細胞介導的免疫(同名838)課件

細胞介導的免疫

細胞介導的免疫

1T細胞介導的免疫的概念

T細胞介導的免疫是由于T細胞的直接作用，并能通過細胞傳遞，以別于受抗體介導并能通過抗體傳遞的體液免疫。免疫應答非特異性免疫應答特異性免疫應答體液介導的免疫應答B(yǎng)細胞介導細胞介導免疫應答T細胞介導T細胞介導的免疫的概念免疫應答非特異性免疫應答特2T細胞介導的免疫的基本過程

T細胞識別抗原階段T細胞活化、增殖和分化階段效應T細胞的產生及效應階段T細胞介導的免疫的基本過程

3細胞介導的免疫(同名838)課件4一.T細胞對抗原的識別基本概念：1.抗原識別：是T細胞膜表面的TCR-CD3復合物與APC表面的MHC-抗原肽復合物的特異結合。2.MHC限制性：TCR在識別抗原肽的過程中，要同時識別與抗原肽形成復合物的MHC分子。一.T細胞對抗原的識別基本概念：53.APC：指那些能表達MHC分子、并能將抗原加工呈遞給免疫應答細胞的細胞。主要有：單核細胞、巨噬細胞、B淋巴細胞、樹突細胞、內皮細胞等。樹突狀細胞巨噬細胞B細胞3.APC：指那些能表達MHC分子、并能將抗原加工呈遞給免64.

Th細胞（T輔助細胞）Th細胞表達CD4分子（MHCⅡ的配體），限定Th與機體中表達MHCⅡ類分子的那些細胞相互作用，作用于來自胞外微生物（外源性抗原）。MHCⅡ×4=8Th細胞的兩種類型：Th1細胞：參與介導炎癥反應，產生有助于補充巨噬細胞到受感染部位的細胞因子。Th2細胞：參與誘導體液免疫，誘導B細胞產生Ig，轉換產生同型Ig，并誘導Ig親和力成熟。4.Th細胞（T輔助細胞）7

5.Tc細胞（細胞毒性T細胞）CTL表面表達CD8分子，以與MHCⅠ類分子相互作用，作用于來自胞內微生物，通常為病毒的肽（內源性抗原）。MHCⅠ×8=8Tc的增殖分化Tc的細胞內儲存的顆粒Tc對癌細胞的攻擊

5.Tc細胞（細胞毒性T細胞）Tc的增殖分化Tc的細胞內8APC向T細胞提呈抗原的過程：外源性抗原被APC攝取，加工和處理，以MHC-Ⅱ分子-抗原肽復合物的形式表達于APC表面，再將抗原有效地提呈給CD4+Th細胞識別。內源性抗原病毒感染細胞所合成的病毒蛋白和腫瘤所合成的腫瘤抗原。主要被宿主加工處理及提呈，以抗原肽-MHCⅠ類分子復合物的形式表達于細胞表面，供特異性CD8+T細胞識別。APC向T細胞提呈抗原的過程：9細胞介導的免疫(同名838)課件10內源性抗原的呈遞過程

內源性抗原的呈遞過程

11外源性抗原呈遞過程外源性抗原呈遞過程12T細胞與APC的非特異性結合:初始T細胞在體內循環(huán)，可與APC隨機粘附結合，本質是T細胞上的粘附分子LFA-1,CD2與APC上的配體ICAM-1，LFA-3的結合，但是短暫和可逆的。未能識別相應特異性抗原的T細胞隨即與APC分離，再次進入淋巴循環(huán)。T細胞與APC的非特異性結合:13T細胞與APC的特異性結合:1.T細胞膜表面的TCR-CD3復合物與APC表面的MHC-抗原肽特異性結合。2.LFA-1分子構象改變，與ICAM-1的親和力加強（粘附可持續(xù)數天）。3.CD4+,CD8+分子分別與MHCⅡ及MHCⅠ發(fā)生識別與結合。增強了TCR與MHC抗原肽的親和力。T細胞與APC的特異性結合:14細胞介導的免疫(同名838)課件154.協(xié)同刺激分子維持及加強了T細胞與APC之間的結合。以CD28\B7最為重要。4.協(xié)同刺激分子維持及加強了T細胞與APC之間的結合。以CD16T細胞突觸或免疫突觸:

指T細胞與APC識別結合過程中，兩種細胞的多種跨膜分子聚集在一定的部位，靠攏成簇，所形成的細胞間相互結合的部位。免疫突觸的中心是：TCR-CD8/CD4----CD28抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ--B7周圍環(huán)布著大量其他粘附分子，如LFA1/ITCM-1,CD2/CD48等T細胞突觸或免疫突觸:17免疫突觸示意圖免疫突觸示意圖18二.T細胞活化的過程T細胞活化涉及的分子（活化的信號要求，發(fā)生在細胞表面）T細胞活化信號的轉導途徑（活化信號在T細胞內的傳播）被T細胞活化信號影響的靶基因特異性T細胞的克隆性增殖與分化二.T細胞活化的過程T細胞活化涉及的分子19T細胞活化涉及的分子T細胞活化需要兩個信號和細胞因子的作用1.T細胞活化的第一信號：TCR-CD3CD4/CD8MHC-抗原肽復合物注：ITAM-免疫絡氨酸激活基序T細胞活化涉及的分子202.T細胞活化的第二信號：涉及APC及T細胞上的多對免疫分子T細胞在接受第一信號的刺激后，若缺乏第二信號的作用，非但不被激活，反而會導致細胞凋亡，呈現無能狀態(tài)。2.T細胞活化的第二信號：21只有協(xié)同刺激信號只有特異性信號只有協(xié)同刺激信號只有特異性信號22CD28/B7是重要的共刺激分子，主要是促進IL-2的合成CD28/B7是重要的共刺激分子，主要是促進IL-2的合成23

細胞因子促進T細胞充分活化：細胞因子來源：APC,T細胞細胞因子種類：IL-1，IL-2，IL-6，IL-12等。細胞因子促進T細胞充分活化：24T細胞活化的信號轉導途徑：

不同TCR識別不同的抗原，但活化信號在細胞內的轉導過程是相似的，最終都導致控制細胞應答的基因活化及表達。TCR胞內部分較短，要借助CD3，CD4/8，CD28等分子將刺激信號傳到細胞內部，致轉錄因子活化，轉位到核內，活化相關基因。這一過程稱為信號轉導。T細胞活化的信號轉導途徑：25細胞介導的免疫(同名838)課件26細胞介導的免疫(同名838)課件27T細胞活化信號涉及的靶基因

靶基因：細胞因子基因，細胞因子受體基因，粘附因子，MHC分子等。T細胞活化信號涉及的靶基因

28三.抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化

被特異性抗原活化的T細胞株進入有絲分裂而大量增殖，并進一步分化成為效應細胞，到達特異性抗原聚集部位，發(fā)揮效應作用。1.多種細胞因子參與T細胞的增殖與分化，如：IL-2,IL-4,IL-6,IL-7,IL-12,IL-15,IL-18。三.抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化被特異292.IL-2是促進活化后T細胞增殖的重要的細胞因子：IL-2R表達：靜止T細胞：中等親和力受體，βγ活化T細胞：高親和力受體，αβγIL-2選擇性地促進經抗原活化的T細胞增殖2.IL-2是促進活化后T細胞增殖的重要的細胞因子：30CD4+T細胞（Th）的增殖分化CD4+T細胞（Th）的增殖分化31

CD8+T細胞(Tc)的增殖分化：（1）Th細胞依賴性：常見于低表達/不表達協(xié)同刺激分子的靶細胞，APC及CD4+（Th1）協(xié)助其增殖為CTL。（2）Th細胞非依賴性：高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染的靶細胞，無需APC，CD4+協(xié)助即增殖分化為CTLCD8+T細胞(Tc)的增殖分化：32細胞介導的免疫(同名838)課件33四.效應T細胞的應答效應四.效應T細胞的應答效應34

Th1細胞的效應1.通過分泌多種細胞因子活化及作用在巨噬細胞，使之具有強的抗胞內感染的功能。Th1細胞的效應352.Th1細胞對淋巴細胞的作用：分泌產生IL-2，促Th1，CTL等細胞增殖。還可促B細胞產生具有強調理作用的抗體IgG2a,增強巨噬細胞對病原體的吞噬。3.Th1對中性粒細胞的作用：產生的TNF-a可活化中性粒細胞。2.Th1細胞對淋巴細胞的作用：36Th1細胞參與介導炎癥反應Th1細胞參與介導炎癥反應37

Th2細胞的效應

1.輔助體液免疫應答：IL-4/5/10/13，使B細胞活化。2.參與超敏反應性炎癥：IL-4/5等可激活肥大細胞，嗜堿性粒細胞，嗜酸性粒細胞。Th2細胞的效應38Th2細胞參與誘導體液免疫Th2細胞參與誘導體液免疫39CTL細胞的效應：可識別MHC-Ⅰ提呈的抗原，特異地殺傷胞內感染的靶細胞和腫瘤細胞----細胞毒效應。1.效靶細胞結合：已活化、增殖的CTL高表達粘附分子，TCR復合物，可與表達MHCⅠ-抗原肽及粘附分子配體的靶細胞識別并結合。CTL細胞的效應：402.CTL的極化在CTL與靶細胞結合的部位，TCR復合體向中心聚集，引發(fā)細胞骨架重排，胞漿顆粒向結合部位集中，從而保證CTL分泌的非特異性分子作用于所接觸的靶細胞，而不影響鄰近的正常細胞。2.CTL的極化41致死性攻擊（殺傷機制）：CTL通過兩條途徑殺傷靶細胞1，穿孔素/顆粒酶途徑

穿孔素生物學效應類似于補體的攻膜單位，插入細胞膜，形成穿膜孔徑。顆粒酶通過孔道進入細胞，激活細胞凋亡酶系統(tǒng)，介導細胞凋亡。致死性攻擊（殺傷機制）：422、Fas/FasL途徑多數細胞可以表達膜Fas分子，但只有少數具有殺傷作用的細胞表面表達FasL。效應CTL表達膜FasL,并分泌TNFα/β,它們與靶細胞表面的Fas，TNF受體結合可激活靶細胞內Caspase轉導途徑，誘導細胞凋亡。完成殺傷作用后，效靶細胞解離，CTL可以再與其他靶細胞結合，發(fā)揮殺靶作用。2、Fas/FasL途徑43CTL細胞發(fā)揮效應的基本過程CTL細胞發(fā)揮效應的基本過程44細胞介導的免疫(同名838)課件45Tc細胞對靶細胞殺傷的特點1、具有抗原特異性和MHCⅠ分子限制性MHCⅠ表達于所有有核細胞，防御范圍廣，但在效應期，Tc細胞又只受到自身MHCⅠ分子約束，所以不殺傷異體MHCⅠ分子介導的靶細胞，只對自身表達MHCⅠ分子的細胞起作用。2、直接接觸殺傷過程需要與靶細胞直接接觸，不傷害其他無關細胞3、反復殺傷可反復殺傷表達MHCⅠ分子及相應特異性抗原的多個靶細胞，但不傷害自身。Tc細胞對靶細胞殺傷的特點1、具有抗原特異性和MHCⅠ分子限46抗體依賴細胞毒性作用ADCC抗體依賴細胞毒性作用47NK細胞與Tc細胞比較TcNKTCR-CD3+-CD16,CD56，KIR-+MHC限制+-抗原預先刺激+-免疫回憶反應++NK細胞與Tc細胞比較TcNKTCR-CD3+-CD16,C48記憶T細胞

活化克隆擴增過程中部分T細胞分化停滯，成為有記憶能力，壽命長的記憶細胞。在再次遇到同種抗原時，這類細胞可迅速活化，增殖，分化為效應細胞。記憶T細胞活化克隆擴增過程中部分T細胞分化49T細胞活化后自身的凋亡

T效應細胞在發(fā)揮免疫應答后，發(fā)生自身凋亡而被清除。意義：維持細胞克隆間的平衡，控制免疫應答強度，維持自身耐受。T細胞活化后自身的凋亡T效應細胞在發(fā)揮免疫應答50細胞介導的免疫(同名838)課件51細胞介導的免疫

細胞介導的免疫

52T細胞介導的免疫的概念

T細胞介導的免疫是由于T細胞的直接作用，并能通過細胞傳遞，以別于受抗體介導并能通過抗體傳遞的體液免疫。免疫應答非特異性免疫應答特異性免疫應答體液介導的免疫應答B(yǎng)細胞介導細胞介導免疫應答T細胞介導T細胞介導的免疫的概念免疫應答非特異性免疫應答特53T細胞介導的免疫的基本過程

T細胞識別抗原階段T細胞活化、增殖和分化階段效應T細胞的產生及效應階段T細胞介導的免疫的基本過程

54細胞介導的免疫(同名838)課件55一.T細胞對抗原的識別基本概念：1.抗原識別：是T細胞膜表面的TCR-CD3復合物與APC表面的MHC-抗原肽復合物的特異結合。2.MHC限制性：TCR在識別抗原肽的過程中，要同時識別與抗原肽形成復合物的MHC分子。一.T細胞對抗原的識別基本概念：563.APC：指那些能表達MHC分子、并能將抗原加工呈遞給免疫應答細胞的細胞。主要有：單核細胞、巨噬細胞、B淋巴細胞、樹突細胞、內皮細胞等。樹突狀細胞巨噬細胞B細胞3.APC：指那些能表達MHC分子、并能將抗原加工呈遞給免574.

Th細胞（T輔助細胞）Th細胞表達CD4分子（MHCⅡ的配體），限定Th與機體中表達MHCⅡ類分子的那些細胞相互作用，作用于來自胞外微生物（外源性抗原）。MHCⅡ×4=8Th細胞的兩種類型：Th1細胞：參與介導炎癥反應，產生有助于補充巨噬細胞到受感染部位的細胞因子。Th2細胞：參與誘導體液免疫，誘導B細胞產生Ig，轉換產生同型Ig，并誘導Ig親和力成熟。4.Th細胞（T輔助細胞）58

5.Tc細胞（細胞毒性T細胞）CTL表面表達CD8分子，以與MHCⅠ類分子相互作用，作用于來自胞內微生物，通常為病毒的肽（內源性抗原）。MHCⅠ×8=8Tc的增殖分化Tc的細胞內儲存的顆粒Tc對癌細胞的攻擊

5.Tc細胞（細胞毒性T細胞）Tc的增殖分化Tc的細胞內59APC向T細胞提呈抗原的過程：外源性抗原被APC攝取，加工和處理，以MHC-Ⅱ分子-抗原肽復合物的形式表達于APC表面，再將抗原有效地提呈給CD4+Th細胞識別。內源性抗原病毒感染細胞所合成的病毒蛋白和腫瘤所合成的腫瘤抗原。主要被宿主加工處理及提呈，以抗原肽-MHCⅠ類分子復合物的形式表達于細胞表面，供特異性CD8+T細胞識別。APC向T細胞提呈抗原的過程：60細胞介導的免疫(同名838)課件61內源性抗原的呈遞過程

內源性抗原的呈遞過程

62外源性抗原呈遞過程外源性抗原呈遞過程63T細胞與APC的非特異性結合:初始T細胞在體內循環(huán)，可與APC隨機粘附結合，本質是T細胞上的粘附分子LFA-1,CD2與APC上的配體ICAM-1，LFA-3的結合，但是短暫和可逆的。未能識別相應特異性抗原的T細胞隨即與APC分離，再次進入淋巴循環(huán)。T細胞與APC的非特異性結合:64T細胞與APC的特異性結合:1.T細胞膜表面的TCR-CD3復合物與APC表面的MHC-抗原肽特異性結合。2.LFA-1分子構象改變，與ICAM-1的親和力加強（粘附可持續(xù)數天）。3.CD4+,CD8+分子分別與MHCⅡ及MHCⅠ發(fā)生識別與結合。增強了TCR與MHC抗原肽的親和力。T細胞與APC的特異性結合:65細胞介導的免疫(同名838)課件664.協(xié)同刺激分子維持及加強了T細胞與APC之間的結合。以CD28\B7最為重要。4.協(xié)同刺激分子維持及加強了T細胞與APC之間的結合。以CD67T細胞突觸或免疫突觸:

指T細胞與APC識別結合過程中，兩種細胞的多種跨膜分子聚集在一定的部位，靠攏成簇，所形成的細胞間相互結合的部位。免疫突觸的中心是：TCR-CD8/CD4----CD28抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ--B7周圍環(huán)布著大量其他粘附分子，如LFA1/ITCM-1,CD2/CD48等T細胞突觸或免疫突觸:68免疫突觸示意圖免疫突觸示意圖69二.T細胞活化的過程T細胞活化涉及的分子（活化的信號要求，發(fā)生在細胞表面）T細胞活化信號的轉導途徑（活化信號在T細胞內的傳播）被T細胞活化信號影響的靶基因特異性T細胞的克隆性增殖與分化二.T細胞活化的過程T細胞活化涉及的分子70T細胞活化涉及的分子T細胞活化需要兩個信號和細胞因子的作用1.T細胞活化的第一信號：TCR-CD3CD4/CD8MHC-抗原肽復合物注：ITAM-免疫絡氨酸激活基序T細胞活化涉及的分子712.T細胞活化的第二信號：涉及APC及T細胞上的多對免疫分子T細胞在接受第一信號的刺激后，若缺乏第二信號的作用，非但不被激活，反而會導致細胞凋亡，呈現無能狀態(tài)。2.T細胞活化的第二信號：72只有協(xié)同刺激信號只有特異性信號只有協(xié)同刺激信號只有特異性信號73CD28/B7是重要的共刺激分子，主要是促進IL-2的合成CD28/B7是重要的共刺激分子，主要是促進IL-2的合成74

細胞因子促進T細胞充分活化：細胞因子來源：APC,T細胞細胞因子種類：IL-1，IL-2，IL-6，IL-12等。細胞因子促進T細胞充分活化：75T細胞活化的信號轉導途徑：

不同TCR識別不同的抗原，但活化信號在細胞內的轉導過程是相似的，最終都導致控制細胞應答的基因活化及表達。TCR胞內部分較短，要借助CD3，CD4/8，CD28等分子將刺激信號傳到細胞內部，致轉錄因子活化，轉位到核內，活化相關基因。這一過程稱為信號轉導。T細胞活化的信號轉導途徑：76細胞介導的免疫(同名838)課件77細胞介導的免疫(同名838)課件78T細胞活化信號涉及的靶基因

靶基因：細胞因子基因，細胞因子受體基因，粘附因子，MHC分子等。T細胞活化信號涉及的靶基因

79三.抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化

被特異性抗原活化的T細胞株進入有絲分裂而大量增殖，并進一步分化成為效應細胞，到達特異性抗原聚集部位，發(fā)揮效應作用。1.多種細胞因子參與T細胞的增殖與分化，如：IL-2,IL-4,IL-6,IL-7,IL-12,IL-15,IL-18。三.抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化被特異802.IL-2是促進活化后T細胞增殖的重要的細胞因子：IL-2R表達：靜止T細胞：中等親和力受體，βγ活化T細胞：高親和力受體，αβγIL-2選擇性地促進經抗原活化的T細胞增殖2.IL-2是促進活化后T細胞增殖的重要的細胞因子：81CD4+T細胞（Th）的增殖分化CD4+T細胞（Th）的增殖分化82

CD8+T細胞(Tc)的增殖分化：（1）Th細胞依賴性：常見于低表達/不表達協(xié)同刺激分子的靶細胞，APC及CD4+（Th1）協(xié)助其增殖為CTL。（2）Th細胞非依賴性：高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染的靶細胞，無需APC，CD4+協(xié)助即增殖分化為CTLCD8+T細胞(Tc)的增殖分化：83細胞介導的免疫(同名838)課件84四.效應T細胞的應答效應四.效應T細胞的應答效應85

Th1細胞的效應1.通過分泌多種細胞因子活化及作用在巨噬細胞，使之具有強的抗胞內感染的功能。Th1細胞的效應862.Th1細胞對淋巴細胞的作用：分泌產生IL-2，促Th1，CTL等細胞增殖。還可促B細胞產生具有強調理作用的抗體IgG2a,增強巨噬細胞對病原體的吞噬。3.Th1對中性粒細胞的作用：產生的TNF-a可活化中性粒細胞。2.Th1細胞對淋巴細胞的作用：87Th1細胞參與介導炎癥反應Th1細胞參與介導炎癥反應88

Th2細胞的效應

1.輔助體液免疫應答：IL-4/5/10/13，使B細胞活化。2.參與超敏反應性炎癥：IL-4/5等可激活肥大細胞，嗜堿性粒細胞，嗜酸性粒細胞。Th2細胞的效應89Th2細胞參與誘導體液免疫Th2細胞參與誘導體液免疫90CTL細胞的效應：可識別MHC-Ⅰ提呈的抗原，特異地殺傷胞內感染的靶細胞和腫瘤細胞----細胞毒效應。1.效靶細胞結合：已活化、增殖的CTL高表達粘附分子，TCR復合物，可與表達MHCⅠ-抗原肽及粘附分子配體的靶細胞識別并結合。CTL細胞的效應：912.CTL的極化在CTL與靶細胞結合的部位，TCR復合體向中心聚集，引發(fā)細胞骨架重排，胞漿顆粒向結合部位集中，從而保證CTL分泌的非特異性分子作用于所接觸的靶細胞，而不影響鄰近的正常細胞。2.CTL的極化92致死性攻擊（殺傷機制）：CTL通過兩條途徑殺傷靶細胞1，穿孔素/顆粒酶