臨床藥理學(xué)第十八章-抗精神失常藥課件

第十八章抗精神失常藥Antipsychoticdrugs第十八章抗精神失常藥Antipsychoticdrug精神分裂癥躁狂癥抑郁癥焦慮癥精神失常(psychiatricdisorders)由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙，表現(xiàn)為思維、情感、知覺(jué)、智能、意志和行為諸方面的障礙。2精神分裂癥精神失常(psychiatricdisorderB躁狂癥

C抑郁癥D焦慮癥A精神分裂癥緊張、焦慮、心悸、出冷汗、震顫及睡眠障礙等。情緒低落，語(yǔ)言減少，消極厭世，甚至企圖自殺。情緒高漲，思維亢進(jìn)，聯(lián)想豐富，語(yǔ)言增多等。以思維障礙、情感障礙為最常見(jiàn)，病人思維缺乏邏輯性，語(yǔ)言不連貫，還出現(xiàn)各種幻覺(jué)、妄想。精神失常(psychiatricdisorders)B躁狂癥C抑郁癥D焦慮癥A抗精神失常藥分類抗精神病藥（神經(jīng)安定藥）：氯丙嗪抗躁狂藥：碳酸鋰抗抑郁藥：丙咪嗪抗焦慮癥藥：苯二氮卓類4抗精神失常藥分類抗精神病藥（神經(jīng)安定藥）：氯丙嗪4第一節(jié)抗精神病藥臨床癥狀分型：

Ⅰ型-幻覺(jué)、妄想、躁狂等陽(yáng)性癥狀

Ⅱ型-情感淡漠、主動(dòng)性缺乏等陰性癥狀基本表現(xiàn)為：（1）聯(lián)想障礙：聯(lián)想過(guò)程缺乏連貫性和邏輯性；（2）情感淡漠：情感反應(yīng)與思維內(nèi)容以及與周圍環(huán)境不協(xié)調(diào)；（3）意志活動(dòng)減退或缺乏。5第一節(jié)抗精神病藥臨床癥狀分型：5

HasnothingtodowithintelligenceCanhappentoanyoneChronicbutnotcontagiousDifficulttodiagnoseandtotreatTreatedbutnotcured6Hasnothingtodowithintell精神分裂發(fā)病：中腦邊緣、中腦皮質(zhì)系統(tǒng)多巴胺功能亢進(jìn)腦內(nèi)四條DA能神經(jīng)通路：①中腦-邊緣系統(tǒng)通路：與精神活動(dòng)有關(guān)；②中腦-皮質(zhì)通路：與精神、情緒、行為活動(dòng)有關(guān)；③黑質(zhì)-紋狀體通路：控制錐體外系運(yùn)動(dòng)功能，協(xié)調(diào)肌肉的隨意運(yùn)動(dòng)；④結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)：與調(diào)控下丘腦垂體前葉激素分泌有關(guān)。7精神分裂發(fā)?。褐心X邊緣、中腦皮質(zhì)系統(tǒng)多巴胺功能亢進(jìn)7中樞DA通路、DA-R及其亞型：中樞DA通路、DA-R及其亞型：中樞DA通路、DA-R及其亞型重組DNA技術(shù)：D1、D2、D3、D4、D5亞型藥理學(xué)特征：D1、D5－D1

樣受體；D2、D3、D4

－D2樣受體D1-樣受體—升高細(xì)胞內(nèi)cAMP,D2-樣降低細(xì)胞內(nèi)cAMP中樞DA通路、DA-R及其亞型臨床藥理學(xué)第十八章--抗精神失常藥課件黑質(zhì)紋狀體通路：D1

樣受體D1、

D5；

D2樣受體的D2、D3（阻斷可致錐體外反應(yīng)）。中腦-皮質(zhì)和中腦-邊緣通路：

D2樣受體的D2、D3、D4型（其與精神分裂癥有關(guān)）。結(jié)節(jié)漏斗通路：

D2樣受體的D2型。黑質(zhì)紋狀體通路：抗精神病藥的定義以及分類抗精神病藥是指在清醒狀態(tài)下能消除精神病人幻覺(jué)、妄想、躁狂等癥狀的藥物。對(duì)Ⅰ型效果較好。分類：根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為：（1）吩噻嗪類，如氯丙嗪；（2）硫雜蒽類，如氯普噻噸；（3）丁酰苯類，如氟哌啶醇；（4）其他類藥，如氯氮平?？咕癫∷幍亩x以及分類抗精神病藥是指在清醒狀態(tài)下能消除精神

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為：（1）吩噻嗪類，如氯丙嗪；（2）硫雜蒽類，如氯普噻噸；（3）丁酰苯類，如氟哌啶醇；（4）其他類藥，如氯氮平。

對(duì)Ⅰ型效果較好?？咕癫∷幏诸?3根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為：抗精神病藥分類13一、吩噻嗪類【構(gòu)效關(guān)系】1.基本化構(gòu)是由S、N原子聯(lián)結(jié)兩個(gè)苯環(huán)而成的三環(huán)化合物；2.N10上-H被其他基團(tuán)取代，才有抗精神病作用；3.C2上-H被-CH3取代，作用加強(qiáng)。一、吩噻嗪類氯丙嗪(Chlorpromazine;冬眠靈,Wintermin)【體內(nèi)過(guò)程】（1）口服吸收不規(guī)則，2-4h達(dá)峰；（2）脂溶性高,易透過(guò)血腦屏障，丘腦、海馬等部位濃度高；（3）主要經(jīng)肝藥酶代謝，首過(guò)效應(yīng)明顯；（4）原形物及代謝物由腎排泄。氯丙嗪(Chlorpromazine;冬眠靈,Winte【藥理作用】主要是阻斷DA-R，還可阻斷a-R和M-R。1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用(1)安定作用：感情淡漠，對(duì)周圍事物不感興趣，在安靜環(huán)境中易誘導(dǎo)入睡，但易覺(jué)醒。機(jī)理：可能與阻斷a1-R和H1-R有關(guān)。【藥理作用】(2)抗精神病作用：可消除幻覺(jué)、妄想、躁狂等癥狀，生活自理，恢復(fù)理智。需長(zhǎng)期服藥，無(wú)耐受性。[機(jī)理]氯丙嗪是D2-R的阻斷劑。選擇性阻斷中腦-皮質(zhì)和中腦-邊緣系統(tǒng)通路中D2-R而發(fā)揮抗精神病作用。(2)抗精神病作用：(3)鎮(zhèn)吐作用：有強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用。但對(duì)暈動(dòng)?。〞炣?、暈船）引起的嘔吐無(wú)效。作用特點(diǎn)：

(1)小劑量能選擇性抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)的D2-R。

(2)大劑量直接抑制嘔吐中樞。暈動(dòng)病是由前庭刺激所引起的嘔吐，氯丙嗪對(duì)其無(wú)效。(3)鎮(zhèn)吐作用：(4)影響體溫調(diào)節(jié)：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨環(huán)境溫度的變化而升降?；颊吆驼Ｈ梭w溫均↓。特點(diǎn)：對(duì)正常或發(fā)熱的體溫均可降低，在低溫環(huán)境（如冰敷）下，可使體溫降至34℃左右。(5)加強(qiáng)中樞抑制藥的作用：麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇等。(4)影響體溫調(diào)節(jié)：2．自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響(1)a-R阻斷作用：降低血壓。機(jī)理：①阻斷a-R，翻轉(zhuǎn)AD的升壓效應(yīng)；②抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞；③直接擴(kuò)張血管。(2)阻斷M-R作用：大劑量出現(xiàn)口干、便秘、視力模糊、心動(dòng)過(guò)速及尿潴留等不良反應(yīng)。2．自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響3．內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響氯丙嗪阻斷下丘腦垂體通路的D2-R，使垂體內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)受到抑制。(-)催乳素抑制因子→催乳素分泌↑→乳房腫大，泌乳，乳癌禁用；(-)促性腺激素釋放→推遲排卵；(-)促皮質(zhì)激素(ACTH)→腎上腺皮質(zhì)萎縮；(-)生長(zhǎng)素分泌→兒童生長(zhǎng)緩慢、試用于巨人癥。3．內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響【臨床用途】各型的精神分裂癥：有效率約70%以上，不能根治。對(duì)精神病患者，該藥不產(chǎn)生耐受性。躁狂癥：可消除興奮、緊張、妄想、幻覺(jué)等癥狀。各種疾病(惡性腫瘤)及藥物(洋地黃、嗎啡)引起的嘔吐和頑固性呃逆。抑制第四腦室化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)的D2-R；大劑量抑制嘔吐中樞。用于腫瘤，藥物，放射病嘔吐?！九R床用途】人工冬眠及低溫麻醉氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶組成冬眠合劑。具有鎮(zhèn)靜、催眠、降溫、抗休克作用。用于高熱驚厥、感染性休克及嚴(yán)重感染輔助治療。臨床上配合物理降溫（如冰浴等），用于低溫麻醉?？墒够颊呱钏?、體溫、基礎(chǔ)代謝及組織耗氧量均降低，增強(qiáng)患者對(duì)缺氧的耐受力，減輕機(jī)體對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)，并可使自主神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯及中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性降低。有利于機(jī)體度過(guò)危險(xiǎn)的缺氧缺能階段。人工冬眠及低溫麻醉【不良反應(yīng)】1．一般不良反應(yīng)：中樞抑制作用有嗜睡、乏力、注意力不集中等；阿托品樣作用：視力模糊、口干、無(wú)汗、便秘、眼壓升高等。

a-R阻斷癥狀：鼻塞、血壓下降、直立性低血壓反射性心動(dòng)過(guò)速等。局部刺激性。為防止直立性低血壓，注射給藥后立即臥床休息，2小時(shí)左右后緩慢起立?！静涣挤磻?yīng)】2．錐體外系反應(yīng)：長(zhǎng)期大量服用后最常見(jiàn)的副作用（1）帕金森綜合征(Parkinsonism)：最為多見(jiàn)，表現(xiàn)為肌肉震顫、肌張力增高、表情呆板(面具臉)、動(dòng)作遲緩等；（2）急性肌張力障礙(acutedystonia)：（3）靜坐不能(akathisia)：2．錐體外系反應(yīng)：（4）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardivedyskinesia,TD)：表現(xiàn)為不自主的呆板運(yùn)動(dòng)（吸吮、舐舌、咀嚼等）及四肢舞蹈動(dòng)作，停藥后不消失。

系長(zhǎng)期大量用藥所致，停藥后仍長(zhǎng)期不消失，甚至惡化；中樞抗膽堿藥不但無(wú)效，反而使之加重。若早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，可以恢復(fù)。原因：使DA上調(diào)，受體的敏感性增加或反饋性促進(jìn)突觸前膜釋放DA，從而使黑質(zhì)紋狀體DA功能相對(duì)增強(qiáng)所致。（4）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardivedyskinesia,帕金森綜合征急性肌張力障礙靜坐不能阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路D-R，用苯海索防治。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：長(zhǎng)期阻斷D-R→D-R數(shù)量↑。中樞抗膽堿藥不但無(wú)效，反而使之加重。若早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，可以恢復(fù)。帕金森綜合征阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路D-R，用苯海索防治。遲發(fā)性3．精神異常：注意與原有疾病癥狀的鑒別，若發(fā)生立即減量或停藥。

4．驚厥、癲癇：用藥過(guò)程中發(fā)生局部、全身抽搐，有病史者慎用，一旦發(fā)生，用抗癲癇藥。

5．過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、皮炎、肝損害、粒細(xì)胞↓、溶血性貧血、再障。3．精神異常：6．內(nèi)分泌障礙：長(zhǎng)期用藥可見(jiàn)乳房增大、泌乳、排卵延遲、月經(jīng)不調(diào)或停閉、兒童生長(zhǎng)遲緩等。7．急性中毒：一次大量（1~2g）口服可發(fā)生急性中毒：昏睡，血壓↓，心動(dòng)過(guò)速等。對(duì)癥治療。6．內(nèi)分泌障礙：【禁忌癥】禁用：癲癇和驚厥史、青光眼、乳腺增生、乳腺癌、昏迷、肝功能不良等。慎用：冠心病者（猝死）、老人（遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙）?！舅幬锵嗷プ饔谩恐袠幸种扑帲▍f(xié)同）；肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯妥英鈉）加速氯丙嗪代謝；去甲基代謝物拮抗胍乙啶降壓作用?！窘砂Y】其他吩噻嗪類藥物藥物抗精神病(mg/d)

鎮(zhèn)靜

錐外系降壓作用氯丙嗪25~300++++++++(im）++（po）氟奮乃靜2~20++++++三氟拉嗪5~20+++++奮乃靜8~32++++++硫利達(dá)嗪150~300+++++++其他吩噻嗪類藥物藥物抗精神病(mg/d)鎮(zhèn)靜錐外系降壓作二、硫雜蒽類泰爾登(Tardan,氯普噻噸,chlorprothixene)鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗抑郁作用較強(qiáng)；

抗幻覺(jué)妄想作用弱。錐外系反應(yīng)少。

?治療以焦慮、抑郁為主的精神分裂癥、神經(jīng)官能癥、更年期抑郁癥等。氟哌噻噸(flupenthixol)抗精神病作用似氯丙嗪、抗焦慮、抗抑郁作用。

?治療精神分裂癥、焦慮和抑郁癥。錐外系反應(yīng)常見(jiàn)、猝死；（具有特殊的激動(dòng)作用）故躁狂癥禁用二、硫雜蒽類三、丁酰苯胺類氟哌啶醇(haloperidol)?！咎攸c(diǎn)】：

1.抗精神病作用比氯丙嗪強(qiáng)50倍；

2.錐體外系反應(yīng)高達(dá)80%；

3.鎮(zhèn)吐作用明顯；

4.降壓、鎮(zhèn)靜作用小于氯丙嗪；適用于以興奮躁動(dòng)、幻覺(jué)、妄想為主有精神分裂癥及躁狂癥?？芍禄?，孕婦禁用。三、丁酰苯胺類其他丁酰苯類藥物抗精神病適應(yīng)癥其它氟哌啶醇抗幻覺(jué)、妄想強(qiáng)同氯丙嗪慢性癥狀效好對(duì)心血管、肝影響??；錐外系反應(yīng)嚴(yán)重氟哌利多同氟哌啶醇神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)、麻醉前給藥、鎮(zhèn)吐增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的作用匹莫齊特同氟哌啶醇同氯丙嗪錐外系反應(yīng)嚴(yán)重心臟病禁用其他丁酰苯類藥物抗精神病適應(yīng)癥其它氟哌啶醇抗幻覺(jué)、妄想強(qiáng)同氯四、其他抗精神病藥藥物抗精神病適應(yīng)癥錐外系反應(yīng)五氟利多似氯丙嗪，強(qiáng)，長(zhǎng)效,1次/周，口服急、慢性精神分裂癥嚴(yán)重舒必利似氯丙嗪、振奮情緒、抗抑郁急、慢性緊張型精神分裂癥輕氯氮平似氯丙嗪，快、強(qiáng)阻斷5-HT2A-R、D4-R各型精神分裂癥、其他藥無(wú)效者無(wú)粒細(xì)胞缺乏利培酮阻斷5-HT-R強(qiáng)于D2-R；快、量小各型精神分裂癥輕四、其他抗精神病藥藥物抗精神病適應(yīng)癥錐外系反應(yīng)五氟利多似氯丙情感性精神病、躁狂癥、抑郁癥發(fā)病機(jī)理：“單胺”學(xué)說(shuō)腦組織5-HT↓腦NA↑：躁狂—情緒高漲、聯(lián)想敏捷、活動(dòng)增多、語(yǔ)言不能自制等；腦NA↓：抑郁—情緒低落、寡語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)遲緩、喪失社會(huì)交往能力、自殺等。藥物治療策略：

↑5-HT↑NA治療抑郁癥↓NA治療躁狂癥情感性精神病、躁狂癥、抑郁癥發(fā)病機(jī)理：“單胺”學(xué)說(shuō)第二節(jié)抗躁狂癥藥(antimanicdrugs)碳酸鋰(lithiumcarbonate)【體內(nèi)過(guò)程】p.o.吸收快、完全，2~4小時(shí)達(dá)峰；不與血漿蛋白結(jié)合，分布廣，通過(guò)血腦屏障慢→起效慢；腎排，80%重吸收，Na+影響Li+重吸收：低Na+→重吸收增加，易蓄積；攝Na+增加→促進(jìn)鋰排泄。第二節(jié)抗躁狂癥藥(antimanicdrugs)碳酸鋰(【藥理作用】抗躁狂作用：治療量對(duì)正常人影響小，躁狂癥患者：言語(yǔ)、行為恢復(fù)正常?！九R床應(yīng)用】治療躁狂癥；躁狂抑郁癥的躁狂狀態(tài)，躁狂抑郁交替發(fā)作；精神分裂癥的興奮躁動(dòng)狀態(tài)。與抗精神病藥合用有協(xié)同作用。【藥理作用】機(jī)制：（情緒穩(wěn)定藥）抑制腦內(nèi)NA和DA的釋放并促進(jìn)突觸前膜的再攝取→突觸間隙NA↓→控制躁狂癥；抑制肌醇磷酸酶：抑制三磷酸肌醇(IP3)脫磷酸化生成肌醇，使腦內(nèi)磷脂酰肌醇4、5二磷酸(PIP2)↓→抗躁狂；影響Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影響葡萄糖的代謝。但不影響和促進(jìn)5-HT的釋放。機(jī)制：（情緒穩(wěn)定藥）臨床藥理學(xué)第十八章--抗精神失常藥課件【不良反應(yīng)】1.惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、肌肉無(wú)力、肢體震顫、口干、多尿等，常在繼續(xù)治療1-2周內(nèi)逐漸減輕或消失。2.中毒中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如意識(shí)障礙、昏迷、肌張力增高、深反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、震顫、應(yīng)立即停藥，靜滴生理鹽水可促進(jìn)鋰的排泄。血鋰濃度監(jiān)測(cè)，如高達(dá)1.6～2.0mmol/L時(shí)，應(yīng)立即減量或停藥?！静涣挤磻?yīng)】第三節(jié)抗抑郁癥藥定義：抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減低，悲觀，思維遲緩，缺乏主動(dòng)性，自責(zé)自罪，飲食、睡眠差，擔(dān)心自己患有各種疾病，感到全身多處不適，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。15%的自殺率..第三節(jié)抗抑郁癥藥定義：抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神疾病，主要表現(xiàn)第三節(jié)抗抑郁癥藥基本表現(xiàn)：情緒低落、思維活動(dòng)減慢、行動(dòng)遲緩，少動(dòng)。三環(huán)類抗抑郁藥是首選藥第三節(jié)抗抑郁癥藥第三節(jié)抗抑郁癥藥一、三環(huán)類抗抑郁癥藥米帕明(imipramine,丙咪嗪)【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收快，個(gè)體差異大。分布廣泛，腦、肝、腎及心臟中分布較多，肝臟代謝，代謝產(chǎn)物大部分經(jīng)腎臟排泄，小部分腸道排泄。第三節(jié)抗抑郁癥藥一、三環(huán)類抗抑郁癥藥【藥理作用】1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：正常人：安靜、嗜睡、頭暈、口干、困倦、視力模糊、血壓↓；抑郁病人：精神振奮，情緒高漲。機(jī)制：①抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素(NA)及5-HT的再攝??；②阻斷突觸a2受體，使交感神經(jīng)末梢NA增加，并使a2受體數(shù)目下調(diào)?！舅幚碜饔谩?.植物神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷M受體，阿托品樣作用；3.心血管系統(tǒng)：

BP↓，HR↑，體位性低血壓及心律失常。起效緩慢，連續(xù)用藥2-3周后才見(jiàn)效,不能作為應(yīng)急藥物應(yīng)用，對(duì)于有嚴(yán)重自殺傾向的病人，應(yīng)加用其它措施防治。2.植物神經(jīng)系統(tǒng)：【臨床應(yīng)用】1.抑郁癥：用于各型抑郁癥的治療(首選藥)。精神分裂癥的抑郁狀態(tài)。2.遺尿癥（兒童）。3.焦慮、恐懼癥：尤伴焦慮的抑郁癥?！九R床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】外周抗膽堿：口干，心悸，便秘；前列腺肥大、青光眼禁用。心血管：BP↓，直立性低血壓，阻滯Na+、K+、