藥物毒理學(肝腎)課件

藥物毒理學黃曉薇1概述藥物毒理學（drugtoxicology）

研究藥物在一定條件下可能對機體產生損害作用及其機制的一門科學。研究內容

1.藥物對機體的毒性作用及其作用機制、防治措施；2.對藥物進行安全性評價和危險性評估，為臨床安全用藥提供科學依據(jù)。2（一）肝結構功能特點及對藥物的敏感性特殊的解剖位置組織結構生理生化特性3一藥物對肝的毒作用5解剖位置6組織結構人正常肝細胞，HE，低倍7（二）肝臟細胞肝細胞體積大，多面體，細胞核圓大居中，淺染，核仁清楚，過氧化物酶等細胞器豐富，富含糖原、脂滴。8肝功能種類例子功能損害的后果營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)葡萄糖合成與儲存膽固醇攝取低血糖、意識模糊高膽固醇血癥顆粒濾過腸道細菌產物，如內毒素內毒素血癥蛋白質合成凝血因子白蛋白轉運蛋白出血低蛋白血癥、腹水脂肪肝生物轉化與解毒膽紅素和氨類固醇激素外源性化學物黃疸、高血氨肝昏迷男性第二性征喪失藥物代謝減低膽汁形成與排泄膽汁酸依賴性食物脂質和維生素攝取膽紅素與膽固醇金屬如銅、錳外源化學物脂肪瀉、營養(yǎng)不良、維生素缺乏黃疸、高膽固醇血癥金屬誘發(fā)的神經毒性藥物清除遲緩表1肝臟的主要功能及功能障礙的后果表12-2肝損傷的類型和藥物肝損傷類型典型藥物或毒物肝細胞死亡對乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸鈉膽汁淤積氯丙嗪、環(huán)孢素A、乙醇膽道損傷阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、雙芐基異喹啉類生物堿、維生素A血管損傷雙芐基異喹啉類生物堿腫瘤雄激素、黃曲霉素1214三、膽汁淤積表現(xiàn)：膽汁形成減少，膽汁分泌與排泄受阻膽小管腫脹，膽栓形成，肝細胞腫脹、死亡和炎癥血清中膽鹽和膽紅素含量增加膽紅素在膽道排泄受阻時，可在皮膚和眼睛沉積，產生黃疸膽紅素從尿液排出，尿液黃色或深褐色15氯丙嗪，紅霉素，磺胺16正常的肝臟形態(tài)肝硬化患者的肝臟四、肝纖維化與肝硬化表現(xiàn)：廣泛的纖維組織蓄積特點：致命性和不可逆性17肝硬化，HE，低倍18晚期肝癌患者的肝臟，只有10厘米大，而正常肝臟的大小一般為25.8厘米五、肝腫瘤20黃曲霉毒素：被黃曲霉菌污染的霉花生和霉玉米能致肝癌，可能與黃曲霉素的代謝產物黃曲霉素B1有強烈的致癌作用有關。飲用水污染：池塘中生長的藍綠藻產生的藻類霉素污染水源與肝癌有關。肝臟受損的過程21

（一）腎結構功能特點及對藥物的敏感性解剖位置組織結構生理生化特性23二藥物對腎的毒作用腎臟的形態(tài)結構腎腎實質腎盂皮質髓質：集合管腎小球曲小管基本單位：腎單位腎臟結構與功能的生物學基礎2627正常腎小球28腎臟的生理功能VitD的合成原尿180L/日，99%被重吸收；終尿1500ml/日腎素，血管緊張素Ⅱ，促紅細胞生成素等1.急性腎小管壞死（acutetubularnecrosis，ATN）最常見30氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B、萬古霉素、頭孢菌素、環(huán)孢素A、造影劑、順鉑等2.間質性腎炎(interstitialnephritis)3.慢性腎功能衰竭(chronicrenalfailure)4.免疫介導腎小球腎炎(immunologicallymediatedglomerulonephritis)31抗生素、非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥、鋰鹽、環(huán)孢素A抗生素D-青霉胺非甾體抗炎藥苯妥英鈉具有腎臟毒性的藥物（一）氨基糖苷類抗生素腎毒特征：

伴有腎小球濾過率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非無尿性腎功能衰竭。腎毒發(fā)生率：新霉素>卡那霉素>慶大霉素>鏈霉素熟悉33阿司匹林，布洛芬大劑量使用，短時間內出現(xiàn)腎血流量減少，腎小球濾過率降低，少尿，停藥可逆轉。長期使用>3年，如對乙酰氨基酚，不可逆—腎皮質微粒體細胞色素P450氧化酶系氧化成有毒代謝物泰諾日夜百服寧（二）非甾體抗炎藥（NSAIDs）34馬兜鈴的主要毒性成分是馬兜鈴酸、馬兜鈴次酸及木蘭花堿。馬兜鈴清肺降氣、止咳平喘，提高機體的自然防御機能，抗腫瘤，可引起馬兜鈴腎病-----慢性間質性腎炎幾種常見的腎性毒物一、汞(Hg)3536汞危害就在身邊海產品，體溫計，電池，化妝品，燈管，齒科材料，藥品（紅藥水），垃圾焚燒如何遠離汞的危害？選用漂泊、祛斑化妝品要謹慎。看清品牌，有無特殊化妝品批準文號。海產品：有節(jié)制的吃，盡量吃小魚，深海魚。購買熒光燈時：買彎不買直，買細不買粗。廢棄時千萬不要摔破，盡量收集完全。3738二、鎘(Cd)痛痛病1931年日本富山縣神通川流域，病人患病后全身非常疼痛，終日喊痛不止，因而取名“痛痛病”（亦稱骨痛病）食品污染物：僅次于黃曲霉素和砷39女兒村湖南省郴州市石蓋塘鎮(zhèn)從1965年，全村不生