SPRINT研究啟示強化降壓探討(曹主任)課件

強化降壓需因人而異，因地制宜SPRINT研究帶來的啟示強化降壓需因人而異，因地制宜SPRINT研究帶來的啟示1該研究由美國國家心肺血液研究所(NHLBI)、美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)等機構(gòu)資助是迄今為止美國最大的高血壓臨床研究項目強化降壓目標(收縮壓降至120mmHg)與傳統(tǒng)降壓目標(收縮壓降至140mmHg)相比，可使患者全因死亡率降低30%，心血管事件風險降低25%！該研究強化降壓組獲益顯著，故提前終止試驗一石激起千層浪：2015年9月11日，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)官網(wǎng)宣布提前終止SPRINT研究！該研究由美國國家心肺血液研究所(NHLBI)、美國國立衛(wèi)生研2SPRINT研究之所以開展的背景？SPRINT研究之所以開展的背景？高血壓是導(dǎo)致全球心血管疾病死亡的頭號殺手全球13%的死亡與高血壓相關(guān)，位居引起死亡的十大危險因素之首51%的腦血管病死亡、45%的缺血性心臟病死亡與血壓控制欠佳有關(guān)2009WHO全球健康風險：特定危險因素導(dǎo)致的全球死亡和疾病負擔報告：腦血管病死亡心臟病死亡高血壓相關(guān)死亡其他因素相關(guān)死亡WHOreports:globalhealthrisks-mortalityandburdenofdiseaseattributabletoselectedmajorrisks51%45%高血壓是導(dǎo)致全球心血管疾病死亡的頭號殺手全球13%的死亡與高既往研究已證實降壓獲益主要來自于降壓本身LewingtonS,etal.Lancet.2002,360(9349):1903-13.AdlerAI,etal.BMJ.2000Aug12;321(7258):412-9.PatelA,etal.Lancet.2007Sep8;370(9590):829-40.既往研究已證實降壓獲益主要來自于降壓本身Lewington目前國內(nèi)外指南均明確推薦

降壓治療目標值140/90mmHg以下2010中國高血壓防治指南在患者能耐受的情況下逐步降壓達標，一般高血壓患者應(yīng)將血壓降至140/90mmHg以下2013ESH/ESC高血壓管理指南對于低危、有卒中及TIA病史、冠心病病史、糖尿病及非糖尿病CKD病史患者均應(yīng)達標140/90mmHg，糖尿病患者應(yīng)達標140/85mmHg2014ASH/ISH社區(qū)高血壓管理指南對于高血壓治療，一般應(yīng)達標140/90mmHg中國高血壓防治指南2010.中華心血管病雜志.

2011,39(7):579-616EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht151JClinHypertens(Greenwich).2014Jan;16(1):14-26.目前國內(nèi)外指南均明確推薦

降壓治療目標值140/90mmHg觀察性研究顯示，

血壓高于115/75mmHg，心血管疾病風險升高LewingtonS,etal.;Lancet2002;360:1903–1913.收縮壓舒張壓缺血性心臟病死亡率缺血性心臟病死亡率收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)觀察性研究顯示，

血壓高于115/75mmHg，心血管疾病風既往眾多大型研究證實：

冠心病患者嚴格控制血壓可顯著降低終點事件研究BPchange(c/wplacebo)primaryend-pointPHOPE(ACEI)(2000,NEJM)1139/79136/76(–3/1mmHg)–22%<0.001EUROPA(ACEI)(2003,Lancet)2137/82132/80(–5/2mmHg)–20%0.0003CAMELOT(CCB)(2004,JAMA)3129/78124/75(–5/2.5mmHg)–31%0.003既往眾多大型研究證實：

冠心病患者嚴格控制血壓可顯著降低終點SPRINT旨在驗證強化降壓是否有更多心血管獲益多中心、隨機、對照試驗納入9361例高血壓患者，來自全美和波多黎100多個臨床中心受試者隨機分配至收縮血壓治療控制標準低于120mmHg組(強化降壓組)和低于140mmHg組(標準降壓組)，兩組患者分別服用三種和兩種降壓藥物固定隨訪為，前兩月每月隨訪一次，此后每三月隨訪一次SPRINTStudyResearchGroup,ClinTrials.2014Oct;11(5):532-46.主要目標：旨在驗證強化降壓策略是否有更多心血管獲益，即強化降壓至更低的血壓目標(＜120mmHg)是否比降壓至目前推薦的血壓目標(＜140mmHg)更多降低心血管事件的發(fā)生SPRINT旨在驗證強化降壓是否有更多心血管獲益多中心、隨機9SPRINT研究入組標準年齡≥50周歲基線血壓≥130mmHg未服藥或服用1種降壓藥，SBP130-180mmHg服用2種降壓藥，SBP130-170mmHg服用3種降壓藥，SBP130-160mmHg服用4種降壓藥，SBP130-150mmHg具有至少1項風險：(a)具有卒中外的心血管疾病(b)慢性腎病(腎小球濾過率：20-59mL/min/1.73m2)(c)Framingham10年心血管疾病風險率≥15%(d)年齡≥75周歲(i)臨床診斷CVD(卒中外)心梗(MI)、PCI術(shù)后、CABG術(shù)后、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)(CE)后、頸動脈支架植入術(shù)后血運重建后外周動脈疾病急性冠脈綜合征有/無靜息心電圖改變、分級運動試驗(GXT)伴心電圖改變、心臟影像學檢查陽性結(jié)果冠脈、頸動脈、下肢動脈直徑狹窄率≥50%腹主動脈瘤(AAA)修復(fù)前/后≥5cm(ii)亞臨床診斷CVD近兩年冠脈鈣化評分≥400Agatston

units近兩年踝臂指數(shù)(ABI)≤0.90近兩年ECG、超聲心動圖或其他心臟影像學診斷為左室肥大(LVH)SPRINTStudyResearchGroup,ClinTrials.2014Oct;11(5):532-46.SPRINT研究入組標準年齡≥50周歲基線血壓≥130mmH10卒中糖尿病充血性心力衰竭(有癥狀或射血分數(shù)＜35%)蛋白尿＞1g/d慢性腎臟病：eGFR<20mL/min/1.73m2(MDRD)具有顯著不依從特征的患者SPRINT研究排除標準卒中SPRINT研究排除標準SPRINT入組患者基線特征SPRINTStudyResearchGroup,ClinTrials.2014Oct;11(5):532-46.指標n(%)或平均值(SD)SPRINT強化降壓組標準降壓組n=9,361n=4,678n=4,683性別(女性)3,331(35.6%)1,684(36.0%)1,647(35.2%)年齡(歲)67.9(9.4)67.9(9.4)67.9(9.5)年齡≥75歲2,636(28.2%)1,317(28.2%)1,319(28.2%)年齡≥75歲患者平均年齡(歲)79.8(4.0)79.8(3.9)79.8(4.1)診室血壓(mmHg)

SBP139.7(15.6)139.7(15.8)139.7(15.4)DBP78.1(11.9)78.2(11.9)78.0(12.0)慢性腎臟病2,648(28.3%)1,331(28.5%)1,317(28.1%)既往心血管疾病(卒中除外)1,877(20.1%)940(20.1%)937(20.0%)體重指數(shù)BMI(kg/m2)29.9(5.8)29.9(5.8)29.8(5.7)吸煙情況從不吸煙4,122(44.2%)2,050(43.9%)2,072(44.4%)以前吸煙3,973(42.6%)1,977(42.4%)1,996(42.8%)仍然吸煙1,239(13.3%)639(13.7%)600(12.9%)Framingham10年風險(%)20.1(10.9)20.1(10.9)20.1(10.8)SPRINT入組患者基線特征SPRINTStudyRes研究分組及干預(yù)方案強化降壓組(N=4,678)：SBP＜120mmHg起始給予2-3種降壓藥*，聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑**，和/或ACEI/ARB，和/或CCB隨機分組(N=9,361)SPRINTStudyResearchGroup,ClinTrials.2014Oct;11(5):532-46.標準降壓組(N=4,683)：SBP＜140mmHg給予研究藥物，包括利尿劑、ACEI、ARB、CCB、β受體阻滯劑等*≥75歲，且入組時SBP＜140mmHg，未服藥或服用1種降壓藥的患者，可起始給予1種降壓藥，1個月隨訪時，如果患者無癥狀且SBP≥130mmHg，則必須加用第2種降壓藥**晚期慢性腎臟病患者可使用袢利尿劑每月隨訪1次；若SBP≥120mmHg，則增加藥物劑量或繼續(xù)加用另一種降壓藥，直至SBP＜120mmHg隨機隨訪；若單次隨訪SBP≥160mmHg或連續(xù)兩次隨訪≥140mmHg，則增加藥物劑量或繼續(xù)加用另一種降壓藥研究分組及干預(yù)方案強化降壓組(N=4,678)：SBP＜主要研究終點一級復(fù)合終點包括：心肌梗死心力衰竭卒中急性冠脈綜合征心血管死亡主要二級終點包括：總死亡CKD的進展癡呆認知障礙核磁共振檢測到白質(zhì)病變其他分析：血壓達標率、不良事件、生活質(zhì)量、醫(yī)療成本、各種實驗室化驗：空腹血糖,血脂SPRINTStudyResearchGroup,ClinTrials.2014Oct;11(5):532-46.主要研究終點一級復(fù)合終點包括：主要二級終點包括：其他分析：血預(yù)期主要結(jié)果的事件發(fā)生率基于ALLHAT研究結(jié)果的數(shù)據(jù)，在基線無糖尿病患者的情況下，3個研究組均沒有出現(xiàn)早期終止試驗的情況，事件發(fā)生率是4.39%/年(使用心絞痛住院而不是非心梗急性冠脈綜合征)，因SPRINT患者群不一樣，所以需要修訂預(yù)期事件發(fā)生率增加事件發(fā)生率的因素：SPRINT納入患者年齡較大Framingham危險評分≥15%有CKD3期及4期的患者降低事件發(fā)生率的因素：在其他研究中，心血管事件發(fā)生率有降低的趨勢對非心梗急性冠脈綜合征有更嚴格的定義由于各因素的影響不確定，保守估計，預(yù)期發(fā)生率為ALLHAT研究的一半，為2.2%/年預(yù)期主要結(jié)果的事件發(fā)生率基于ALLHAT研究結(jié)果的數(shù)據(jù)，在基與ACCORD研究的對比ACCORD研究中標準降壓組事件發(fā)生率為2.09%/年，強化降壓組為1.87%/年，ACCORD研究與SPRINT研究不一致的方面：排除CKD人群，由于二甲雙胍對血糖的影響沒有納入年齡＞80歲的患者在降壓試驗中排除了低HDL的人群不包括非致死性心臟衰竭或非心梗急性冠脈綜合征因此，SPRINT研究將比ACCORD研究的事件發(fā)生率更高與ACCORD研究的對比ACCORD研究中標準降壓組事件發(fā)生SPRINT研究主要復(fù)合終點假設(shè)標準降壓組主要復(fù)合終點年發(fā)生率2.2%/年eGFR<60ml/min/1.73m2的標準降壓組患者主要復(fù)合終點年發(fā)生率4.0%/年年齡＞75歲的標準降壓組患者主要復(fù)合終點年發(fā)生率3.5%/年SPRINT研究主要復(fù)合終點假設(shè)標準降壓組主要復(fù)合終點年發(fā)生結(jié)果：計劃隨訪5年，實際平均隨訪3.26年第一年平均SBP136.2mmHg平均SBP121.4mmHg隨訪期間平均SBP

標準治療組:134.6mmHg強化治療組:121.5mmHgSPRINTResearchGroup.ARandomizedTrialofIntensiveversusStandardBlood-PressureControl.NEnglJMed.2015Nov26;373(22):2103-16.結(jié)果：計劃隨訪5年，實際平均隨訪3.26年第一年18研究結(jié)果：高危高血壓患者可以從強化降壓治療獲益主要終點事件顯著下降25%全因死亡顯著下降27%P<0.001P=0.003SPRINTResearchGroup.ARandomizedTrialofIntensiveversusStandardBlood-PressureControl.NEnglJMed.2015Nov26;373(22):2103-16.備注：主要終點事件包括心肌梗死、其他ACS、卒中、心力衰竭、心血管死亡強化降壓組，收縮壓目標值<120mmHg；標準降壓組，收縮壓目標值<140mmHg強化降壓組與標準治療組相比研究結(jié)果：高危高血壓患者可以從強化降壓治療獲益主要終點事件顯19眾說紛紜：未來指南的降壓目標值可能有所調(diào)整SPRINT'sImpactonBPManagement:'Groundbreaking'butManyQuestionsRemain.November18,2015“盡管研究中強化降壓給老年高血壓患者帶來的獲益似乎非常令人信服，但這不意味著＜120mmHg可以作為療效指標，我們也沒有說所有高血壓患者都應(yīng)將血壓降到120mmHg以下。”“該試驗結(jié)果引人注目，希望未來AHA/ACC血壓管理指南工作組能夠仔細考慮降低收縮壓目標值，并將這些結(jié)果廣泛推廣。”“雖然SPRINT研究結(jié)果驚人，但它依然存在很多問題，尤其是在結(jié)論的普遍適用性方面?！薄拔艺J為指南會進行相應(yīng)調(diào)整，但只是猜測?！盨PRINT研究作者PaulKWhelton(杜蘭大學)DanielJones(密西西比大學)SPRINT研究聯(lián)合作者、JNC8指南聯(lián)合主席SuzanneOparil(伯明翰阿拉巴馬大學)“未來指南的‘措辭’會非常謹慎，而且依然會強調(diào)個體化治療?！盨ripalBangalore(紐約大學醫(yī)學院)CliveRosendorff(紐約西奈山醫(yī)學院)“SPRINT研究中很多特殊受試者比例高于其他試驗，如老年人、黑人、腎病和心血管高危患者。研究發(fā)現(xiàn)強化降壓對≥75歲患者的影響大于相對年輕的患者，這與當前指南推薦相悖，值得重新思考?！薄盎€SBP<132mmHg的受試者也能從強化降壓獲益。”眾說紛紜：未來指南的降壓目標值可能有所調(diào)整SPRINT's20中國的聲音：結(jié)果解讀趨于謹慎，尚需更多國人自己的證據(jù)張維忠教授(上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院)張宇清教授(阜外醫(yī)院)郭藝芳教授(河北省人民醫(yī)院)多方解讀SPRINT研究完整結(jié)果：強化降壓更有利嗎？中國醫(yī)學論壇報.2015-12-15王繼光教授(上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院)“強化血壓控制并未降低卒中事件、心梗與ACS的發(fā)生率，其主要復(fù)合終點事件的減少主要由心衰與心血管死亡所驅(qū)動，這一現(xiàn)象令人費解。”“不宜將SBP<120mmHg作為多數(shù)患者的降壓治療目標值。”“SPRINT結(jié)果無論對高血壓指南制定、臨床實踐或人群防治都有重要影響。然而事關(guān)重大的決策還需要謹慎，強化血壓控制目標這樣重要的問題，至少需要3項以上的研究提供堅實的證據(jù)?！薄癝PRINT研究中的獲益人群正如預(yù)期，主要是75歲以上老年人，而非慢性腎臟病患者，亦非有心血管病史的高心血管風險患者。出乎預(yù)料的是，獲益事件并非腦卒中，而是心血管死亡與心衰?！薄?20mmHgSBP的強化治療目標可能過低，難以在未來的指南中給予系統(tǒng)性推薦，只能在個體水平上進行實踐?！薄拔覈哐獕翰l(fā)癥與西方發(fā)達國家和地區(qū)有明顯差異，在血壓目標值方面須進行更有針對性的前瞻性隨機干預(yù)試驗。”中國的聲音：結(jié)果解讀趨于謹慎，尚需更多國人自己的證據(jù)張維忠教212015AHA年會上公布的ACCORD

隨訪研究——ACCORDION研究對3957例ACCORD受試者繼續(xù)隨訪了54到60個月，期間強化降壓組患者不再進行強化降壓，因此兩組患者的血壓差異縮小，由試驗結(jié)束時的14.5mmHg變?yōu)殡S訪結(jié)束時的4.2mmHg。ACCORD/ACCORDIONStudyGroup.Long-termCardiovascularEffectsof4.9YearsofIntensiveBloodPressureControlinType2Diabetes.Mellitus:TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesFollow-OnBloodPressureStudy(ACCORDION).AmericanHeartAssociationScientificSessions2015.

WilliamC.Cushman教授，美國退伍軍人事務(wù)醫(yī)學中心，ACCORD/ACCORDION研究負責人2015AHA年會上公布的ACCORD

隨訪研究——ACCO22平均隨訪8.8年結(jié)果顯示：總體上強化降壓未見顯著長期獲益，但標準降糖組人群獲益明顯21%主要終點事件標準降糖組患者可從強化降壓獲益(HR=0.79，95%CI0.65–0.96)ACCORD/ACCORDIONStudyGroup.Long-termCardiovascularEffectsof4.9YearsofIntensiveBloodPressureControlinType2Diabetes.Mellitus:TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesFollow-OnBloodPressureStudy(ACCORDION).AmericanHeartAssociationScientificSessions2015.

平均隨訪8.8年結(jié)果顯示：總體上強化降壓未見顯著長期獲益23謹慎對比SPRINT研究和ACCORD隨訪研究任何單項臨床研究都難以對疾病的治療決策產(chǎn)生根本性的影響，尚不能將120mmHg確定為降壓目標，更不能簡單推廣至所有高血壓患者因人而異-未來指南對降壓目標的措辭會趨于謹慎，依然會強調(diào)個體化治療因地制宜-我國高血壓并發(fā)癥與西方人群有明顯差異，降壓策略須結(jié)合我國國情確定早期干預(yù)-ACCORD研究納入均為高?；颊?，強效降壓未明顯獲益；SPRINT研究中患者的危險程度相對較低而獲益明顯，提示高血壓患者需要早期干預(yù)，在心血管病變程度較輕的時候及早治療才能最大獲益謹慎對比SPRINT研究和ACCORD隨訪研究任何單項臨床研24回顧SPRINT研究基礎(chǔ)用藥：氨氯地平為優(yōu)選CCB回顧SPRINT研究基礎(chǔ)用藥：氨氯地平為優(yōu)選CCB25氨氯地平：循證證據(jù)充分的CCB19931996199420002004200220032005TOMHS：苯磺酸氨氯地平顯著降低輕中度高血壓患者血壓，具有良好的安全性和耐受性CAPE：苯磺酸氨氯地平顯著降低慢性穩(wěn)定性心絞痛患者有癥狀和無癥狀心肌缺血發(fā)作，作用可維持24小時以上PRAISE：苯磺酸氨氯地平能安全用于伴重度心衰的高血壓患者PREVENT：苯磺酸氨氯地平顯著減緩CAD患者頸動脈IMT進展，降低冠脈心血管事件ALLHAT：苯磺酸氨氯地平在廣泛的高血壓患者群有一致的降壓效果和心血管獲益；苯磺酸氨氯地平安全性得到最可靠的證實IDNT：苯磺酸氨氯地平明顯降低2型糖尿病腎病患者心肌梗死的發(fā)生率VALUE：苯磺酸氨氯地平降壓作用優(yōu)于新型ARB纈沙坦，并可顯著減少心肌梗死發(fā)生率CAMELOT/NORMALISE：苯磺酸氨氯地平對穩(wěn)定CAD的患者能進一步顯著減少心血管事件，IVUS直觀證實可減緩冠狀動脈粥樣硬化進展ASCOT：以苯磺酸氨氯地平為基礎(chǔ)的新型降壓聯(lián)合用藥方案顯著優(yōu)于以β阻滯劑為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)降壓聯(lián)合用藥方案氨氯地平：循證證據(jù)充分的CCB199319961994200261.JAMA.2002;288:2981-2997.2.BjornDahlofetal.Lancet2005;366:895–906.3.Hypertension.2008Feb;51(2):393-8.治療時間5年5.5年3.2年病人數(shù)18,10219,2574,728基線血壓146/84mmHg164/95mmHg163/92mmHgALLHAT1ASCOT-BPLA2CASE-J3-11.5-10-27.5-25.7賴諾普利阿替洛爾坎地沙坦-30.0-28.1降壓幅度(mmHg)-30-20-100苯磺酸氨氯地平對照藥強效：氨氯地平降壓效果優(yōu)于其他類型降壓藥1.JAMA.2002;288:2981-2997.治療時27平穩(wěn)持久：氨氯地平可實現(xiàn)24h平穩(wěn)持久降壓FerrucciA,etal.Clin.DrugInvest.1997;13(Suppl):67-72平穩(wěn)持久：氨氯地平可實現(xiàn)24h平穩(wěn)持久降壓Ferrucci28平穩(wěn)持久：氨氯地平顯著改善長期血壓變異性隨訪年數(shù)基線3個月1年2年3年4年5年6年ASCOT研究個體間SBP標準差(mmHg)個體間SBP變異系數(shù)(%)基線3個月1年2年3年4年5年6年苯磺酸氨氯地平組阿替洛爾組隨訪年數(shù)P<1×10–20.P<1×10–20.RothwellPMetal.LancetNeurol2010;9:469–80.平穩(wěn)持久：氨氯地平顯著改善長期血壓變異性隨訪年數(shù)基線3個月129薈萃分析結(jié)果：以氨氯地平為基礎(chǔ)的降壓方案

帶來更多心血管獲益KoreanJInternMed2014;29:315-324P=0.03P<0.00001(%)氨氯地平vs.其他為基礎(chǔ)的降壓方案心血管事件發(fā)生風險降低比例P=0.02薈萃分析結(jié)果：以氨氯地平為基礎(chǔ)的降壓方案

帶來更多心血管獲益30氨氯地平，JNC8唯一推薦的長效二氫吡啶類CCB氨氯地平JNC：美國國家聯(lián)合委員會氨氯地平，JNC8唯一推薦的長效二氫吡啶類CCB氨氯地31壓氏達?等同于原研產(chǎn)品的優(yōu)質(zhì)國產(chǎn)苯磺酸氨氯地平生物等效臨床等效美國cGMP/ANDA歐盟GMP壓氏達?與原研產(chǎn)品品質(zhì)高度一致壓氏達?具備國際品質(zhì)壓氏達?生物等效臨床等效美國cGMP/ANDA歐盟GMP壓氏32壓氏達?，與原研苯磺酸氨氯地平生物等效試驗單位：沈陽藥科大學、遼寧省人民醫(yī)院SFDA：壓氏達?與原研品相同的藥代動力學曲線2FDA：空腹，壓氏達?與原研品相同的藥代動力學曲線3FDA：飽腹，壓氏達?與原研品相同的藥代動力學曲線3生物等效性(BE)：一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給予相同的劑量，其吸收速度與程度的主要藥物動力學參數(shù)無統(tǒng)計學差異目的：以此推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性FDA推薦標準：受試制劑與參比制劑主要藥代動力學參數(shù)（AUC和Cmax）幾何均值的95%CI為80%-125%11.2.張琰等.苯磺酸氨氯地平片在健康人體的藥動學及生物等效性評價[J].第四軍醫(yī)大學學報,2006,27(2):172-175.壓氏達?，與原研苯磺酸氨氯地平生物等效試驗單位：沈陽藥科大33壓氏達?，與原研苯磺酸氨氯地平臨床等效%P>0.05將121例高血壓病患者隨機分為服用國產(chǎn)苯磺酸氨氯地平組63例,其中男性44例,女性19例,年齡(52±8)歲,給予國產(chǎn)苯磺酸氨氯地平5~10mg,日1次,早晨服用；服用進口苯磺酸氨氯地平58例,其中男性36例,女性22例,年齡(53±7)歲,給予進口苯磺酸氨氯地平5~10mg,日1次,早晨服用。兩組療程均為3個月,觀察降壓效果和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示兩組療效相似，安全性均良好，無顯著性差異。治療3個月：壓氏達?與原研苯磺酸氨氯地平降壓總有效率相當壓氏達?與原研苯磺酸氨氯地平均顯著降低SBP和DBP，但兩組間降壓幅度相當治療前后血壓均值SBPDBP組內(nèi)：P<0.01組間：P>0.05閻珉.國產(chǎn)與進口苯磺酸氨氯地平治療高血壓病的臨床觀察.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊.2012;14(3):452-453.mmHg壓氏達?，與原研苯磺酸氨氯地平臨床等效%P>0.05將1234第一個在美國上市的國產(chǎn)苯磺酸氨氯地平2011年4月，賽科藥業(yè)苯磺酸氨氯地平片（壓氏達）取得美國FDA頒發(fā)的ANDA號ANDA：簡略新藥申請根據(jù)美國《食品、藥品和化妝品法》（FDCA）及美國聯(lián)邦管理法，專利期過后的通用名藥均按此程序申請上市。FDA《第35版經(jīng)治療等效性評價獲批的藥品》（2015年3月）：苯磺酸氨氯地平片，中國，賽科藥業(yè)第一個獲美國ANDA號的國產(chǎn)苯磺酸氨氯地平壓氏達?，榮獲國際高品質(zhì)認證2011年4月，賽科藥業(yè)苯磺酸氨氯地平片（壓氏達）取得美國F35高品質(zhì)源自華潤賽科國際化質(zhì)量保證中國制藥企業(yè)總數(shù)（約4700家）通過新版GMP企業(yè)（1200家）通過歐盟認證企業(yè)（26家）通過FDA認證企業(yè)（17家）通過美國FDA及歐盟認證企業(yè)（5家）華潤賽科首家通過雙認證數(shù)據(jù)來源：截至2014年的CFDA中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會高品質(zhì)源自華潤賽科國際化質(zhì)量保證中國制藥企業(yè)總數(shù)（約470036壓氏達?，較原研產(chǎn)品更節(jié)省治療費用壓氏達?與原研產(chǎn)品單片零售價對比選擇壓氏達?降壓治療較原研產(chǎn)品可為高血壓患者節(jié)省60%：1年，1121元10年，11210元20年，22420元2014年全國人均可支配收入18311元，服用原研產(chǎn)品（絡(luò)活喜），年費用1877元，占可支配收入比例10.25%；服用壓氏達?治療年費用756元，占可支配收入4.1%根據(jù)2012年藥品招標網(wǎng)每盒價格計算得出，以北京市為例壓氏達?，較原研產(chǎn)品更節(jié)省治療費用壓氏達?與原研產(chǎn)品單片零售37結(jié)語SPRINT研究表明對于特定人群強化降壓具有明確獲益基于多項研究結(jié)果綜合考慮：強化降壓應(yīng)提倡個體化，需要因人而異、因地制宜、盡早干預(yù)氨氯地平被SPRINT研究納為降壓治療基礎(chǔ)用藥之一，強效平穩(wěn)持久降壓、能帶來顯著心血管獲益，證據(jù)充分，被權(quán)威指南強力推薦，可作為臨床優(yōu)選的強效降壓治療藥物結(jié)語SPRINT研究表明對于特定人群強化降壓具有明確獲益38SPRINT研究啟示強化降壓探討(曹主任)課件39強化降壓需因人而異，因地制宜SPRINT研究帶來的啟示強化降壓需因人而異，因地制宜SPRINT研究帶來的啟示40該研究由美國國家心肺血液研究所(NHLBI)、美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)等機構(gòu)資助是迄今為止美國最大的高血壓臨床研究項目強化降壓目標(收縮壓降至120mmHg)與傳統(tǒng)降壓目標(收縮壓降至140mmHg)相比，可使患者全因死亡率降低30%，心血管事件風險降低25%！該研究強化降壓組獲益顯著，故提前終止試驗一石激起千層浪：2015年9月11日，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)官網(wǎng)宣布提前終止SPRINT研究！該研究由美國國家心肺血液研究所(NHLBI)、美國國立衛(wèi)生研41SPRINT研究之所以開展的背景？SPRINT研究之所以開展的背景？高血壓是導(dǎo)致全球心血管疾病死亡的頭號殺手全球13%的死亡與高血壓相關(guān)，位居引起死亡的十大危險因素之首51%的腦血管病死亡、45%的缺血性心臟病死亡與血壓控制欠佳有關(guān)2009WHO全球健康風險：特定危險因素導(dǎo)致的全球死亡和疾病負擔報告：腦血管病死亡心臟病死亡高血壓相關(guān)死亡其他因素相關(guān)死亡WHOreports:globalhealthrisks-mortalityandburdenofdiseaseattributabletoselectedmajorrisks51%45%高血壓是導(dǎo)致全球心血管疾病死亡的頭號殺手全球13%的死亡與高既往研究已證實降壓獲益主要來自于降壓本身LewingtonS,etal.Lancet.2002,360(9349):1903-13.AdlerAI,etal.BMJ.2000Aug12;321(7258):412-9.PatelA,etal.Lancet.2007Sep8;370(9590):829-40.既往研究已證實降壓獲益主要來自于降壓本身Lewington目前國內(nèi)外指南均明確推薦

降壓治療目標值140/90mmHg以下2010中國高血壓防治指南在患者能耐受的情況下逐步降壓達標，一般高血壓患者應(yīng)將血壓降至140/90mmHg以下2013ESH/ESC高血壓管理指南對于低危、有卒中及TIA病史、冠心病病史、糖尿病及非糖尿病CKD病史患者均應(yīng)達標140/90mmHg，糖尿病患者應(yīng)達標140/85mmHg2014ASH/ISH社區(qū)高血壓管理指南對于高血壓治療，一般應(yīng)達標140/90mmHg中國高血壓防治指南2010.中華心血管病雜志.

2011,39(7):579-616EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht151JClinHypertens(Greenwich).2014Jan;16(1):14-26.目前國內(nèi)外指南均明確推薦

降壓治療目標值140/90mmHg觀察性研究顯示，

血壓高于115/75mmHg，心血管疾病風險升高LewingtonS,etal.;Lancet2002;360:1903–1913.收縮壓舒張壓缺血性心臟病死亡率缺血性心臟病死亡率收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)觀察性研究顯示，

血壓高于115/75mmHg，心血管疾病風既往眾多大型研究證實：

冠心病患者嚴格控制血壓可顯著降低終點事件研究BPchange(c/wplacebo)primaryend-pointPHOPE(ACEI)(2000,NEJM)1139/79136/76(–3/1mmHg)–22%<0.001EUROPA(ACEI)(2003,Lancet)2137/82132/80(–5/2mmHg)–20%0.0003CAMELOT(CCB)(2004,JAMA)3129/78124/75(–5/2.5mmHg)–31%0.003既往眾多大型研究證實：

冠心病患者嚴格控制血壓可顯著降低終點SPRINT旨在驗證強化降壓是否有更多心血管獲益多中心、隨機、對照試驗納入9361例高血壓患者，來自全美和波多黎100多個臨床中心受試者隨機分配至收縮血壓治療控制標準低于120mmHg組(強化降壓組)和低于140mmHg組(標準降壓組)，兩組患者分別服用三種和兩種降壓藥物固定隨訪為，前兩月每月隨訪一次，此后每三月隨訪一次SPRINTStudyResearchGroup,ClinTrials.2014Oct;11(5):532-46.主要目標：旨在驗證強化降壓策略是否有更多心血管獲益，即強化降壓至更低的血壓目標(＜120mmHg)是否比降壓至目前推薦的血壓目標(＜140mmHg)更多降低心血管事件的發(fā)生SPRINT旨在驗證強化降壓是否有更多心血管獲益多中心、隨機48SPRINT研究入組標準年齡≥50周歲基線血壓≥130mmHg未服藥或服用1種降壓藥，SBP130-180mmHg服用2種降壓藥，SBP130-170mmHg服用3種降壓藥，SBP130-160mmHg服用4種降壓藥，SBP130-150mmHg具有至少1項風險：(a)具有卒中外的心血管疾病(b)慢性腎病(腎小球濾過率：20-59mL/min/1.73m2)(c)Framingham10年心血管疾病風險率≥15%(d)年齡≥75周歲(i)臨床診斷CVD(卒中外)心梗(MI)、PCI術(shù)后、CABG術(shù)后、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)(CE)后、頸動脈支架植入術(shù)后血運重建后外周動脈疾病急性冠脈綜合征有/無靜息心電圖改變、分級運動試驗(GXT)伴心電圖改變、心臟影像學檢查陽性結(jié)果冠脈、頸動脈、下肢動脈直徑狹窄率≥50%腹主動脈瘤(AAA)修復(fù)前/后≥5cm(ii)亞臨床診斷CVD近兩年冠脈鈣化評分≥400Agatston

units近兩年踝臂指數(shù)(ABI)≤0.90近兩年ECG、超聲心動圖或其他心臟影像學診斷為左室肥大(LVH)SPRINTStudyResearchGroup,ClinTrials.2014Oct;11(5):532-46.SPRINT研究入組標準年齡≥50周歲基線血壓≥130mmH49卒中糖尿病充血性心力衰竭(有癥狀或射血分數(shù)＜35%)蛋白尿＞1g/d慢性腎臟病：eGFR<20mL/min/1.73m2(MDRD)具有顯著不依從特征的患者SPRINT研究排除標準卒中SPRINT研究排除標準SPRINT入組患者基線特征SPRINTStudyResearchGroup,ClinTrials.2014Oct;11(5):532-46.指標n(%)或平均值(SD)SPRINT強化降壓組標準降壓組n=9,361n=4,678n=4,683性別(女性)3,331(35.6%)1,684(36.0%)1,647(35.2%)年齡(歲)67.9(9.4)67.9(9.4)67.9(9.5)年齡≥75歲2,636(28.2%)1,317(28.2%)1,319(28.2%)年齡≥75歲患者平均年齡(歲)79.8(4.0)79.8(3.9)79.8(4.1)診室血壓(mmHg)

SBP139.7(15.6)139.7(15.8)139.7(15.4)DBP78.1(11.9)78.2(11.9)78.0(12.0)慢性腎臟病2,648(28.3%)1,331(28.5%)1,317(28.1%)既往心血管疾病(卒中除外)1,877(20.1%)940(20.1%)937(20.0%)體重指數(shù)BMI(kg/m2)29.9(5.8)29.9(5.8)29.8(5.7)吸煙情況從不吸煙4,122(44.2%)2,050(43.9%)2,072(44.4%)以前吸煙3,973(42.6%)1,977(42.4%)1,996(42.8%)仍然吸煙1,239(13.3%)639(13.7%)600(12.9%)Framingham10年風險(%)20.1(10.9)20.1(10.9)20.1(10.8)SPRINT入組患者基線特征SPRINTStudyRes研究分組及干預(yù)方案強化降壓組(N=4,678)：SBP＜120mmHg起始給予2-3種降壓藥*，聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑**，和/或ACEI/ARB，和/或CCB隨機分組(N=9,361)SPRINTStudyResearchGroup,ClinTrials.2014Oct;11(5):532-46.標準降壓組(N=4,683)：SBP＜140mmHg給予研究藥物，包括利尿劑、ACEI、ARB、CCB、β受體阻滯劑等*≥75歲，且入組時SBP＜140mmHg，未服藥或服用1種降壓藥的患者，可起始給予1種降壓藥，1個月隨訪時，如果患者無癥狀且SBP≥130mmHg，則必須加用第2種降壓藥**晚期慢性腎臟病患者可使用袢利尿劑每月隨訪1次；若SBP≥120mmHg，則增加藥物劑量或繼續(xù)加用另一種降壓藥，直至SBP＜120mmHg隨機隨訪；若單次隨訪SBP≥160mmHg或連續(xù)兩次隨訪≥140mmHg，則增加藥物劑量或繼續(xù)加用另一種降壓藥研究分組及干預(yù)方案強化降壓組(N=4,678)：SBP＜主要研究終點一級復(fù)合終點包括：心肌梗死心力衰竭卒中急性冠脈綜合征心血管死亡主要二級終點包括：總死亡CKD的進展癡呆認知障礙核磁共振檢測到白質(zhì)病變其他分析：血壓達標率、不良事件、生活質(zhì)量、醫(yī)療成本、各種實驗室化驗：空腹血糖,血脂SPRINTStudyResearchGroup,ClinTrials.2014Oct;11(5):532-46.主要研究終點一級復(fù)合終點包括：主要二級終點包括：其他分析：血預(yù)期主要結(jié)果的事件發(fā)生率基于ALLHAT研究結(jié)果的數(shù)據(jù)，在基線無糖尿病患者的情況下，3個研究組均沒有出現(xiàn)早期終止試驗的情況，事件發(fā)生率是4.39%/年(使用心絞痛住院而不是非心梗急性冠脈綜合征)，因SPRINT患者群不一樣，所以需要修訂預(yù)期事件發(fā)生率增加事件發(fā)生率的因素：SPRINT納入患者年齡較大Framingham危險評分≥15%有CKD3期及4期的患者降低事件發(fā)生率的因素：在其他研究中，心血管事件發(fā)生率有降低的趨勢對非心梗急性冠脈綜合征有更嚴格的定義由于各因素的影響不確定，保守估計，預(yù)期發(fā)生率為ALLHAT研究的一半，為2.2%/年預(yù)期主要結(jié)果的事件發(fā)生率基于ALLHAT研究結(jié)果的數(shù)據(jù)，在基與ACCORD研究的對比ACCORD研究中標準降壓組事件發(fā)生率為2.09%/年，強化降壓組為1.87%/年，ACCORD研究與SPRINT研究不一致的方面：排除CKD人群，由于二甲雙胍對血糖的影響沒有納入年齡＞80歲的患者在降壓試驗中排除了低HDL的人群不包括非致死性心臟衰竭或非心梗急性冠脈綜合征因此，SPRINT研究將比ACCORD研究的事件發(fā)生率更高與ACCORD研究的對比ACCORD研究中標準降壓組事件發(fā)生SPRINT研究主要復(fù)合終點假設(shè)標準降壓組主要復(fù)合終點年發(fā)生率2.2%/年eGFR<60ml/min/1.73m2的標準降壓組患者主要復(fù)合終點年發(fā)生率4.0%/年年齡＞75歲的標準降壓組患者主要復(fù)合終點年發(fā)生率3.5%/年SPRINT研究主要復(fù)合終點假設(shè)標準降壓組主要復(fù)合終點年發(fā)生結(jié)果：計劃隨訪5年，實際平均隨訪3.26年第一年平均SBP136.2mmHg平均SBP121.4mmHg隨訪期間平均SBP

標準治療組:134.6mmHg強化治療組:121.5mmHgSPRINTResearchGroup.ARandomizedTrialofIntensiveversusStandardBlood-PressureControl.NEnglJMed.2015Nov26;373(22):2103-16.結(jié)果：計劃隨訪5年，實際平均隨訪3.26年第一年57研究結(jié)果：高危高血壓患者可以從強化降壓治療獲益主要終點事件顯著下降25%全因死亡顯著下降27%P<0.001P=0.003SPRINTResearchGroup.ARandomizedTrialofIntensiveversusStandardBlood-PressureControl.NEnglJMed.2015Nov26;373(22):2103-16.備注：主要終點事件包括心肌梗死、其他ACS、卒中、心力衰竭、心血管死亡強化降壓組，收縮壓目標值<120mmHg；標準降壓組，收縮壓目標值<140mmHg強化降壓組與標準治療組相比研究結(jié)果：高危高血壓患者可以從強化降壓治療獲益主要終點事件顯58眾說紛紜：未來指南的降壓目標值可能有所調(diào)整SPRINT'sImpactonBPManagement:'Groundbreaking'butManyQuestionsRemain.November18,2015“盡管研究中強化降壓給老年高血壓患者帶來的獲益似乎非常令人信服，但這不意味著＜120mmHg可以作為療效指標，我們也沒有說所有高血壓患者都應(yīng)將血壓降到120mmHg以下。”“該試驗結(jié)果引人注目，希望未來AHA/ACC血壓管理指南工作組能夠仔細考慮降低收縮壓目標值，并將這些結(jié)果廣泛推廣?！薄半m然SPRINT研究結(jié)果驚人，但它依然存在很多問題，尤其是在結(jié)論的普遍適用性方面?！薄拔艺J為指南會進行相應(yīng)調(diào)整，但只是猜測?！盨PRINT研究作者PaulKWhelton(杜蘭大學)DanielJones(密西西比大學)SPRINT研究聯(lián)合作者、JNC8指南聯(lián)合主席SuzanneOparil(伯明翰阿拉巴馬大學)“未來指南的‘措辭’會非常謹慎，而且依然會強調(diào)個體化治療?！盨ripalBangalore(紐約大學醫(yī)學院)CliveRosendorff(紐約西奈山醫(yī)學院)“SPRINT研究中很多特殊受試者比例高于其他試驗，如老年人、黑人、腎病和心血管高?；颊?。研究發(fā)現(xiàn)強化降壓對≥75歲患者的影響大于相對年輕的患者，這與當前指南推薦相悖，值得重新思考?！薄盎€SBP<132mmHg的受試者也能從強化降壓獲益?！北娬f紛紜：未來指南的降壓目標值可能有所調(diào)整SPRINT's59中國的聲音：結(jié)果解讀趨于謹慎，尚需更多國人自己的證據(jù)張維忠教授(上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院)張宇清教授(阜外醫(yī)院)郭藝芳教授(河北省人民醫(yī)院)多方解讀SPRINT研究完整結(jié)果：強化降壓更有利嗎？中國醫(yī)學論壇報.2015-12-15王繼光教授(上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院)“強化血壓控制并未降低卒中事件、心梗與ACS的發(fā)生率，其主要復(fù)合終點事件的減少主要由心衰與心血管死亡所驅(qū)動，這一現(xiàn)象令人費解?！薄安灰藢BP<120mmHg作為多數(shù)患者的降壓治療目標值?！薄癝PRINT結(jié)果無論對高血壓指南制定、臨床實踐或人群防治都有重要影響。然而事關(guān)重大的決策還需要謹慎，強化血壓控制目標這樣重要的問題，至少需要3項以上的研究提供堅實的證據(jù)?！薄癝PRINT研究中的獲益人群正如預(yù)期，主要是75歲以上老年人，而非慢性腎臟病患者，亦非有心血管病史的高心血管風險患者。出乎預(yù)料的是，獲益事件并非腦卒中，而是心血管死亡與心衰?！薄?20mmHgSBP的強化治療目標可能過低，難以在未來的指南中給予系統(tǒng)性推薦，只能在個體水平上進行實踐?！薄拔覈哐獕翰l(fā)癥與西方發(fā)達國家和地區(qū)有明顯差異，在血壓目標值方面須進行更有針對性的前瞻性隨機干預(yù)試驗?！敝袊穆曇簦航Y(jié)果解讀趨于謹慎，尚需更多國人自己的證據(jù)張維忠教602015AHA年會上公布的ACCORD

隨訪研究——ACCORDION研究對3957例ACCORD受試者繼續(xù)隨訪了54到60個月，期間強化降壓組患者不再進行強化降壓，因此兩組患者的血壓差異縮小，由試驗結(jié)束時的14.5mmHg變?yōu)殡S訪結(jié)束時的4.2mmHg。ACCORD/ACCORDIONStudyGroup.Long-termCardiovascularEffectsof4.9YearsofIntensiveBloodPressureControlinType2Diabetes.Mellitus:TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesFollow-OnBloodPressureStudy(ACCORDION).AmericanHeartAssociationScientificSessions2015.

WilliamC.Cushman教授，美國退伍軍人事務(wù)醫(yī)學中心，ACCORD/ACCORDION研究負責人2015AHA年會上公布的ACCORD

隨訪研究——ACCO61平均隨訪8.8年結(jié)果顯示：總體上強化降壓未見顯著長期獲益，但標準降糖組人群獲益明顯21%主要終點事件標準降糖組患者可從強化降壓獲益(HR=0.79，95%CI0.65–0.96)ACCORD/ACCORDIONStudyGroup.Long-termCardiovascularEffectsof4.9YearsofIntensiveBloodPressureControlinType2Diabetes.Mellitus:TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesFollow-OnBloodPressureStudy(ACCORDION).AmericanHeartAssociationScientificSessions2015.

平均隨訪8.8年結(jié)果顯示：總體上強化降壓未見顯著長期獲益62謹慎對比SPRINT研究和ACCORD隨訪研究任何單項臨床研究都難以對疾病的治療決策產(chǎn)生根本性的影響，尚不能將120mmHg確定為降壓目標，更不能簡單推廣至所有高血壓患者因人而異-未來指南對降壓目標的措辭會趨于謹慎，依然會強調(diào)個體化治療因地制宜-我國高血壓并發(fā)癥與西方人群有明顯差異，降壓策略須結(jié)合我國國情確定早期干預(yù)-ACCORD研究納入均為高?；颊撸瑥娦Ы祲何疵黠@獲益；SPRINT研究中患者的危險程度相對較低而獲益明顯，提示高血壓患者需要早期干預(yù)，在心血管病變程度較輕的時候及早治療才能最大獲益謹慎對比SPRINT研究和ACCORD隨訪研究任何單項臨床研63回顧SPRINT研究基礎(chǔ)用藥：氨氯地平為優(yōu)選CCB回顧SPRINT研究基礎(chǔ)用藥：氨氯地平為優(yōu)選CCB64氨氯地平：循證證據(jù)充分的CCB19931996199420002004200220032005TOMHS：苯磺酸氨氯地平顯著降低輕中度高血壓患者血壓，具有良好的安全性和耐受性CAPE：苯磺酸氨氯地平顯著降低慢性穩(wěn)定性心絞痛患者有癥狀和無癥狀心肌缺血發(fā)作，作用可維持24小時以上PRAISE：苯磺酸氨氯地平能安全用于伴重度心衰的高血壓患者PREVENT：苯磺酸氨氯地平顯著減緩CAD患者頸動脈IMT進展，降低冠脈心血管事件ALLHAT：苯磺酸氨氯地平在廣泛的高血壓患者群有一致的降壓效果和心血管獲益；苯磺酸氨氯地平安全性得到最可靠的證實IDNT：苯磺酸氨氯地平明顯降低2型糖尿病腎病患者心肌梗死的發(fā)生率VALUE：苯磺酸氨氯地平降壓作用優(yōu)于新型ARB纈沙坦，并可顯著減少心肌梗死發(fā)生率CAMELOT/NORMALISE：苯磺酸氨氯地平對穩(wěn)定CAD的患者能進一步顯著減少心血管事件，IVUS直觀證實可減緩冠狀動脈粥樣硬化進展ASCOT：以苯磺酸氨氯地平為基礎(chǔ)的新型降壓聯(lián)合用藥方案顯著優(yōu)于以β阻滯劑為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)降壓聯(lián)合用藥方案氨氯地平：循證證據(jù)充分的CCB199319961994200651.JAMA.2002;288:2981-2997.2.BjornDahlofetal.Lancet2005;366:895–906.3.Hypertension.2008Feb;51(2):393-8.治療時間5年5.5年3.2年病人數(shù)18,10219,2574,728基線血壓146/84mmHg164/95mmHg163/92mmHgALLHAT1ASCOT-BPLA2CASE-J3-11.5-10-27.5-25.7賴諾普利阿替洛爾坎地沙坦-30.0-28.1降壓幅度(mmHg)-30-20-100苯磺酸氨氯地平對照藥強效：氨氯地平降壓效果優(yōu)于其他類型降壓藥1.JAMA.2002;288:2981-2997.治療時66平穩(wěn)持久：氨氯地平可實現(xiàn)24h平穩(wěn)持久降壓FerrucciA,etal.Clin.DrugInvest.1997;13(Suppl):67-72平穩(wěn)持久：氨氯地平可實現(xiàn)24h平穩(wěn)持久降壓Ferrucci67平穩(wěn)持久：氨氯地平顯著改善長期血壓變異