創(chuàng)新藥行業(yè)系列深度報告（二）：腫瘤治療黃金賽道

創(chuàng)新藥系列深度報告創(chuàng)新藥系列深度報告(二)2022年11月24日級：增持分析師：沈文文證書號：S0640513070003研究助理：李蔚證書號：S0640120120010究所發(fā)布證券研究報告請務必閱讀正文后的免責條款部分?癌癥是全球最大的健康問題之一。2017年，全球約956萬人死于癌癥，約占當年死亡人數的1/6。較高的死亡數量說明癌癥代表著目前亟待被解決的臨床需求。由于中國癌癥的發(fā)病率和死亡率和年齡存在一定的正相關，隨著我國人口老齡化進程加速，我們推測，未來我國癌癥臨床需求或將呈現提升趨勢。對比美國1970-1977年間以及2007-2013年間各主要癌癥種類的五年生存率變化數據可知，近年來抗腫瘤治療效果已經取得了較大的進步，所有癌癥種類的平均五年生存率從50.3%延長到67%。但一些癌癥種類仍然存在較多的未被滿足的臨床需求。?全球抗腫瘤藥物市場穩(wěn)步增長。從2015年到2019年，全球抗腫瘤藥物市場從832億美元增長至1435億美元，分別占全球藥物市場的7.5%和10.8%，復合年增長率達到14.6%。市場穩(wěn)步增長的驅動因素主要有以下幾個方面：首先腫瘤患病人群不斷擴大；其次，隨著抗腫瘤藥物研發(fā)管線的不斷發(fā)展，針對以往醫(yī)學不能覆蓋的治療領域，有了新的治療方法，擴大了市場需求；再次，患者對創(chuàng)新療法的支付能力也有所提升。近年來，中國抗腫瘤藥物市場也一直呈現穩(wěn)步增長趨勢。從2015年到2019年，中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模從1102億人民幣增長至1827億人民幣，年復合增長率13.5%。與此同時，抗腫瘤藥物市場在整體藥品市場的占比也從9.0%提升至11.2%。隨著抗腫瘤創(chuàng)新藥物陸續(xù)獲批上市，預計中國抗腫瘤藥物市場仍將保持持續(xù)增長的趨勢。?抗腫瘤是目前全球藥物研發(fā)管線中最受關注的領域。截至2022年8月，全球共有7758種藥物針對抗腫瘤適應癥研發(fā)，占覆蓋所有適應癥的所有藥物的32.2%；從細分適應癥來看，乳腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌是全球抗腫瘤管線最熱門適應癥領域?？鼓[瘤藥物在中國企業(yè)藥物研發(fā)管線中占據最大的比重，共有2040種藥物針對抗腫瘤這一適應癥類別研發(fā)，占覆蓋所有適應癥的所有藥物的47.6%；非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤和結直腸癌是中國企業(yè)研發(fā)藥物最多的5個適應癥。?靶向治療、免疫治療等新興療法具有較大的提升空間。目前腫瘤治療方法可分為：手術、化療、放療等傳統(tǒng)療法，以及靶向治療、免疫治療等新興療法。放療、化療等傳統(tǒng)方法雖然能夠殺滅腫瘤細胞，但是由于對正常細胞也有較強的殺滅作用，毒副作用較大，限制了治療的效果；靶向治療通過針對患者特定癌基因的突變針對相應的蛋白靶點設計藥物，達到較為精準地抑制腫瘤細胞生長的目的，提升部分患者生存率；免疫治療已經成為腫瘤治療發(fā)展最快的領域。從市場份額上看，目前抗腫瘤市場以手術、化療、放療等傳統(tǒng)療法為主，但代表未來發(fā)展趨勢的靶向治療、免疫治療等新興療法具有較大的提升空間。?從抗腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)上來看，靶向治療和免疫治療成為中國創(chuàng)新藥企業(yè)爭相布局的制高點。截至2020年1月，我國共有821種抗腫瘤藥物，其中包含359個first-in-class藥物。我國“First-in-class“的抗腫瘤藥物以腫瘤免疫療法居多，共有224個；而靶向治療、化療類的“First-in-class“藥物分別有134個和1個。在免疫治療中，又以CAR-T細胞治療為代表的細胞治療為最多，占67%；以免疫檢查點抑制劑為代表的T細胞靶向免疫調節(jié)藥物和雙特異性抗體是其余兩個創(chuàng)新力度較強的領域。?方向一：靶向治療根據作用靶點的類型和機理，目前已經上市的抗腫瘤靶向藥物可分為蛋白激酶類抑制劑、表觀遺傳類抑制劑和其它類抑制劑這幾種類型。?蛋白激酶是一類催化ATP中的磷酸基團使自身磷酸化，以發(fā)揮功能活性的酶，在細胞生長、增殖和分化中起重要的作用。激酶功能的失調與癌癥、自身免疫病等具有極大的相關性，是目前研究最為廣泛的腫瘤治療靶點。根據酶的在細胞中的位置和發(fā)生磷酸化的氨基酸種類，蛋白激酶類抑制劑可以分為：受體酪氨酸激酶抑制劑、非受體酪氨酸激酶抑制劑、絲氨酸/色氨酸激酶抑制劑這幾個類別。?表觀遺傳學研究的是在不改變基因核苷酸序列的情況下基因表達的遺傳變化，表觀遺傳過程受到各種化學修飾酶和識別蛋白的嚴格調控。異常的表觀遺傳調控與腫瘤、免疫性疾病和許多罕見疾病等密切相關。目前，盡管許多表觀遺傳調控蛋白被視為潛在的治療靶點，但已經上市的藥物相對較少。?DNA作為細胞生命活動最重要的遺傳物質，保持其分子結構的完整性和穩(wěn)定性對于細胞的存活具有重要意義。相較于正常組織，過度增生、增生異常及腫瘤組織中DNA損傷顯著增多，DDR(DNAdamageresponse，DNA損傷應答)對修復通路的激活和細胞存活至關重要，而DDR感受器蛋白是啟動修復的關鍵，針對DNA損傷感受器類蛋白靶點的抑制劑可阻斷癌細胞賴以生存的多種通路，進而抑制腫瘤發(fā)生。其中，PARP是一種關鍵DNA損傷感受器蛋白。?抗體-細胞毒藥物偶連體(ADC)藥物是結合了靶向治療的精準性以及細胞毒藥物對腫瘤細胞的殺傷作用的一種新技術。針對腫瘤細胞表面的特異性蛋白抗原設計抗體，通過連接體將抗體和細胞毒藥物連結起來。ADC藥物通過血液循環(huán)系統(tǒng)到達腫瘤組織周圍，抗體特異性地識別腫瘤細胞表面的抗原并與之結合，隨后被內吞進入腫瘤細胞，在細胞內釋放細胞毒藥物，達到殺滅腫瘤細胞的目的。同時，細胞毒藥物可以通過自由擴散途徑游離到周圍的細胞，從而對沒有抗體識別的抗原表達的腫瘤細胞也起到殺滅作用。?方向二：免疫治療從2011年FDA批準了首個免疫檢查點抑制劑——CTLA-4單抗伊匹木單抗上市至今，腫瘤免疫治療領域飛速發(fā)展。根據Pharmprojects數據，截至2022年6月29日，全球已有58個腫瘤免疫治療相關的產品上市?；钴S的臨床研發(fā)管線包括臨床前研究的藥物2126個、進入Ⅰ期臨床試驗的藥物591個、進入Ⅱ期臨床試驗的藥物491個以及進入Ⅱ期臨床試驗的藥物71個。2022年，FDA批準傳奇生物的靶向BCMACAR-T療法--Carvykti上市，標志著我國的CAR-T療法正式登上世界舞臺。?腫瘤免疫治療中，進展比較快的領域主要包括免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞免疫治療等。免疫檢查點抑制劑阻斷腫瘤細胞表達或者分泌的配體與免疫細胞表面的免疫檢查點抑制劑受體結合，激活或使抑制的免疫細胞功能正?；瑥亩謴蛯δ[瘤的殺滅作用。過繼性細胞免疫治療(adoptivecelltransfertherapy,ACT)，是指從患者體內分離免疫活性細胞，在體外對其進行擴增、改造及功能篩選鑒定后，回輸到患者體內，實現殺傷腫瘤細胞或激發(fā)機體的免疫應答來間接實現殺傷腫瘤的目的。除了已經上市多款產品的CAR-T療法之外，TCR-T、CAR-NK等療法在全球范圍內也已經開展多項臨床試驗。?投資建議。抗腫瘤領域是一個具有廣闊需求、同時各類新療法層出不窮的黃金賽道。從需求端來看，癌癥是全球最大的健康問題之一，代表著目前亟待被解決的臨床需求。從供給端來看，企業(yè)在抗腫瘤這一領域的研發(fā)熱情較高，抗腫瘤是目前全球以及中國藥物研發(fā)管線中最受關注的一個適應癥領域。從治療方法發(fā)展的角度來看，靶向治療和免疫治療是目前抗腫瘤領域正在探索的主要有效治療手段，國內企業(yè)多圍繞靶向治療和免疫治療的一系列靶點進行研發(fā)布局，未來有希望取得療效突破，為患者帶來福音的同時促進抗腫瘤相關企業(yè)的發(fā)展。因此我們認為，腫瘤的靶向治療和免疫治療是未來抗腫瘤領域中值得關注的、有發(fā)展前景的子領域。從政策端來看，我們在此前《創(chuàng)新藥系列深度報告(一)：創(chuàng)新引領，乘風破浪》報告中提到，從2021年開始，隨著新政策出臺，我國創(chuàng)新藥行業(yè)開始進入一個精細管理，引導行業(yè)更加健康發(fā)展的階段?？鼓[瘤領域也不例外，隨著臨床試驗要求趨嚴，未來，我國抗腫瘤藥物的質量和療效或將占有更重要的地位。我們認為，企業(yè)管線布局的差異化競爭優(yōu)勢是衡量一個企業(yè)是否能夠在激烈的競爭中勝出的重要因素，即：能否做到“人無我有”——在靶點的選擇上具有創(chuàng)新性；或“人有我優(yōu)”——在臨床上取得更優(yōu)的療效。除了在靶點和技術路線選擇的戰(zhàn)略層面之外，戰(zhàn)術層面以研發(fā)進度為代表的項目執(zhí)行能力也是一個重要的影響因素，建議關注在同類研發(fā)管線中進度較為靠前的公司。從支付端來看，我們在此前《創(chuàng)新藥系列深度報告(一)：創(chuàng)新引領，乘風破浪》報告中提到，隨著仿制藥集采和醫(yī)保目錄調整的持續(xù)推進，預計醫(yī)保目錄“騰籠換鳥”的邏輯仍將繼續(xù)。在醫(yī)保基金有限的大背景下，療效更優(yōu)、創(chuàng)新性更強的藥物會獲得更大的支付支持。?建議關注：在抗腫瘤領域研發(fā)管線豐富、管線布局形成差異化優(yōu)勢、有較強的技術積累且具有一定的先發(fā)優(yōu)勢的公司，如：恒瑞醫(yī)藥、復星醫(yī)藥、君實生物、百濟神州等。需求端：抗腫瘤領域存在較多未滿足臨床需求12供給端：抗腫瘤市場規(guī)模持續(xù)增長，新療法不斷涌現方需求端：抗腫瘤領域存在較多未滿足臨床需求12供給端：抗腫瘤市場規(guī)模持續(xù)增長，新療法不斷涌現方向一：腫瘤的靶向治療藥物梳理3方向二：腫瘤的免疫治療藥物梳理投資建議4566?根據GlobalBurdenofDisease的估計，2017年，全球約956萬人死于癌癥，約占當年死亡人數的1/6。根據IHME2019年的統(tǒng)計數據，全球2019年因癌癥死亡人數1008萬人，僅次于因心血管疾病死亡人數1856萬人，成為全球第二大健康元兇，較高的死亡數量說明癌癥代表著目前亟待被解決的臨床需求。圖表1：2019年全球主要疾病死亡人數(人)心血管疾病癌癥呼吸疾病消化疾病下呼吸道感染新生兒異常癡呆糖尿病腹瀉病肝臟疾病腎臟疾病 結核病HIV/AIDS瘧疾帕金森癥10,080,0003,970,0002,560,0002,490,0001,880,0001,620,0001,550,0001,530,0001,470,0001,430,00000863,837643,381362,90718,560,00077?由于中國人口基數較大，癌癥新發(fā)和死亡人數遠超世界其他國家。根據IARC數據，2020年，全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，其中中國新發(fā)癌癥457萬人，占全球23.7%，位居第一位，遠遠超過居于第二位的美國的228萬人。從癌癥死亡人數來看，2020年全球癌癥死亡病例996萬例，其中中國癌癥死亡人數300萬人，占癌癥死亡總人數的30%，位居全球第一。圖表2：2020年各國癌癥新發(fā)病例數占比(%) 3.1%3.1%圖表3：2020年各國癌癥死亡病例數(萬人)及占比(%) 88%、8%和7%。圖表4：2020年中國男性各癌癥種類新發(fā)病例數(人)及占比(%)圖表5：2020年中國女性各癌癥種類新發(fā)病例數(人)及占比(%)21.78%2.02%2.16%膀胱癌，66242例，2.68%13.39%4.66%例，9.01%例，9.01%12.22%18.81%2.64%子宮體癌，81964，13.21%4.84%1，11.28%1，11.28%5.24%7.02%8.01%99癌癥占癌癥死亡總數的83%。圖表6：2020年中國癌癥死亡例數前十的癌癥類型(%)BNS,2.2%.1%23.8%12.4%1058.741058.74??因癌癥的病因和隨時間累計的基因突變等有關，癌癥的發(fā)病率和死亡率和年齡存在一定的正相關，年齡越大，患癌癥的機率相對越高。根據ourworldindata上的統(tǒng)計數據，全球70歲及以上的人群癌癥發(fā)病率在所有年齡段人群中最高，為6.27%；其次是50-69歲人群，癌癥發(fā)病率為3.32%；死亡率方面，全球70歲以上人群癌癥死亡率最高，為1058.74/十萬，其次是50-69歲人群，癌癥死亡率為290.52/十萬。圖表7：2019年全球癌癥各年齡段發(fā)病率(%)發(fā)病率(%)70歲及以上50-69歲3.32%50-69歲15-49歲0.6415-49歲5歲以下0.475歲以下5-14歲0.20%5-14歲6.27%年齡段死亡率死亡率70歲及死亡率70歲及以上50-69歲15-49歲5歲以下5-14歲290.52130.276.714.23?根據ourworldindata上1990年-2017年的全球癌癥死亡人數縱向變化統(tǒng)計數據，1990年-2017年，全球因癌癥死亡的人數增長了66%，從1990年的570萬人增加到2017年的960萬人。如果排除人口增長的影響，1990年-2017年，癌癥的死亡率增長了17%。如果排除人口老齡化的影響，年齡標準化后的癌癥死亡率在20年間呈現下降趨勢。以上數據結果說明，全球人口增多和人口老齡化是癌癥死亡人數的增多的兩個重要因素。圖表9：1990-2019全球癌癥死亡人數變化(%)12100%90%80%70%60%50%40%100%90%80%70%60%50%40%30%20%0%10.516.571.816.811.971.216.912.670.716.813.568.5?從2015-2020年，我國65歲以上人口數量逐年增加，從2015年的1.44億人增加到2020年的1.91億人，同比增速在近5年存在明顯的上漲趨勢，說明中國人口老齡化已邁入高速發(fā)展階段。根據第七次全國人口普查數據，2020年，149個地級及以上市65歲及以上人口占比已經超過了14%，進入到深度老齡化?？偟膩砜?，2020年65歲人口占總人口之比為13.5%，較2015年的10.5%有明顯攀升。預計到2040年，我國65歲及以上老年人口占總人口的比例將超過20%。隨著我國人口老齡化進程加速，我們推測，未來我國癌癥臨床需求或將呈現提升趨勢。圖表10：我國2015-2020年人口結構110.872.516.72015201620172018201920200-14歲人口(%)15-64歲人口(%)65歲以上人口(%)11：2015年-2020年我國65歲以上人口數量及增速1020152016201720182019202065歲以上人口數(億人)增速(%)9%8%7%6%4%%2%0%：ourworldindata，中航證券研究所2007-2013圖表12：美國1970-1977年間以及2007-2013年間各主要癌癥種類的五年生存率(%)變化數據?根據OurWorldinData上的美國1970-1977年間以及2007-2013年間各主要癌癥種類的五年生存率變化數據，近年來抗腫瘤治療效果已經取得了較大的進步，延長了患者的壽命，所有癌癥種類的平均五年生存率從50.3%延長到67%。?與此同時，一些癌癥種類仍然存在較多的未被滿足腦癌、肺癌、肝癌、胰腺2013年間的五年生存率不足50%。需求端：抗腫瘤領域存在較多未滿足臨床需求1供給端：抗腫瘤市場規(guī)模持續(xù)增長，新療法不斷涌現方向一：腫瘤的靶向治療藥物梳理3方向二：腫瘤的免疫治療藥物梳理投資建議需求端：抗腫瘤領域存在較多未滿足臨床需求1供給端：抗腫瘤市場規(guī)模持續(xù)增長，新療法不斷涌現方向一：腫瘤的靶向治療藥物梳理3方向二：腫瘤的免疫治療藥物梳理投資建議245?近年來，全球抗腫瘤藥物市場穩(wěn)步增長。根據弗若斯特沙利文的數據，從2015年到2019年，全球抗腫瘤藥物市場從832億美元增長至1435億美元，分別占全球藥物市場的7.5%和10.8%，復合年增長率達到14.6%。市場穩(wěn)步增長的驅動因素主要有以下幾個方面：首先腫瘤患病人群不斷擴大；其次，隨著抗腫瘤藥物研發(fā)管線的不斷發(fā)展，針對以往醫(yī)學不能覆蓋的治療領域，有了新的治療方法，擴大了市場需求；再次，患者對創(chuàng)新療法的支付能力也有所提升。?根據弗若斯特沙利文的預測，全球抗腫瘤藥市場在2024年有望達到2,444億美元，在2019-2024年期間的年復合增長率預期達11.2%。未來到2030年，全球抗腫瘤藥物市場將有望達到3,913億美元，2024年到2030年間的預期復合年增長率為8.2%。圖表13：全球腫瘤藥物市場規(guī)模(億美元)45004000350030002500200015001000000201520162017201820192020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2018E2029E2030E全球腫瘤藥市場占全球藥物市場的百分比20%%%%%%8%6%4%2%0%資料來源：弗若斯特沙利文、中航證券研究所15?近年來，中國抗腫瘤藥物市場也一直呈現穩(wěn)步增長趨勢。根據弗若斯特沙利文的數據，從2015年到2019年，中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模從1102億人民幣增長至1827億人民幣，年復合增長率13.5%。與此同時，抗腫瘤藥物市場在整體藥品市場的占比也從9.0%提升至11.2%。?隨著抗腫瘤創(chuàng)新藥物陸續(xù)獲批上市，預計中國抗腫瘤藥物市場仍將保持持續(xù)增長的趨勢。根據弗若斯特沙利文的預測，到2024年，中國抗腫瘤藥物市場將達到3672億人民幣，年復合增長率為15.0%，其在整體醫(yī)藥市場中的占比將達到16.5%。預計到2030年，中國抗腫瘤藥物市場將達到6,620億人民幣，2024到2030年期間年復合增長率達到10.3%。圖表14：中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模(億元)1000025%900080007000600050004800070006000500040003000200000000%0201520162017201820192020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2018E2029E2030E中國抗腫瘤藥市場占中國藥品市場的百分比資料來源：弗若斯特沙利文、中航證券研究所16營養(yǎng)及代謝，9.5%?此前我們在《創(chuàng)新藥系列深度報告(一)：創(chuàng)新引領，乘風破浪》報告中提出，抗腫瘤是目前全球藥物研發(fā)管線中最受關注的一個適應癥領域。?截至2022年8月，全球共有7758種藥物針對抗腫瘤這一適應癥研發(fā)，占覆蓋所有適應癥的所有藥物的32.2%；其次是神經系統(tǒng)、抗感染、營養(yǎng)及代謝、肌肉骨骼系統(tǒng)以?從細分適應癥來看，乳腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌是全球抗腫瘤管線最熱門適應癥領域。圖表15：全球藥物研發(fā)管線適應癥分布(%)以及按腫瘤適應癥類別統(tǒng)計的熱門適應癥抗腫瘤適應癥(前5)藥物數量 (個)癌腸癌癌8Pharmaprojects17免疫系統(tǒng)，4.6%腫瘤，47.6%?抗腫瘤領域在中國企業(yè)藥物研發(fā)管線中占據最大的比重：截至2022年8月，共有2040種藥物針對抗腫瘤這一適應癥類別研發(fā)，占覆蓋所有適應癥的所有藥物的47.6%；?在腫瘤這一適應癥類別中，非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤和結直腸癌是中國企業(yè)研發(fā)藥物最多的5個適應癥。圖表16：中國企業(yè)藥物研發(fā)管線適應癥分布(%)以及按腫瘤適應癥類別統(tǒng)計的熱門適應癥抗腫瘤適應癥(前5)藥物數量 (個)癌巴瘤腸癌營養(yǎng)與代謝，8.1%1%Pharmaprojects18資料來源：海吉亞招股書、中航證券研究所19?在腫瘤的靶向治療出現之前的很長時間內，人們對癌癥缺乏有效的治療手段。放療、化療等傳統(tǒng)方法雖然能夠殺滅腫瘤細胞，但是由于對正常細胞也有?在腫瘤的靶向治療出現之前的很長時間內，人們對癌癥缺乏有效的治療手段。放療、化療等傳統(tǒng)方法雖然能夠殺滅腫瘤細胞，但是由于對正常細胞也有較強的殺滅作用，毒副作用較大，限制了治療的效果。?隨著對原癌基因突變以及腫瘤發(fā)生的信號通路的理解不斷深入，人們找到了一些在腫瘤發(fā)生、轉移過程中起作用的關鍵蛋白分子，這些蛋白分子由于在腫瘤細胞中發(fā)生了基因突變而產生功能異常，從而促進了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。這一認識促進了腫瘤靶向治療的發(fā)展。人們可以針對患者特定癌基因的突變針對相應的蛋白靶點設計藥物，達到較為精準地抑制腫瘤細胞生長的目的。靶向治療的產生提升了一部分患者的生存率。?關于利用自身免疫細胞殺死腫瘤細胞這一設想在數十年之前就被提出，現在，腫瘤的精準免疫治療已經成為腫瘤治療發(fā)展最快的領域。免疫檢查點抑制劑、CAR-T細胞治療、CAR-NK細胞治療等新技術、新方法層出不窮。?根據海吉亞招股書中介紹的2019年腫瘤治療選擇的市場份額占比情況，抗腫瘤市場以手術、化療、放療等傳統(tǒng)療法為主，其中，手術占據0%的市場份額，化療緊隨其后，占據34.40%的市場份額；放療占據11.50%的市場份額。靶向治療、免疫治療等新興療法具有較大的提升空間。精準免疫治療放療、化療免疫系統(tǒng)靶向治療選擇的市場份額11.40%2.00%1.10%40.70%34.40%11.50%手術放療化療介入性放療靶向治療手術放療資料來源：弗若斯特沙利文、《中國臨床腫瘤協會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南(2020版)》、中航證券研究所20?我們以《中國臨床腫瘤協會(?我們以《中國臨床腫瘤協會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南 (2020版)》中發(fā)布的肺癌治療為例，闡述不同療法選擇在抗腫瘤治療中的適用范圍。對肺癌進行治療時，目前采用的標準療法為基于病理類型、分期和分子分型的綜合治療。?在病理類型上明確是非小細胞肺癌之后，根據腫瘤的大小、肺癌在淋巴結轉移的情況、肺癌在其他組織的轉移情況等，?如上文所述，在過去較長一段時間里，對于晚期非小細胞肺癌患者，臨床只能只用含鉑類藥物的化療進行治療?；熾m然一定程度上增加了患者總生存期(OS)，但其最高也只能達到20%的反應率和8-10個月的中位生存期。?隨著肺癌系列致癌驅動基因的相繼確定以及基于驅動基因對肺癌進行分子亞型的分型方法在臨床實踐中得到充分證實，各類分子靶向治療藥物誕生，實現對患者的個性化治療，明顯改善非小細胞肺癌患者的預后。靶向抗腫瘤藥物在晚期非小細胞肺癌治療中起著越來越重要的作用。?從抗腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)上來看，靶向治療和免疫治療因針對未滿足臨床需求，成為中國創(chuàng)新藥企業(yè)爭相布局的制高點。根據2021年發(fā)表在NatureReviewsDrugDiscovery上的文獻，截至2020年1月，我國共有821種抗腫瘤藥物，其中包含359個first-in-class藥物。我國“First-in-class“的抗腫瘤藥物以腫瘤免疫療法居多，共有224個；而靶向治療、化療類的“First-in-class“藥物分別有134個和1個。在免疫治療中，又以CAR-T細胞治療為代表的細胞治療為最多，占67%；以免疫檢查點抑制劑為代表的T細胞靶向免疫調節(jié)藥物和雙特異性抗體是其余兩個創(chuàng)新力度較強的領域。發(fā)現狀資料來源：NatureReviewsDrugDiscovery、中航證券研究所21需求端：抗腫瘤領域存在較多未滿足臨床需求12供給端：抗腫瘤市場規(guī)模持續(xù)增長，新療法不斷涌現需求端：抗腫瘤領域存在較多未滿足臨床需求12供給端：抗腫瘤市場規(guī)模持續(xù)增長，新療法不斷涌現3方向二：腫瘤的免疫治療藥物梳理投資建議45SignalTransductionandTargetedTherapy23?從2001年第一個靶向治療藥物上市至今，腫瘤靶向治療已有21年的歷史，針對不同靶點的藥物相繼面世。Pexidartinib：CSF1R/KIT/FLT3抑制劑Zanubrutinib：BTK抑制劑Entrectinib：TRK抑制劑Erdafitinib：FGFR抑制劑Quizartinib：FLT3抑制劑?從2001年第一個靶向治療藥物上市至今，腫瘤靶向治療已有21年的歷史，針對不同靶點的藥物相繼面世。Pexidartinib：CSF1R/KIT/FLT3抑制劑Zanubrutinib：BTK抑制劑Entrectinib：TRK抑制劑Erdafitinib：FGFR抑制劑Quizartinib：FLT3抑制劑Fedratinib：JAK2抑制劑Alpelisib:PI3Kα抑制劑Brigatinib:ALK/EGFR/IGF1R/FLT3/ROS抑制劑Tivozanib：PDGFR/VEGFR/FGFR/KIT/RET抑制劑Acalabrutinib：BTK抑制劑Ricociclib&Abemaciclib：CDK4/6抑制劑Neratinib：EGFR/HER2抑制劑Midostaurin：FLT3/KITEnasidenib：IDH2抑制劑Niraparib：PARP抑制劑Copanlisib：PI3K抑制劑Cabozatinib：VEGFR/ROS/TIE2/c-Met/KIT/TRK2/RET抑制劑Ponatinib：BcrAbl/PDGFR/FGFR/Src/FLT3/KIT抑制劑Afatinib：EGFR/HER2/4抑制劑Ibrutinib：BTK抑制劑Trametinib：MEK1/2抑制劑Dabrafenib：BRAF/CRAF抑制劑市藥物梳理Pazopanib：PDGFR/VEGFR/KIT/FGFR/ITK抑制劑Everolimus：mTOR抑制劑Imatinib：Bcr-Abl/PDGFR/KIT抑制劑Erlotinib：EGFR抑制劑Axitinib：VEGFR抑制劑Radotinib：Bcr-Abl抑制劑Bosutinib：Abl/Src抑制劑Vismodegib：SMO抑制劑Carfilzomib：Proteosome抑制劑Regorafenib：VEGFR/PDGFR/FGFR/RAF/RET/KIT抑制劑Sunitinib：PDGFR/VEGFR/FLT3/KIT/RET抑制劑Dasatinib：Bcr-Abl/Src/KIT/LCK/PDGFR抑制劑Vorinostat：HDAC抑制劑Nilotinib：Bcr-Abl抑制劑Lapatinib：HER2/EGFR抑制劑Venetoclax：BCL-2抑制劑Rucaparib：PARP抑制劑Ceritinib：ALK/ROS抑制劑Apatinib：VEGFR抑制劑Belinostat:HDAC抑制劑Olaparib：PARP抑制劑Idelalisib：PI3Kδ抑制劑Gefitinib：EGFR抑制劑Bortezomib：Proteasome抑制劑Romidepsin：HDAC抑制劑Anlotinib：VEGFR/PDGFR/FGFR抑制劑Lortatinib：ALK抑制劑Fruquintinib：VEGFR抑制劑Binimetinib：MEK1/2抑制劑Encorafenib：BRAF抑制劑Dacomitinib：EGFR抑制劑Gilteritinib：FLT3抑制劑Glasdegib：SMO抑制劑Ivosidenib:IDH1抑制劑Larotrectinib：TRK抑制劑Talazoparib：PARP抑制劑Duvelisib：PI3Kδ/γ抑制劑Icotinib：EGFR抑制劑Crizotinib：ALK/ROS/c-Met抑制劑Vandetanib：EGFR/VEGFR/RET抑制劑Ruxolitinib：JAK1/2抑制劑Vemurafenib：BRAF抑制劑Sorafenib：VEGFR/KIT/FLT3/PDGFR抑制劑Pemigatinib：FGFR抑制劑Avapritinib：KIT/PDGFR抑制劑Ripretinib：KIT/PDGFR抑制劑Selumetinib：MEK1/2抑制劑Capmatinib：c-Met抑制劑Tepotinib：c-Met抑制劑Tucatinib：HER2抑制劑Almonertinib：EGFR抑制劑Tazemetostat：EZH2抑制劑2001200120032004200520062007200920102011201220132014201520162017201820192020Alectinib：ALK抑制劑Cobimetinib：MEK1/2抑制劑Palbociclib:CDK4/6抑制劑Osimertinib：EGFR抑制劑Sonidegib：SMO抑制劑Sirolimus：mTOR抑制劑Panbinostat&Tucidinostat：HDAC抑制劑Ixazomib：Proteosome抑制劑Lenvatinib：PDGFR/VEGFR/FGFR/KIT/RET抑制劑Nitedanib：VEGFR/PDGFR/FGFR/MDR1/BCRP抑制劑蛋白激酶抑制劑受體酪氨酸激酶抑制劑非受體酪氨酸激酶抑制劑蛋白激酶抑制劑受體酪氨酸激酶抑制劑非受體酪氨酸激酶抑制劑AKT抑制劑üCDK4/6抑制劑絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑表觀遺傳抑制劑DNA損傷感受器類蛋白抑制劑 發(fā)生中涉及的信號通路及治療靶點?根據作用靶點的類型和機理，目前已經上市的抗腫瘤靶向藥物可分為蛋白激酶類抑制劑、表觀遺傳類抑制劑和DNA損傷感受器類蛋白抑制劑這幾種類型。?蛋白激酶是一類催化ATP中的磷酸基團使自身磷酸化，以發(fā)揮功能活性的酶，在細胞生長、增殖和分化中起重要的作用。激酶功能的失調與癌癥、自身免疫病等具有極大的相關性，是目前研究最為廣泛的腫瘤治療靶點。根據酶的在細胞中的位置和發(fā)生磷酸化的氨基酸種類，蛋白激酶類抑制劑可以分為：受體酪氨酸激酶抑制劑、非受體酪氨酸激酶抑制劑、絲氨酸/色氨酸激酶抑制劑這幾個類別。?表觀遺傳學研究的是在不改變基因核苷酸序列的情況下基因表達的遺傳變化，表觀遺傳過程受到各種化學修飾酶和識別蛋白的嚴格調控。異常的表觀遺傳調控與腫瘤、免疫性疾病和許多罕見疾病等密切相關。目前，盡管許多表觀遺傳調控蛋白被視為潛在的治療靶點，但已經上市的藥物相對較少。本文我們主要對HDAC、IDH這幾個靶點的藥物的在研情況進行介紹。?DNA作為細胞生命活動最重要的遺傳物質，保持其分子結構的完整性和穩(wěn)定性對于細胞的存活具有重要意義。相較于正常組織，過度增生、增生異常及腫瘤組織中DNA損傷顯著增多，DDR(DNAdamageresponse，DNA損傷應答)對修復通路的激活和細胞存活至關重要，而DDR感受器蛋白是啟動修復的關鍵，針對DNA損傷感受器類蛋白靶點的抑制劑可阻斷癌細胞賴以生存的多種通路，進而抑制腫瘤發(fā)生。其中，PARP是一種關鍵DNA損傷感受器蛋白。SignalTransductionandTargetedTherapy24資料來源：ReferenceModuleinBiomedicalSciences,2021、中航證券研究所25生中涉及的信號通路及治療靶點?受體酪氨酸激酶(RPTKs)是酪氨酸激酶中較大的一個蛋白質家族，為跨膜蛋白，由三部分組成：含有配體結合位點的細胞外結構域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)以及含有酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性的細胞內結構域。?受體酪氨酸激酶(RPTKs)是正常細胞過程的關鍵調節(jié)因子。受體酪氨酸激酶的胞外結構域與配體結合，通過誘導自身二聚化等方式使自身活性位點上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，進而激活下游信號級聯反應，包括Ras/?受體酪氨酸激酶(RPTKs)的基因突變導致的異常活性在許多類型的癌癥的發(fā)展和惡化中起關鍵作用，比如： (i)由于突變或缺失(包括替代剪接)而導致的過度活化或抑制激活；(ii)由于基因擴增引起的過表達； (iii)染色體易位產生的致癌融合蛋白的產生。因此，受體酪氨酸激酶成為腫瘤靶向治療藥物的一類熱門靶點。?受體酪氨酸激酶(RPTKs)包含不同的的蛋白質亞家族。同一亞家族中的RTK往往具有相似的細胞外結構域，結合相似的配體；并且，在同一RTK亞家族中，細胞內結構域中的磷酸化位點也往往是高度保守的。?目前，在抗腫瘤領域關注比較多的受體酪氨酸激酶(RPTKs)包括：ErbB家族成員(EGFR/HER2等)、ALK、?表皮生長因子受體(EGFR)是酪氨酸蛋白激酶ErbB受體家族的成員，該家族還包括HER-2/neu、HER-3和HER-4。EGFR家族成員的基因突變參與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展，特別是非小細胞肺癌(NSCLC)、膠質母細胞瘤、結直腸癌(CRC)、乳腺癌和卵巢腫瘤。與癌癥相關的EGFR突變通常出現在第18-21外顯子上，其中，在EGFR21外顯子出現的EGFRL858R點突變和19外顯子缺失突變在非小細胞肺癌患者中最為常見，大約占85%-90%。?目前抗EGFR藥物主要包括小分子的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和抗EGFR的單克隆抗體(mAb)。EGFRTKI與ATP競爭結合EGFR細胞內催化結構域；而抗EGFR單克隆抗體與EGFR的細胞外結構域結合，從而阻斷配體誘導的EGFR酪氨酸激酶活化。EGFR變占比情況突變類別突變EGFR激活突變19外顯子缺失~45%L858R~40%G719XL861XS768ITKI初級耐藥20外顯子插入T790M繼發(fā)耐藥突變T790MT854AD761YL747SG796S/R資料來源：JournalofThoracicOncology、NatureReviewsCancer、中航證券研究所26?目前已經上市的EGFRTKI已有三代。第一代EGFRTKI包括：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、?？颂婺?(Icotinib)等，針對非小細胞肺癌中最常見的突變，即：L858R以及19外顯子缺失；第二代EGFRTKI包括：阿法替尼(Afatinib)，達可替尼(Dacomitinib)等，通過不可逆地與EGFR結合，達到關閉癌細胞信號通路、抑制腫瘤生長的目的；第三代EGFRTKI針對一代與二代EGFRTKI耐藥患者的60%左右的T790M突變，其中，奧希替尼作為全球第一個第三代EGFR-TKI于2015年11月13日獲得FDA加速審批上市。阿美替尼和伏美替尼屬于國產三代EGFRTKI,均通過在奧希替尼骨架基礎上進行結構修飾獲得。的EGFRTKI情況代際突變藥物名稱公司適應癥第一代L858R/19外顯子缺失吉非替尼(Gefitinib)AstraZeneca非小細胞肺癌厄洛替尼(Erlotinib)AstellasPharma非小細胞肺癌?？颂婺?Icotinib)貝達藥業(yè)非小細胞肺癌第二代L858R/19外顯子缺失阿法替尼(Afatinib)BoehringerIngelheim非小細胞肺癌達可替尼(Dacomitinib)Pfizer非小細胞肺癌第三代T790M奧希替尼(Osimertinib)AstraZeneca非小細胞肺癌伏美替尼(furmonertinib)艾力斯非小細胞肺癌阿美替尼(aumolertinib)豪森藥業(yè)非小細胞肺癌Pharmaprojects證券研究所27?EGFRTKI一直是我國各大藥企關注的熱門領域，呈現出全面布局、競爭較為激烈的狀態(tài)。目前，國內企業(yè)活躍的研發(fā)管線以三代EGFRTKI為主流。此外，第三代藥物的耐藥機制一直都備受關注，目前，可能克服三代TKI耐藥后突變的四代EGFRTKI正在早期研發(fā)中。另外，中國目前還有超過10款除了靶向EGFR外的多靶點激酶抑制劑也處在不同階段的臨床研發(fā)中。EGFRTKI靶點藥物名稱公司適應癥代際進度臨床前正在審評上市EGFRaumolertinib江蘇豪森藥業(yè)非小細胞肺癌第三代中國美國furmonertinib艾力斯非小細胞肺癌第三代中國befortinibmesylate貝達藥業(yè)、益方生物非小細胞肺癌第三代rezetinibmesylate石藥集團非小細胞肺癌ASK-120067奧賽康非小細胞肺癌FHND-9041正大豐海非小細胞肺癌第三代Hemay-022合美醫(yī)藥乳腺癌不可逆olafertinib潤新生物非小細胞肺癌第三代Pharmaprojects證券研究所28 圖表27：國內企業(yè)EGFRTKI在研情況(續(xù))靶點藥物名稱公司適應癥代際進度臨床前正在審評上市EGFRoritinib圣和藥業(yè)非小細胞肺癌zorifertinib晨泰醫(yī)藥非小細胞肺癌第一代epitinib和黃醫(yī)藥腦癌乳腺癌非小細胞肺癌實體瘤sunvozertinib迪哲醫(yī)藥非小細胞肺癌TY-9591同源康醫(yī)藥非小細胞肺癌第三代實體瘤XZP-5809四環(huán)醫(yī)藥非小細胞肺癌第三代實體瘤doxitinib真實生物科技非小細胞肺癌第三代theliatinib和黃醫(yī)藥食道癌YK-029A海南越康生物非小細胞肺癌YZJ-0318揚子江藥業(yè)非小細胞肺癌QLH-11811齊魯藥業(yè)非小細胞肺癌第四代WJ-13404君實生物非小細胞肺癌、實體瘤第四代Pharmaprojects證券研究所29?全球范圍內批準上市的EGFR?全球范圍內批準上市的EGFR單抗共4款：西妥昔單抗、帕尼單抗、耐昔妥珠單抗和尼妥珠單抗，目前在國內上市的抗EGFR單抗是西妥昔單抗和尼妥珠單抗。Amivantamab獲FDA批準上市，用于治療EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌。目前在中國進行Ⅲ期臨床試驗。商品名靶點公司國內上市時間適應癥西妥昔單抗EGFR2006結直腸癌帕尼單抗EGFRAmgen結直腸癌耐昔妥珠單抗EGFR非小細胞肺癌尼妥珠單抗EGFR北京東方百泰2008頭頸癌、鼻咽癌RybrevantEGFR×c-Met強生非小細胞肺癌的抗EGFR抗體藥物靶點靶點藥物名稱公司備注適應癥進度臨床前正在審評上市EGFR科倫藥業(yè)西妥昔單抗生物類似物結直腸癌HLX-07復星醫(yī)藥西妥昔單抗生物類似物實體瘤CMAB009張江生物西妥昔單抗生物類似物結直腸癌HS-627海正藥業(yè)EGFR單抗乳腺癌齊魯藥業(yè)EGFR單抗結直腸癌SI-B001百利天恒非小細胞肺癌amivantamab強生EGFR×c-Met雙抗非小細胞肺癌Pharmaprojects證券研究所30NEJM31?同EGFR類似，HER-2也是酪氨酸激酶受體ERBB家族的成員之一。HER-2蛋白主要通過與家族中其他成員，包括EGFR、HER-3和HER-4形成異二聚體而與各自的配體結合。當HER-2與配體結合后，通常通過受體二聚化及胞質內酪氨酸激酶區(qū)的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性，從而激活下游信號通路，包括：RAS/RAF/MAPK途徑、PI3K/AKT途徑、信號轉導及轉錄激活(STAT)途徑等。在乳腺癌、胃癌等腫瘤中，常常會發(fā)現HER-2的過表達，因此HER2成為一個有潛力的治療靶點。HERERBB員的作用機制?針對HER-2這一靶點的藥物主要有小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、大分子的單克隆抗以及抗體藥物偶聯物(ADC)等。HERTKI在研情況靶點藥物名稱公司適應癥類型進度臨床前正在審評上市HER2afatinibBoehringerIngelheim非小細胞肺癌EGFR-HER2雙靶點TKIdacomitinibPfizer非小細胞肺癌EGFR-HER2-HER4TKIlapatinibNovartis乳腺癌EGFR-HER2雙靶點TKImobocertinibakeda非小細胞肺癌EGFR-HER2雙靶點TKIpyrotinib恒瑞醫(yī)藥EGFR-HER2-HER4TKI非小細胞肺癌膽管癌larotinib,東陽光藥食管癌EGFR-HER2-HER4TKImaihuatinib華東醫(yī)藥非小細胞肺癌EGFR-HER2雙靶點TKIepertinib億騰景昂乳腺癌EGFR-HER2雙靶點TKItucatinibPfizer乳腺癌HER2TKI迪哲醫(yī)藥乳腺癌HER2TKIZN-A-1041贊榮醫(yī)藥乳腺癌HER2TKIEAGLE-Her2復星醫(yī)藥腫瘤HER2TKI啟德醫(yī)藥科技HER2TKIPharmaprojects證券研究所32 HER單抗藥物在研情況靶點藥物名稱公司適應癥類型進度臨床前正在審評上市HER2inetetamab三生制藥乳腺癌HER2單抗pertuzumabRoche乳腺癌HER2單抗trastuzumabRocheHER2單抗食道癌乳腺癌trastuzumab,Henlius復星醫(yī)藥HER2單抗乳腺癌margetuximab再鼎醫(yī)藥乳腺癌HER2單抗MacroGenicszanidatamab百濟神州HER2雙抗食道癌KN-026石藥集團HER2雙抗胃食管交界癌康寧杰瑞胃食管交界癌Pharmaprojects證券研究所33圖表32：國內市場主要HER2單抗藥物在研情況(續(xù))靶點藥物名稱公司適應癥類型進度臨床前正在審評上市HER2coprelotamab嘉和生物乳腺癌HER2單抗pertuzumab+trastuzumab,RocheRoche乳腺癌HER2單抗pertuzumab,HenliusBiopharmaceuticals復星醫(yī)藥乳腺癌HER2單抗齊魯藥業(yè)乳腺癌HER2單抗trastuzumab,AnhuiAnkeBiotechnology安科生物乳腺癌HER2單抗trastuzumab,ChiaTaiTianqingPharmaceutical中國生物制藥乳腺癌HER2單抗trastuzumab,QiluPharmaceutical齊魯藥業(yè)乳腺癌HER2單抗trastuzumab,ZhejiangHisunPharmaceutical海正藥業(yè)乳腺癌HER2單抗Pharmaprojects證券研究所34?間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶(anaplasticlymphomareceptortyrosinekinase，ALK)基因位于2號染色體的短臂上，也是受體酪氨酸激酶家族的一員，與其它受體酪氨酸激酶(RTKs)共享信號傳導途徑。ALK基因融合與數十種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。ALK基因融合編碼產生嵌合蛋白，使ALK的胞內酪氨酸激酶結構域異常表達，從而通過自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路，引起細胞向惡性轉化。在非小細胞肺癌領域(NSCLC)，ALK基因除了可以與EML4基因發(fā)LK年輕、不吸煙/輕度吸煙、其他致癌基因驅動突變缺乏的肺腺癌。第一、二、三代ALKTKI的應用極大地延長了ALK融合晚期NSCLC患者的總生存期，因此ALK融合基因突變有被稱之為“鉆石突變”。?目前，國內上市的ALK抑制劑有三代，其中，貝達藥業(yè)的第三代ALK抑制劑恩莎替尼是首個獲批上市的國產ALK抑制劑；2022年4月，第三代ALKTKI洛拉替尼 (Lorlatinib)在國內上市。目前，第四代的ALKTKI(TPX-0131等)也處于研究開發(fā)階段。ALK劑代際藥物名稱公司適應癥第一代克唑替尼(Crizotinib)Pfizer非小細胞肺癌第二代色瑞替尼(Ceritinib)Novartis非小細胞肺癌阿來替尼(Alectinib)Roche非小細胞肺癌恩莎替尼(Ensartinib)貝達藥業(yè)非小細胞肺癌第三代洛拉替尼(Lorlatinib)Pfizer非小細胞肺癌Pharmaprojects證券研究所35ALKTKI情況靶點藥物名稱公司適應癥類型進度臨床前正在審評上市ALKbrigatinibakeda非小細胞肺癌entrectinibRocheNTRK基因融合非小細胞肺癌ALK基因融合ROS1基因融合TQ-B3101中國生物制藥非小細胞肺癌ALK/ROS1/MET抑制劑間變性大細胞淋巴瘤TQ-B3139中國生物制藥、首藥控股非小細胞肺癌ALK/MET抑制劑conteltinib首藥控股非小細胞肺癌ALK/FAK/Pyk2/GF-1R抑制劑胰腺癌furetinib復星醫(yī)藥非小細胞肺癌第二代ALK/ROS1抑制劑repotrectinibBMS、再鼎醫(yī)藥非小細胞肺癌ALK/ROS1/TRK/SRC抑制劑腦癌非霍奇金淋巴瘤間變性大細胞淋巴瘤lorlatinibPfizer非小細胞肺癌ALK/ROS1抑制劑基石藥業(yè)WX-0593齊魯藥業(yè)非小細胞肺癌ALK抑制劑Pharmaprojects證券研究所36CancerTreatmentReviews37?c-Met全稱cellular?c-Met全稱cellular-mesenchymalepithelialtransitionfactor(細胞間質上皮轉換因子)，其編碼合成的蛋白c-MET是一種受體酪氨酸激酶，可以與肝細胞生長因子(HGF)結合。?c-Met信號通路對胚胎發(fā)育和產后器官再生期間的侵襲性生長具有關鍵作用。通常成人只有在傷口愈合和組織再生的過程中c-Met信號通路才被完全激活，但腫瘤c-Met信號通路能被癌細胞頻繁激活，促使腫瘤形成、侵襲性生長和轉移。?研究顯示，c-Met信號通路在多種類型的實體瘤中如肺表達或突變。?MET異常激活主要包括MET14號外顯子跳躍突變、MET擴增、重排和MET蛋白過表達等。此外，c-Met與EGFR耐藥關系密切。?臨床上的MET抑制劑分為2大類：小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。小分子激酶抑制劑又可分為：靶向多種激酶的非選擇性激酶抑制劑以及高度選擇性的MET激酶抑制劑。MET藥物在研情況靶點藥物名稱公司適應癥類型進度國內上市臨床前正在審評上市capmatinibNovartis非小細胞肺癌MET抑制劑savolitinib和黃醫(yī)藥非小細胞肺癌MET抑制劑√tepotinibMerckKGaA非小細胞肺癌MET抑制劑crizotinibMerckKGaA非小細胞肺癌ALK/MET抑制劑√ensartinib貝達藥業(yè)非小細胞肺癌ALK/EphA/MET/ROS/trkC√amivantamab強生非小細胞肺癌EGFR×c-Met雙抗TQ-B3101中國生物制藥非小細胞肺癌ALK/ROS1/MET抑制劑TQ-B3109物制藥、首藥控股非小細胞肺癌ALK/MET抑制劑amivantamab強生非小細胞肺癌EGFR×c-Met雙抗bozitinib鞍石生物非小細胞肺癌MET抑制劑glumetinib海和生物非小細胞肺癌MET抑制劑ningetinib東陽光藥非小細胞肺癌c-Met/Axl/Kdr/Ron/Mer/Flt3抑制劑GB263T嘉和生物藥業(yè)非小細胞肺癌EGFR×c-Met雙抗EMB-01岸邁生物實體瘤EGFR×c-Met雙抗貝達藥業(yè)非小細胞肺癌EGFR×c-Met雙抗Pharmaprojects證券研究所38資料來源：ClinicalCancerResearch、中航證券研究所39 圖表38：RET信號通路?RET基因編碼的RET蛋白是一種受體酪氨酸激酶。RET蛋白的活化會激活下游的信號通路(包含RAS、ERK、PI3K、AKT等)，導致細胞增殖、遷移和分化。RET基因改變是一些腫瘤的發(fā)病機制，主要有融合和突變二種方式。據統(tǒng)計，RET融合改變卻與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關，最常見的有非小細胞肺癌(1~2%)、乳頭狀甲狀腺癌、胸膜間皮瘤、結直腸癌及胰腺癌等。?目前，FDA批準Selpercatinib和Pralsetinib兩款選擇性RET抑制劑用于治療成人轉移性RET融合陽性NSCLC。2021年3月，Pralsetinib國內獲批上市，成為中國第一個獲批的高選擇性RET抑制劑，用于接受過含鉑化療的RET融合非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。RET性抑制劑靶點藥物名稱公司適應癥pralsetinibBlueprintMedicines、基石藥業(yè)非小細胞肺癌selpercatinibEliLilly非小細胞肺癌RET制劑在研情況靶點藥物名稱公司適應癥進度臨床前正在審評上市pralsetinib基石藥業(yè)甲狀腺癌RET基因融合selpercatinibEliLilly非小細胞肺癌甲狀腺癌HEC-169096東陽光藥非小細胞肺癌甲狀腺癌實體瘤KL-590586科倫藥業(yè)腫瘤A-400科倫藥業(yè)腫瘤豪森藥業(yè)腫瘤SY-5007首藥控股非小細胞肺癌甲狀腺癌SYHA-1815石藥集團腫瘤Pharmaprojects證券研究所40NATUREREVIEWSCANCER、中航證券研究所41 R?成纖維細胞生長因子受體(FGFR)屬于酪氨酸激酶家族的一員，包括?由FGFR介導的信號傳導通路包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、信號轉導子和轉錄激活子(STAT)以及磷脂酶Cγ(PLCγ)等。這些通路參與新血管生成、細胞增殖和遷移、調節(jié)器官發(fā)育、傷口愈合等生理過程；當FGFR發(fā)生突變或過表達時，會引起FGFR信號通路過度激活，并進一步誘發(fā)正常細胞癌變。?FGFRs作為受體酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一員，幾乎所有檢測的惡性腫瘤中均存在FGFRs畸變，發(fā)生率較高的癌癥有尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內膜癌和鱗狀上