藥理學(xué)第6-7章課件

1、第六章 膽堿受體激動(dòng)藥Cholinoceptor Agonists 劉瑞麗 E-mail：掌握 : 1.毛果蕓香堿的藥理作用、臨床應(yīng)用； 2.新斯的明的藥理作用、臨床應(yīng)用。熟悉: 1.乙酰膽堿的藥理作用； 2.毒扁豆堿的藥理作用； 3.有機(jī)磷農(nóng)藥的中毒癥狀及解救。課時(shí)目標(biāo) 膽堿受體激動(dòng)藥（cholinoceptor agonists）可與膽堿受體結(jié)合，并激動(dòng)受體，產(chǎn)生與乙酰膽堿類似的作用。 M膽堿受體激動(dòng)藥 膽堿酯類：乙酰膽堿 生物堿類：毛果蕓香堿 N膽堿受體激動(dòng)藥 一、乙酰膽堿(acetylcholine,Ach) Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，作用廣泛，選擇性差，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易被AchE迅速

2、水解失效。 脂溶性低，口服無效，不易透過血腦屏障。 第一節(jié) M膽堿受體激動(dòng)藥 1.M樣作用 （1）心血管系統(tǒng) ：血管擴(kuò)張；減慢心率；減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)；減弱心肌收縮力 （2）胃腸道、泌尿道：興奮平滑??； （3）其他：腺體分泌增加；縮瞳；支氣管收縮。藥理作用 1.M樣作用 （1）心血管系統(tǒng) ：血管擴(kuò)張；減慢心率；減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)；減弱心肌收縮力 （2）胃腸道、泌尿道：興奮平滑??； （3）其他：腺體分泌增加；縮瞳；支氣管收縮。藥理作用Autonomic Parasympathetic NSGenitaliaBladderLarge IntestinesKidneyBile Duc

3、tsGallbladderSmall IntestinesStomachBronchi/Bronchial GlandsSA & AV NodeSphincter Muscle of IrisCiliary MuscleLacrimal GlandSubmaxillary &SublingualGlandsParotid Gland腮腺舌下腺、頜下腺淚腺虹膜括約肌 睫狀肌支氣管/支氣管腺胃小腸膽囊骨骼肌運(yùn)動(dòng)交感副交感平滑肌心臟腺體心臟、血管、平滑肌汗腺血循環(huán) 腎上腺髓質(zhì)AchNAAdNA 醋甲膽堿(methacholine)特點(diǎn) 水解速度慢，作用時(shí)間較ACh長 對(duì)M膽堿受體有相對(duì)選擇性 心血管

4、系統(tǒng)作用明顯 用途 口腔黏膜干燥癥二、合成的膽堿酯類藥物和天然擬膽堿生物堿卡巴膽堿 (carbachol) 特點(diǎn) 不易被AChE水解，作用時(shí)間長 選擇性差，對(duì)M、N膽堿受體均有激動(dòng)作用 對(duì)膀胱和腸道作用明顯 用途 主要用于局部滴眼治療青光眼 術(shù)后腹氣脹和尿潴留（皮下注射，禁用靜注）。 為從南美洲灌木毛果蕓香屬植物葉子中提取的生物堿.毛果蕓香堿（pilocarpine，匹魯卡品）藥理作用 作用機(jī)制：選擇性(直接)激動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作用。對(duì)眼睛和腺體的作用明顯，對(duì)心血管的影響小。房水回流通路 1.對(duì)眼睛的作用(1)縮瞳 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。(2)降低眼內(nèi)壓

5、房水產(chǎn)生及回流(3)調(diào)節(jié)痙攣 睫狀肌M受體興奮，睫狀肌收縮，睫狀肌向眼中心部方向拉緊，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增加，遠(yuǎn)距離物體不能成像在視網(wǎng)膜上，此時(shí)，視近物清楚,視遠(yuǎn)物模糊，稱調(diào)節(jié)痙攣。懸韌帶 松弛晶狀體 變凸睫狀體收縮調(diào)節(jié)于視近物清楚 2.對(duì)腺體作用 皮下注射1015 mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。 1.治療青光眼 是青光眼（閉角型）首選藥物。 特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。 2.虹膜炎 與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。 3.口腔粘膜干燥癥 口服增加唾液腺的分泌，可治療頭頸部放療后的口腔干燥。臨床應(yīng)用 不良反應(yīng) 眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量

6、過大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?duì)抗。 注意事項(xiàng) 滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥 劉瑞麗 E-mail：膽堿能神經(jīng)的突觸傳遞膽堿Na+AcCoACa2+Ca2+膽堿乙酸AChEACh乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 體內(nèi)過程：1口服吸收少；2不易透過血腦屏障，CNS作用不明顯；3滴眼時(shí)不易透過角膜，對(duì)眼的作用較弱。新斯的明 （neostigmine）第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥一、可逆性抗膽堿酯酶藥（1）對(duì)骨骼肌興奮作用強(qiáng) A 抑制 AChE，使受體附近 ACh 增加。 B 直接激動(dòng)骨骼肌細(xì)胞上的 N2受體。 C 促使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋

7、放 ACh。（2）對(duì)胃腸道平滑肌和膀胱逼尿肌也有較強(qiáng)興奮作 用。（3）對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌等作用弱。藥理作用 1.重癥肌無力。 2.腹氣脹和尿潴留。 3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。 4.非除極化肌松藥過量中毒的解救。臨床應(yīng)用 1.膽堿能危象(cholinergic crisis)：重癥肌無力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為出汗、大小便失禁、瞳孔縮小、睫狀肌痙攣、心動(dòng)過緩、肌無力等。 2.禁用于：機(jī)械性腸梗阻，尿路阻塞，支氣管哮喘病人。不良反應(yīng)1.使用新斯的明時(shí)，心率應(yīng)不低于80次/分。2.有吞咽困難者，避免口服給藥；3.密切觀察用藥反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整用量；4.若出現(xiàn)膽堿能

8、危象，及時(shí)停藥并治療。注意事項(xiàng)毒扁豆堿 （physostigmine)又稱依色林，是從西非洲產(chǎn)毒扁豆種子中提得的一種生物堿，已能人工合成。脂溶性較高，口服、注射和粘膜給藥均易吸收，也易透過血腦屏障進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)。毒扁豆堿 （physostigmine)藥理作用 可逆性抑制AChE，間接擬ACh作用（N，M 樣作用）。 對(duì)腺體分泌、心臟、胃腸道、膀胱平滑肌及骨骼肌作用明顯。毒扁豆堿 （physostigmine)臨床應(yīng)用 主要 外用于青光眼（0.25%滴眼液） 毒扁豆堿滴眼后易透過角膜，能縮小瞳孔，降低眼內(nèi)壓，收縮睫狀肌而引起調(diào)節(jié)痙攣等?，F(xiàn)主要局部用于治療青光眼。 本品毒性較大，滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)

9、眥，避免藥液經(jīng)鼻淚管流人鼻腔，因大量吸收而引起中毒。1.主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2.作用快、強(qiáng)、持久，可維持12天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，可引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。4.本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦 屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5.本品對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大， 全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時(shí)可引起呼吸麻痹。作用特點(diǎn)毛果蕓香堿毒扁豆堿作用機(jī)制（+）MR（-）AchE起效慢（30min）快（5min）維持時(shí)間短（4-8h）長（1-2天）不良反應(yīng)少，刺激弱多，刺激強(qiáng)毒扁豆堿、毛果蕓香堿治療青光眼比較有機(jī)磷酸酯類

10、農(nóng)用殺蟲劑：甲拌磷(3911)、內(nèi)吸磷(1059)、對(duì)硫磷(1605)、 DDVP（敵敵畏）、樂果、敵百蟲、DFP（異氟磷）等。戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣：Sarin, Tabun 等二、非可逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類與AchE結(jié)合牢固，生成難以水解的磷酸化AchE，使 AchE失去水解 Ach的能力，造成Ach在體內(nèi)大量堆積。1.有機(jī)磷酸酯類進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，使AchE活性下降。2.有機(jī)磷酸酯類抗 AchE作用強(qiáng)而持久，AchE在幾分鐘內(nèi)或幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就“老化”。（一）中毒機(jī)制 1.輕度中毒者（M 樣癥狀為主） （1）眼：瞳孔縮小。 （2）腺體分泌增加。 支氣管平滑肌痙攣 （3）呼吸困難： 呼吸道腺體分泌增加 嚴(yán)重

11、病人可出現(xiàn)肺水腫 （4）消化道癥狀 （5）泌尿道癥狀 （6）心血管系統(tǒng)：心動(dòng)過緩，血壓下降（二）中毒癥狀2.中度中毒者（同時(shí)出現(xiàn)M、N 樣癥狀） M樣癥狀同上 N 樣癥狀 （1）骨骼?。杭∈痤?（2）神經(jīng)節(jié)興奮：心動(dòng)過速、血壓升高3.重度中毒：除M、N 樣癥狀外，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 中樞癥狀（先興奮，后抑制）4.急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及繼發(fā)性心 血管功能障礙。 1.預(yù)防為主 2.急性中毒的治療（ 1）清除毒物，避免繼續(xù)吸收 應(yīng)用溫水或肥皂水清洗染毒皮膚；對(duì)經(jīng)口中毒者，可用2碳酸氫鈉或1食鹽水反復(fù)洗胃，然后再用硫酸鎂導(dǎo)瀉。敵百蟲口服中毒時(shí)，不能用堿性溶液洗胃，因在堿性溶液中此藥可

12、變成敵敵畏而增加毒性。對(duì)硫磷中毒者忌用高錳酸鉀洗胃，否則可氧化成對(duì)氧磷而增加毒性。 （三）中毒的防治 （2）對(duì)癥治療減輕中毒癥狀：吸氧、補(bǔ)液、人工呼吸等；及早用M受體阻斷藥和膽堿酯酶復(fù)活藥。 M受體阻斷藥-阿托品 a 阿托品能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷M受體，迅速解除M樣癥狀和體征；b 也能解除部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀，興奮呼吸中樞，使患者蘇醒；c大劑量阿托品還能阻斷神經(jīng)節(jié)的N1膽堿受體，可對(duì)抗有機(jī)磷酸酯類對(duì)神經(jīng)節(jié)的興奮作用。4 由于阿托品不能阻斷N2受體，故不能制止骨骼肌震顫，故在中度和重度中毒患者，須與膽堿酯酶復(fù)活藥并用。二藥并用時(shí)，當(dāng)AChE復(fù)活后，機(jī)體恢復(fù)對(duì)阿托品的敏感性，易致過量中毒。故二類藥并用時(shí)，阿托品的劑量要減少。（3）使用膽堿酯酶復(fù)活藥恢復(fù)膽堿酯酶的活性。氯解磷定（pralidoxime chlodide， PAM-Cl）一、藥理作用 1.復(fù)活A(yù)chE 解磷定 + 磷?；疉chE磷?；疉chE與解磷定復(fù)合物磷?；饬锥?+ 復(fù)活的AchE第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥 2.與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，形成無毒的磷?；饬锥?，由尿排除； 3.用藥后能迅速緩解肌束震顫； 4.對(duì)體內(nèi)堆積的Ach無效，必須與阿托品合用； 5.作用快、維持時(shí)間短，必須反復(fù)多次給藥。二、臨床應(yīng)用： 1.療