.5mg/dl。通過下調環(huán)孢素劑量，這些指標會進一步下降。

移植術后早期能見到更為明顯的腎毒性反應，通常表現為BUN和肌酐的快速升高。由于這些事件與腎臟排異反應的表現類似，因此必須認真鑒別。此類腎毒性通常會在環(huán)孢素劑量下調后消失。

雖然目前還未可靠區(qū)分腎臟排異和藥物毒性的確切診斷標準，但是仍有一些參數可以提供有價值的診斷參考。需要指出的是，多達20%的患者可能會同時合并腎毒性和排異反應。

腎功能連續(xù)惡化和腎臟形態(tài)改變是環(huán)孢素相關腎病發(fā)生時的特征性表現。血清肌酐升高的移植受者在停止環(huán)孢素治療后有5%～15%不會出現肌酐水平下降。這部分患者的腎臟活檢可能會發(fā)現下列改變：腎小管空泡化、腎小管微鈣化灶、腎小管周圍毛細血管充血、小動脈病、條狀間質纖維化伴腎小管萎縮。雖然這些形態(tài)學改變缺乏特異性，但是對于診斷環(huán)孢素相關的結構性腎毒性仍是必不可少的依據。

在環(huán)孢素相關腎病發(fā)病機理的研究方面，有作者稱間質纖維化與環(huán)孢素累積劑量增加或持續(xù)的高谷濃度之間存在一定的關聯。這一觀點特別適用于移植術后6個月內的情況，因為這一期間劑量接近最高，腎臟受者體內的器官對于環(huán)孢素的毒性作用也最為敏感。導致這些患者發(fā)生間質纖維化的因素中還包括灌注時間、熱缺血時間過長，以及急性毒性反應、急性和慢性排異等。間質纖維化的可逆性以及與腎功能的關系目前還不明確。據報道，小動脈病可在停用環(huán)孢素或降低劑量后逆轉。

一旦出現腎功能減退，除了進行嚴密監(jiān)測之外，還需要頻繁調整劑量。

當出現重度和持續(xù)排異反應，類固醇沖擊和單克隆抗體補救治療無法逆轉排異反應時，可以考慮換用其他免疫抑制治療，而不是過度增加新山地明劑量。

有時患者可能已經出現了由血小板減少和微血管病溶血性貧血組成的綜合征，該綜合征可以導致移植失敗。血管病變的發(fā)生不一定伴有排異，但是通過銦111標記的血小板檢查可以發(fā)現移植物內有大量血小板損耗。這一綜合征的發(fā)病機理不清，也沒有確切的處理方法。停用環(huán)孢素或下調劑量再加1)鏈激酶和肝素；2)血漿置換之后。病情雖可緩解，但這離不開銦111標記血小板掃描對該病的早期發(fā)現。

偶有個別患者出現過嚴重的高血鉀(有時合并高氯代謝性酸中毒)和高尿酸血癥。

環(huán)孢素相關肝臟毒性在腎移植病例中的發(fā)生率為4%，心臟移植病例中為7%，肝移植病例中為4%。肝臟毒性通常出現在劑量較高的環(huán)孢素治療第1個月，表現為肝酶和膽紅素升高。這些化驗指標在劑量下調后常可下降。

和使用其他免疫抑制劑的患者一樣，接受環(huán)孢素治療的患者發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，特別是皮膚惡性腫瘤的風險會有所增加。醫(yī)生應當提醒環(huán)孢素治療患者避免過度暴露于紫外線環(huán)境。風險增加的程度可能與免疫抑制的強度和時間長短有關，和具體使用哪種藥物無關?？紤]到免疫系統(tǒng)過度抑制帶來的感染和惡性腫瘤風險增加危害，因此應當慎用多種免疫抑制劑聯合治療方案。有些惡性腫瘤會導致患者死亡。接受環(huán)孢素治療的移植患者更容易發(fā)生致死性嚴重感染。

潛伏性病毒感染

免疫抑制患者發(fā)生機會性感染的風險增加，潛伏性病毒感染可能被激活。例如BK病毒相關腎病就曾見于環(huán)孢素軟膠囊(新山地明)等免疫抑制劑治療患者。此類感染的預后嚴重，可導致腎功能惡化及腎移植物失去功能。患者監(jiān)測可能有助于發(fā)現患者的BK病毒相關腎病風險。BK病毒相關腎病一旦發(fā)生，應當考慮調低患者的免疫抑制水平。

曾有成人和兒童患者在使用環(huán)孢素期間特別是與大劑量甲基強的松龍聯合時發(fā)生驚厥的報告。

上市后報告和雜志文獻上都報道過腦病。其表現包括意識障礙、驚厥。視覺障礙(可致盲)、喪失運動功能、運動障礙和精神疾病。許多病例的影像和病理診斷顯示白質改變。許多病例都存在易患因素，如高血壓、低鎂血癥、高膽固醇血癥、大劑量皮質類固醇類藥物、環(huán)孢素血藥濃度偏高、移植物抗宿主疾病等，但是并非每一例病例報告都能找到易患因素。環(huán)孢素停藥后上述改變通常都會逆轉，有些病例只需下調劑量即可觀察到病情改善。從資料看，肝移植患者比腎移植患者更容易發(fā)生腦病。環(huán)孢素誘導的神經毒性中還有一種較為罕見的表現就是繼發(fā)于良性顱內高壓的視盤水腫及視神經乳頭水腫，視力可能會受到影響，該癥在移植患者中的發(fā)生率高干其他適應癥。

環(huán)孢素與腎毒性藥物合用時應謹慎。

較少地(大約為千分之一)，患者接受環(huán)孢素注射液后會發(fā)生過敏反應。盡管這些反應的確切原因尚不清楚，相信是因為使用聚氧乙基代蓖麻油EL(聚氧乙烯蓖麻油)作為環(huán)孢素濃縮輸注液的溶劑的原因。這些反應包括面部和上胸部發(fā)紅，伴有急性呼吸窘迫，呼吸困難，氣喘、血壓變化和心動過速癥狀的非心源性肺水腫。一名患者在發(fā)生吸入性肺炎，呼吸驟停后死亡。在某些病例中，這些反應在灌注停止后消退。

患者在接受環(huán)孢素注射液輸注后應該持續(xù)嚴密觀察至少30分鐘，后續(xù)定期觀察。如果出現過敏反應跡象，應立即停止靜脈輸液。應在床邊備好1∶1000的腎上腺素溶液，以及氧源備用。在輸注本品前通過預防性地應用抗組胺藥有可能防止過敏性反應的發(fā)生。

因為環(huán)孢素注射液有過敏反應的風險，靜脈輸注只能用于不能口服吸收的患者。這些患者應盡可能快的轉到口服環(huán)孢素軟膠囊治療。

軟膠囊或者口服液，由于不含聚氧乙基代蓖麻油EL(聚氧乙烯蓖麻油)，未報道過敏反應發(fā)生。事實上，發(fā)生過過敏反應的患者后續(xù)接著使用軟膠囊或口服液治療，也沒有再發(fā)生過敏反應。

應謹慎環(huán)孢素和其他有腎毒性的藥物合用。(見【不良反應】)8注意事項只有對免疫抑制治療有經驗的、能夠進行必要監(jiān)測的醫(yī)生才能處方本品。接受本品的移植病人應該在配備有必需的實驗室和醫(yī)療設備的中心進行治療。應給予所有對隨訪有用的預防準備。包括定期全面的體格檢查，測量血壓，以及實驗室安全指數的監(jiān)控，尤其是血清肌酐(如下)。負責維持治療的醫(yī)生應該有患者隨訪必要的完整信息。

除與腎上腺皮質激素聯用外，本品不與其它免疫抑制劑合用。雖然有時本品※硫唑嘌呤或其它免疫抑制劑合用，目的※是通過其共同作用降低對腎臟功能的不※反應。若是這樣．就存在產生過度免疫※制的風險，伴隨感染和形成淋巴瘤的可※性增加。

與其它免疫抑制劑相同，環(huán)孢素有增※發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的風險，尤※是皮膚的腫瘤。此種發(fā)生惡性腫瘤風險※增加與免疫抑制的程度和持續(xù)時間更加※關，與應用的是哪一個免疫抑制劑相關※不大。所以對一個包含多種免疫抑制劑※治療方案必須慎重，因為它可能導致致※的淋巴增殖性病變和實質器官腫瘤的發(fā)※一部分報道為致死性的。

考慮到皮膚惡性病變的潛在危險，應※提醒使用環(huán)孢素的病人，避免過度暴露※陽光下且不要同時接受紫外線B的照射※紫外線A的光化學治療。

像病人應用其他免疫抑制劑一樣，使※環(huán)孢素的病人易于發(fā)生細菌、霉菌、寄※和病毒的感染，且經常為機會致病菌?！邮墉h(huán)孢素的患者中有發(fā)生潛在的多瘤※毒感染而可能導致多瘤病毒相關腎病※/AN)的報告．尤其是BK病毒相關性※病(BKVN)，或者JC病毒相關的進行※灶性白質腦病(PML)的報告。這些通※過度的的免疫抑制有關，同時應與使※疫抑制劑相關的腎功能惡化和神經癥※行鑒別診斷。已有嚴重或致命的結果※。應采取有效的預防與治療措施，特※接受長期多種免疫抑制劑治療的病人。※應用本品治療的最初幾周內，一種常※和潛在的嚴重并發(fā)癥是血清肌酐和尿※水平的增高。這些功能性改變是劑量※性和可逆的，當減少劑量時通常會轉※常。部分長期治療的病人可能導致腎※結構改變(如間質性纖維化)，這些※必須與腎臟移植病人的慢性排斥反應※開。應用本品治療還可見劑量依賴性※逆性的血清膽紅素增加，偶有肝臟酶※的增加。有主動和上市后自發(fā)報告報道了環(huán)孢素治療患者的肝毒性和肝損傷，包括膽汁郁積，黃膽，肝炎和肝功能衰竭。多數報告為患有嚴重共患疾病，潛在疾病和其它混淆因素，包括感染并發(fā)癥和同服具有潛在肝毒性的藥物的患者。某些情況下，主要是移植患者有死亡的報告。要求定期對肝臟和腎臟功能指標進行檢查，必要時減少劑量。

對于老年病人，尤其應該注意監(jiān)測腎功能。

當本品用于移植患者時，對環(huán)孢素血藥濃度進行常規(guī)監(jiān)測是重要的安全措施。使用本品治療期間要定期監(jiān)測血壓，如果出現高血壓，必須進行適當的抗高血壓治療。應優(yōu)先使用不干擾環(huán)孢素藥代動力學的抗高血壓藥物，如依拉地平(參見【藥物相互作用】)。

有報道少數病例應用本品治療后導致輕微、可逆的血脂增加，因此在開始治療前和其后一個月應測定血脂水平。如有增加，應減少飲食中脂肪攝入，并可適當減少本品劑量。

環(huán)孢素增加發(fā)生高血鉀的風險，特別是對于有腎功能不全的病人。在服用環(huán)孢素和同時服用保鉀利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、含有鉀的藥物及服用高鉀的食物的病人中要慎重(參見與其他藥物的相互作用)。

在這種情況下，建議定期檢查血鉀水平。

環(huán)孢素因增加鎂的排出可導致癥狀性的低鎂血癥，特別是在移植期間。在移植期間建議監(jiān)測血鎂，特別是有神經癥狀時。如果確實需要，可以額外補充鎂。

對于高尿酸血癥的病人應特別注意。

在應用環(huán)孢素治療期間，接種的疫苗效力有可能降低，并且應避免使用活疫苗。

環(huán)孢素與樂卡地平聯合應用時應注意觀察(參見與其他藥物的相互作用)。

環(huán)孢素可能增加同服的P糖蛋白底物(Pgp)藥物如阿利吉侖的血液濃度。

濃縮輸注液中含有聚氧乙烯化蓖麻油，已報告會導致過敏反應，如面部和上胸部發(fā)紅，伴有急性呼吸窘迫，呼吸困難，喘鳴、血壓變化和心動過速癥狀的非心源性肺水腫。因此，對于那些曾經接受含聚氧乙烯化蓖麻油藥物(如CremophorEL)靜脈注射或輸液的病人，或過敏體質的病人應特別小心。所有接受靜脈輸注本品的病人均應在輸注后持續(xù)觀察至少30分鐘，此后應進行定期觀察。一旦出現過敏反應跡象則應中斷輸注。床旁應準備腎上腺紊素(水性溶液1∶1000)和氧氣。在輸注本品前通過預防性地應用抗組胺藥有可能防止過敏性反應的發(fā)生。

因為環(huán)孢素注射液過敏反應的風險，靜脈輸注只能用于不能口服吸收的患者。這些患者應盡可能快的轉到口服環(huán)孢素軟膠囊治療。

腎功能的監(jiān)測

由于本品能夠損害腎功能，因此在治療前應至少測量兩次血漿肌酐值，從而建立一個可信賴的血清肌酐基線。在治療的前三個月，應該每2個星期進行一次血清肌酐的監(jiān)測。此后，如果血清肌酐的水平在可接受的范圍內，或者保持穩(wěn)定，可以考慮延長血清肌酐檢測的時間。

根據肌酐值進行劑量調整

如果在1次以上測定中血清肌酐始終比基線高30%以上，應考慮降低本品劑量的25%～50%，如果血清肌酐增加50%，給藥劑量必須降低50%。即使患者檢查值仍然在實驗室正常值范圍內，這些建議也適用。如果降低給藥劑量未能在4個星期內使血清肌酐水平降低，應終止本品治療。

環(huán)孢素治療期間的高血壓

如果在治療期間出現了高血壓，并且不能通過相應的降壓治療得到控制，應降低本品的給藥劑量或者終止本品治療。

淋巴細胞增生紊亂和實質器官腫瘤的早期檢查監(jiān)測

同其他免疫抑制劑治療相同，使用本品可導致淋巴細胞增生紊亂和實質器官腫瘤的風險增加，尤其是皮膚，必須予以考慮。對于這些異常，長期使用本品的患者必須嚴密監(jiān)測。如發(fā)現腫瘤前或腫瘤病變，應中止本品治療。9孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠期

動物試驗已經證朋了大鼠和家兔的生殖毒性(見臨床前安全性資料)。在懷孕婦女中使用本品的經驗是有限的，但是在使用免疫抑制劑治療的孕婦移植患者中可見增加了早產的風險。

觀察了最長達7年(最大約7歲)曾于胎兒期在子宮內暴露于環(huán)孢素(母親服用環(huán)孢素)的兒童，這些兒童的腎功能和血壓均正常，但觀察例數有限。

尚未在孕婦中進行充分的對照試驗，因此，在妊娠期間不應使用山地明，除非能證明對母親的潛在利益大于對胎兒的潛在風險。

哺乳期

環(huán)孢素可進入乳汁。因此正在接受本品治療的母親不要哺乳。10兒童用藥對于兒童，通常其使用的劑量及給藥方案與成人相同，盡管一些研究顯示兒童可以使用和耐受較成人更高的劑量。11老年用藥環(huán)孢素在高齡患者的使用經驗是有限的，但在已有的研究中表明，其使用劑量與推薦劑量沒有差別。12藥物相互作用食物的相互作用

據報道，同時攝取柚子汁可增加環(huán)孢素的生物利用度。

藥物的相互作用

已報告同多種藥物有藥物間的相互作用。下述列出的是有良好的文件記錄并且認為有臨床相關性的。

已知許多藥物通過競爭性地抑制或誘導肝酶，特別是細胞色素P-450NF(CyP3A家族，該酶系統(tǒng)參與代謝與消除環(huán)孢素)可以增加或降低血漿或全血的環(huán)孢素濃度。

降低環(huán)孢素血濃度的藥物

巴比妥類藥物，卡馬西平，奧卡西平，苯妥英，安乃近，萘夫西林，和靜注(非口服)磺胺二甲嘧啶利福平，奧曲肽，丙丁酚，奧利司他，貫葉連翹，曲格列酮，噻氯吡啶，磺吡酮，特比萘芬，波生坦。

增加血漿或全血中環(huán)孢素水平的藥物

某些大環(huán)內酯類抗生素(包括紅霉素，阿奇霉素和克拉霉素)，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，地爾硫卓，尼卡地平，維拉帕米，甲氧氯普胺，口服避孕藥，達那唑，甲潑尼龍(高劑量)，別嘌呤，胺碘酮，膽酸及其衍生物，蛋白酶抑制劑，伊馬替尼，秋水仙堿。。

其他相關的藥物相互作用

在應用環(huán)孢素與其它已知有腎毒性協(xié)同作用的藥物：氨基糖苷類(包括慶大霉素和妥布霉素)兩性霉素B、環(huán)丙沙星、萬古霉素、甲氧芐啶(+磺胺二甲嘧啶)非甾體抗炎藥(包括雙氯芬酸，吲哚美辛，萘普生和舒林酸)和美法侖，H2組胺受體阻斷劑(如西咪替丁，雷尼替丁)，甲氨蝶呤。

由于可能增加腎毒性，應避免與他克莫司合并用藥。

與單獨服用環(huán)孢素相比，聯合應用硝苯地平和環(huán)孢素可導致牙齦增生的發(fā)生率增加。

同時使用環(huán)孢素和樂卡地平后，樂卡地平血藥濃度時間曲線下面積(AUC)增加3倍，環(huán)孢素血藥濃度時間曲線下面積(AUC)增加21%。因此，同時使用環(huán)孢素和樂卡地平時應該特別注意。

環(huán)孢素是P糖蛋白的強抑制劑，可能增加為糖蛋白底物的同服藥物如阿利吉侖的血液濃度。環(huán)孢素與阿利吉侖同服后，阿利吉侖的峰值血濃度(Cmax)增加約2.5倍，血藥濃度時間曲線下面積(AUC)增加約5倍。但是環(huán)孢素的藥動學性質沒有明顯改變。建議環(huán)孢素慎與阿利吉侖合用。

聯合應用環(huán)孢素和雙氯酚酸時發(fā)現雙氯酚酸的生物利用度顯著增加，可能并發(fā)可逆性的腎功能衰竭。生物利用度的增加很可能是因為雙氯酚酸高首過效應的降低。環(huán)孢素與低首過效應的非甾體類抗炎藥(NSAIDs)(例如：乙酰水楊酸鹽)合用時，該NSAIDs的生物利用度通常不會有增高。

環(huán)孢素可能會減少地高辛、秋水仙堿、潑尼松龍和HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)的清除。

幾例使用地高辛的患者在開始使用環(huán)孢素治療的幾天內發(fā)生了嚴重的洋地黃毒性。也有報道稱使用環(huán)孢素，特別是有腎功能障礙的患者使用環(huán)孢素可增加秋水仙堿的毒性作用(如肌病和腎病)。如果地高辛或秋水仙堿與環(huán)孢素同時使用，則要求進行密切的臨床觀察以便能夠早期檢測出地高辛或秋水仙堿的毒性表現，之后降低給藥劑量或停藥。

文獻報道和上市后的使用情況表明，環(huán)孢素與洛伐他汀、昔伐司汀、阿伐他汀、普伐他汀合并用藥可引起肌毒性(包括肌痛、虛弱、肌炎和橫紋肌溶解)，但罕見于與氟伐他汀合用時。當與環(huán)孢素同時給藥時，應根據標簽說明降低給藥劑量。對具有肌病征兆和癥狀的患者，或具有發(fā)生嚴重腎損害風險因素的患者(包括腎功能衰竭、繼而發(fā)生橫紋肌溶解)需要暫時降低或終止他汀類藥物的治療。

在使用依維莫司或西羅莫司與全劑量環(huán)孢素微乳劑聯合給藥的試驗中出現了血清肌酐水平升高。這種作用通常隨著環(huán)孢素給藥劑量的降低而恢復。依維莫司或西羅莫司對環(huán)孢素藥代動力學只有較小的影響。與環(huán)孢素聯合給藥明顯增加了依維莫司或西羅莫司的血藥濃度。

與保鉀藥物(如保鉀利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)或含鉀藥物同時使用時應特別注意，因為可能引起明顯的血清鉀升高。

建議：

當不可避免地聯合使用與環(huán)孢素存在相互作用的藥物時，應遵守下列建議。

已知有腎毒性協(xié)同作用的藥物

應嚴密監(jiān)測腎功能(特別是血清肌酐水平)。當發(fā)生明顯的腎功能損傷時，應降低聯合使用的其他藥品的劑量或考慮替代治療。

在移植患者中，已有報道在合并給予苯氧酸衍生物(如苯扎貝特，非諾貝特)后發(fā)生了明顯的但可恢復的腎功能損害(伴隨血清肌酐水平升高)。因此對這些患者必須密切監(jiān)測其腎功能。如果發(fā)生明顯的腎功能損害，應停止合并用藥。

已知降低或升高環(huán)孢素生物利用度的藥物

接受移植的病人應經常進行血液中環(huán)孢素水平的檢測，特別在開始和結束其他藥物治療時，如有需要，環(huán)孢素的劑量應進行調整或停止合并給藥。

當需要聯合使用能提高血液中環(huán)孢素水平的藥物時，應更加頻繁的監(jiān)測腎功能和嚴密監(jiān)測那些比血液環(huán)孢素藥物水平更易檢測的不良反應。

使用環(huán)孢素治療引起牙齦增生的病人應避免使用硝苯地平。

與未接受環(huán)孢素治療的患者相比，在接受環(huán)孢素治療的患者中應用已知有很強的首過效應的非甾體類抗炎藥(如雙氯酚酸)時，應采用較低的劑量。

如果和環(huán)孢素同時使用地高辛、秋水仙堿、洛伐他汀，普伐他汀和西伐他汀等藥物，應小心進行臨床監(jiān)測，及早發(fā)現毒性反應，從而降低劑量或停藥。13藥物過量癥狀

少有本品急性藥物過量的經驗。然而，曾有報道．意外過量靜脈用于早產兒導致了嚴重的中毒癥狀。

治療

對于所有的藥物過量病例，應給與一般支持性、對癥治療。透析和活性炭血液吸附無法充分去除身體中的環(huán)孢素。14藥理毒理藥理

環(huán)孢素是一種含11個氨基酸的環(huán)形多肽。

臨床藥理

本品為T淋巴細胞功能調節(jié)藥，具有以下藥理作用及特點：(1)特異性地抑制輔助性T淋巴細胞的活性，但不抑制抑制性T淋巴細胞的活性，反而促進其增殖。(2)抑制B淋巴細胞的活性。(3)能選擇性抑制T淋巴細胞所分泌的白細胞介素-2、干擾素-γ，亦能抑制單核巨噬細胞所分泌的白細胞介素-1。(4)在明顯抑制宿主細胞免疫的同時，對體液免疫亦有抑制作用。(5)能抑制體內抗移植物抗體的產生，因而具有抗排斥反應的作用。(6)不影響吞噬細胞的功能，不產生明顯的骨髓抑制作用。

與細胞生長抑制劑不同，環(huán)孢素不損害血細胞生成或影響巨噬細胞的功能。與接受其它抑制細胞生長的免疫抑制劑的器官移植病人相比，接受環(huán)孢素治療的病人較少發(fā)生感染。

毒理

在標準的口服給藥實驗系統(tǒng)中(大鼠每天口服給藥劑量達到17mg/kg，家兔達到30mg/kg)，環(huán)孢素沒有致突變作用或致畸作用。在毒性劑量時(大鼠每天口服給藥劑量為30mg/kg，家兔為100mg/kg)，環(huán)孢素具有胚胎和胎兒毒性，表現為產前和產后死亡率增加，以及胎兒體重降低和相應的骨骼發(fā)育遲緩。

在兩篇發(fā)表的研究試驗中，暴露于環(huán)孢素(皮下給藥10mg/kg/day)的胎兔直至35周齡的家兔都出現了腎單位數減少、腎臟肥大、全身性高血壓和進行性腎功能不全。

孕鼠靜脈給予環(huán)孢素12