胃腸間質(zhì)瘤的晚期治療課件-2

1、胃腸間質(zhì)瘤的晚期治療胃腸間質(zhì)瘤的晚期治療（優(yōu)選）胃腸間質(zhì)瘤的晚期治療（優(yōu)選）胃腸間質(zhì)瘤的晚期治療GIST治療簡史1998 2001 2002 2003 2005 2008 2009 2010 2011 c-KIT 基因Zero PatientB2222BFR14EORTC62005 / S0033-Meta GISTACOSOG Z9001SSG XVIIILi J et al. EJSORTOG 0132正在進行: EORTC 62024, PERSIST研究FDA 批準(zhǔn)晚期適應(yīng)癥sFDA 批準(zhǔn)晚期適應(yīng)癥FDA 批準(zhǔn)輔助適應(yīng)癥sFDA 批準(zhǔn)輔助適應(yīng)癥GIST治療簡史1998 2001 200

2、21998年首次報道kit基因突變導(dǎo)致GIST的發(fā)生1998年首次報道kit基因突變導(dǎo)致GIST的發(fā)生Prof. Heikki JoensuuZero PatientProf. Heikki JoensuuZero PatieZero PatientN Engl J Med, Vol. 344, No. 14 April 5, 200150歲女性GIST患者經(jīng)多次手術(shù)和化療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。然后給予伊馬替尼治療伊馬替尼治療前肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶治療4周后腫瘤出現(xiàn)囊性變治療8個月后轉(zhuǎn)移灶縮小，部分轉(zhuǎn)移灶消失Zero PatientN Engl J Med, Vol.NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，

3、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療 NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療外顯子9突變的GIST患者一線標(biāo)準(zhǔn)藥物高劑量伊馬替尼 標(biāo)準(zhǔn)劑量400mg/天；如果KIT外顯子9突變推薦劑量800mg/天NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/ 不可切除的GIST伊馬替尼治療 400mg/日繼續(xù)伊馬替尼治療400mg/日疾病控制殘留病灶考慮手術(shù)切除殘余病灶疾病進展（參考右側(cè)治療）繼續(xù)伊馬替尼治療400mg/日繼續(xù)伊馬替尼治療400mg/日對伊馬替尼反應(yīng)良好疾病進展手術(shù)疾病進展增加伊馬替尼劑量到800mg/日舒尼替尼治療進入臨床試驗局灶性進展全面進展

4、中國GIST診斷治療專家共識 V2011GIST 晚期治療中國共識轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/ 不可切除的GIST伊馬替尼治療 400mg/晚期GIST治療的臨床研究晚期GIST治療的臨床研究B2222研究設(shè)計期、前瞻性、開放性、多中心、隨機研究主要終點: OS次要終點: ORR, TTP和安全性不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性 GIST (N=147)組織學(xué)確認(rèn)的成人患者,表達CD117抗原的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性可測量（SWOG原則）ECOG評分小于或等于2（后來修正為小于或等于3）預(yù)期生存期至少6個月足夠的造血，腎臟，和肝功能伊馬替尼(400 mg/d)伊馬替尼(600 mg/d)隨機分組 (1:1)Arnold R.et

5、 al. JCO 2009 27(28):4656-63B2222研究設(shè)計期、前瞻性、開放性、多中心、隨機研究伊馬Rankin C et al Proc Am Soc Clin Oncol.從不良反應(yīng)和病人管理的角度，伊馬替尼加量不會出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，相對舒尼替尼安全性更加可靠。SU III期臨床 IM400mg中國GIST診斷治療專家共識 V2011Exon 9 突變轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST建議初始劑量伊馬替尼800mg/d1998年首次報道kit基因突變導(dǎo)致GIST的發(fā)生評估加量至600mg及800mg之后的無進展生存期，伊馬替尼獲益時間（伊馬替尼400mg及加量后的無進展生存期之和，To

6、tal Imatinib Benefit Time,TIBT），總生存和臨床獲益率、客觀有效率。轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/ 不可切除的GIST綜合考慮腫瘤大小和密度的變化， 對評估伊馬替尼的療效更敏感其中12例患者直接加量至800mg；晚期GIST治療的臨床研究Abstract 3272.Li J, et al.ACOSOG Z9001轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/ 不可切除的GISTACOSOG Z900184%Charles D Blanke. Journal of clinical oncology 2008;26(4):620-584%患者臨床獲益3倍延長中位生存時間至57個月治療中位起效時間12周B2222試驗結(jié)果Ra

7、nkin C et al Proc Am Soc Cli首次報道藥物濃度不足明顯影響伊馬替尼療效B2222研究的回顧性分析顯示患者血藥濃度一旦低于1110ng/ml，整體TTP縮短約2/3。11.3m VS 30.6m VS 33.1m (p=0.01)GD Demetri, et al. J Clin Oncol. 2009;27(19):3141-7首次報道藥物濃度不足明顯影響伊馬替尼療效B2222研究的回顧B2222研究意義美國FDA罕見地僅靠一個II期試驗數(shù)據(jù)就批準(zhǔn)了新藥的適應(yīng)癥奠定了格列衛(wèi)治療轉(zhuǎn)移性/不可切除GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線地位確認(rèn)伊馬替尼400mg/d為起始治療劑量首次報道患者臨

8、床獲益所需的最低血藥濃度為1110 ng/mlB2222研究意義美國FDA罕見地僅靠一個II期試驗數(shù)據(jù)就批MetaGIST 研究設(shè)計OS:總生存；PFS:無疾病進展生存1. Benjamin RS et al Proc Am Soc Clin .Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271.2. Rankin C et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.3. Verweij J et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.伊馬替尼

9、400mg/天伊馬替尼800mg/天轉(zhuǎn)移性或不可切除的GIST (n=1640)US組間SWOG S0033研究：OS和PFS是主要終點1，2EORTC62005研究：PFS是主要終點3MetaGIST 研究設(shè)計OS:總生存；PFS:無疾病進展生轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST進展后加量至800mg，仍有1/3的患者受益晚期GIST隨機分組400mg/d，進展后轉(zhuǎn)到800mg/d800mg/d (400mg bid)R400mg/d800mg/d轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST進展后加量至800mg，仍有1/3的EORTC 62005 & S0033 基因分析表明，Exon9突變患者從初始劑量800mg/d治

10、療獲益Exon 9 突變轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST：初始劑量伊馬替尼800mg能延遲疾病進展的發(fā)生以及提高客觀緩解率。EORTC 62005 & S0033 基因分析表明，ExoNCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療疾病進展（參考右側(cè)治療）EORTC 62005 & S0033 基因分析表明，Exon9突變患者從初始劑量800mg/d治療獲益晚期GIST治療的臨床研究3倍延長中位生存時間至57個月ACOSOG Z9001FDA 批準(zhǔn)輔助適應(yīng)癥51歲男性，結(jié)腸原發(fā)GIST伴腹膜轉(zhuǎn)移：（A）治療前CT掃描，相對低密度的腹膜腫塊（42Hu）（箭頭所示）；足夠的造血，腎臟，和肝

11、功能, GIPAP physician meeting debate sessionB2222研究的回顧性分析顯示對于ckit 外顯子9 突變的國人GIST 患者，初始治療可以給予伊馬替尼600mg /d1GD Demetri, et al.所有可測量病灶和不可測量病灶消失；中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識（2011年版）US組間SWOG S0033研究：OS和PFS是主要終點1，2瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或已存在的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增加。2003;22:814.CT提示所有可測量病灶最長徑之和縮小10%, 或腫瘤密度下降 (HU) 15%：MetaGIST研究意義開創(chuàng)靶向藥物加量的學(xué)術(shù)領(lǐng)域先驅(qū)Exon 9 突變

12、轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST建議初始劑量伊馬替尼800mg/d對于ckit 外顯子9 突變的國人GIST 患者，初始治療可以給予伊馬替尼600mg /d11.中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識（2011年版）NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線晚期GIST疾病進展的處理晚期GIST疾病進展的處理400mg伊馬替尼治療失敗后的處理確認(rèn)治療失敗 Choi標(biāo)準(zhǔn) VS RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷原因治療中斷藥物濃度二次突變確定處理方案400mg伊馬替尼治療失敗后的處理確認(rèn)治療失敗51歲男性，結(jié)腸原發(fā)GIST伴腹膜轉(zhuǎn)移：（A）治療前CT掃描，相對低密度的腹膜腫塊（42Hu）（箭頭所示）；（B）

13、相應(yīng)的FDG-PET，病灶的葡萄糖攝入明顯增高（箭頭所示）。（C）治療2個月，腫塊增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶沒有明顯葡萄糖攝入（箭頭所示），與臨床癥狀好轉(zhuǎn)一致。疾病真的進展了嗎?51歲男性，結(jié)腸原發(fā)GIST伴腹膜轉(zhuǎn)移：（A）治療前CT掃描改良的加強CT評估標(biāo)準(zhǔn)：Choi標(biāo)準(zhǔn)療效定義完全緩解 (CR)所有可測量病灶和不可測量病灶消失；無新病灶。部分緩解(PR)CT提示所有可測量病灶最長徑之和縮小10%, 或腫瘤密度下降 (HU) 15%：無新病灶；非可測病灶無明顯進展。疾病穩(wěn)定(SD)不符合 CR, PR 或 PD；腫瘤相關(guān)癥狀無加重。疾病進展(PD)CT提示可測量病灶最長徑之和增

14、加10%， 并且HU改變不符合PR標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)新病灶；瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或已存在的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增加。改良的加強CT評估標(biāo)準(zhǔn)：Choi標(biāo)準(zhǔn)療效定義完全緩解 (CRChoi 標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢 綜合考慮腫瘤大小和密度的變化， 對評估伊馬替尼的療效更敏感 與PETCT的結(jié)果相一致 與GIST長期生存獲益的相關(guān)性強 盡早判斷伊馬替尼治療中的進展Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764Choi 標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢 綜合考慮腫瘤大小和密度的變化， 對評估伊馬替尼治療中發(fā)生疾病進展 各種原因?qū)е碌闹委熤袛嗷颊叩囊缽男圆缓貌涣挤磻?yīng)

15、血漿伊馬替尼水平低于最低有效濃度合用與格列衛(wèi)相互作用的藥物藥代動力學(xué)的差異突變狀態(tài)其他在決定下一步治療計劃時，應(yīng)首先判斷造成疾病進展的原因伊馬替尼治療中發(fā)生疾病進展 各種原因?qū)е碌闹委熤袛嘣跊Q定下一400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇對既往文獻的復(fù)習(xí)一62005和0033研究2.327.159.41g伊馬替尼治療失敗后的選擇對既往文獻的復(fù)習(xí)一620其中手足綜合癥有亞洲人群報道發(fā)生率非常高。不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性 GIST (N=147)J Clin Oncol.NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療外顯子9突變的GIST患者一線標(biāo)準(zhǔn)藥物高劑量伊馬替尼

16、ESMO共識對400mg進展后的治療建議瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或已存在的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增加。在決定下一步治療計劃時，應(yīng)首先判斷造成疾病進展的原因在決定下一步治療計劃時，應(yīng)首先判斷造成疾病進展的原因US組間SWOG S0033研究：OS和PFS是主要終點1，2伊馬替尼加量后原有不良反應(yīng)可能會加重，但不會出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，管理較為方便。評估加量至600mg及800mg之后的無進展生存期，伊馬替尼獲益時間（伊馬替尼400mg及加量后的無進展生存期之和，Total Imatinib Benefit Time,TIBT），總生存和臨床獲益率、客觀有效率。瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或已存在的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增加。Abstract 32

17、72.治療中位起效時間12周從臨床診療規(guī)范來看，歐洲腫瘤協(xié)會已經(jīng)將加量作為400mg進展后的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。伊馬替尼加量后原有不良反應(yīng)可能會加重，但不會出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，管理較為方便。400mg治療進展后的標(biāo)準(zhǔn)處理方法是增加劑量至800mg，除非基因分析發(fā)現(xiàn)明顯耐藥突變（D842V等*）。Heikki Joensuu400mg/d，進展后轉(zhuǎn)到800mg/d晚期GIST疾病進展的處理400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇對既往文獻的復(fù)習(xí)二Kang等人的回顧性分析回顧性分析24例400mg伊馬替尼進展的患者。其中12例患者直接加量至800mg；另外12例患者先加量至600mg，后4例再加量至800mg。

18、2例PR，7例SD。疾病控制率與62005研究和0033研究相似，為37.5%。加量后整體耐受性好。6個月PFS和OS率分別為33.3%和70.7%其中手足綜合癥有亞洲人群報道發(fā)生率非常高。400mg伊馬替尼400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇對既往文獻的復(fù)習(xí)三國人的數(shù)據(jù)主要研究方法47例可評估的晚期GIST患者，均400mg治療失敗。評估加量至600mg及800mg之后的無進展生存期，伊馬替尼獲益時間（伊馬替尼400mg及加量后的無進展生存期之和，Total Imatinib Benefit Time,TIBT），總生存和臨床獲益率、客觀有效率。600 mg/天800 mg/天病人數(shù)4711P

19、R3 (6.4%)0 (0%)SD16 (34.0%)0 (0%)PD28 (59.6%)11 (100%)疾病控制率19 (40.4%)0 (0%)總生存21 months-伊馬替尼獲益時間123 weeks-Li J, et al., Abstract and Poster #103 ASCO-GI 2010400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇對既往文獻的復(fù)習(xí)三國人的IM 400mg/d治療失敗21.4周S003311.6周6200527.5周SU III期臨床 IM400mg27.5周SU III期臨床 IM400mg34周SU III期臨床 IM400mg48.9周39.1周34.0周I

20、M 標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后先增加劑量再次換用SU的總PFS優(yōu)于直接換用SULi J, et al., GIPAP physician meeting debate session400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇對既往文獻的復(fù)習(xí)四增加IM劑量至800mg直接換用SUIM 21.4周S003311.6周6200527.5周SUNCCN共識對400mg進展后的治療建議繼續(xù)原先劑量或增加伊馬替尼劑量或開始舒尼替尼治療。NCCN共識對400mg進展后的治療建議繼續(xù)原先劑量或增加伊ESMO共識對400mg進展后的治療建議400mg治療進展后的標(biāo)準(zhǔn)處理方法是增加劑量至800mg，除非基因分析發(fā)現(xiàn)明顯耐藥突變（D8

21、42V等*）。之后若伊馬替尼加量后仍進展或不耐受，二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物是舒尼替尼。ESMO共識對400mg進展后的治療建議400mg治療進展后從不良反應(yīng)的處理方面伊馬替尼相對耐受性較舒尼替尼好伊馬替尼加量后原有不良反應(yīng)可能會加重，但不會出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，管理較為方便。轉(zhuǎn)至舒尼替尼會出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，包括手足綜合癥、甲狀腺功能減低，嚴(yán)重的口腔黏膜炎、心血管事件等等。其中手足綜合癥有亞洲人群報道發(fā)生率非常高。甲狀腺功能減低和心血管事件也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。從不良反應(yīng)的處理方面伊馬替尼相對耐受性較舒尼替尼好400mg伊馬替尼失敗后的選擇從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，伊馬替尼400mg進展后加量治療，約有1/3患者

22、仍有機會獲得疾病控制。從臨床診療規(guī)范來看，歐洲腫瘤協(xié)會已經(jīng)將加量作為400mg進展后的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。從病人總的治療策略以及現(xiàn)有數(shù)據(jù)結(jié)合來看，400mg進展之后先加量后再轉(zhuǎn)換至舒尼替尼治療，可以獲得更長的無進展生存時間，進而延長生存。從不良反應(yīng)和病人管理的角度，伊馬替尼加量不會出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，相對舒尼替尼安全性更加可靠。400mg伊馬替尼失敗后的選擇從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，伊馬替尼400轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/ 不可切除的GISTExon 9 突變轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST建議初始劑量伊馬替尼800mg/d評估加量至600mg及800mg之后的無進展生存期，伊馬替尼獲益時間（伊馬替尼400mg及加量后的無進展生存期之

23、和，Total Imatinib Benefit Time,TIBT），總生存和臨床獲益率、客觀有效率。伊馬替尼治療 400mg/日400mg伊馬替尼治療失敗后的選擇對既往文獻的復(fù)習(xí)二Kang等人的回顧性分析（C）治療2個月，腫塊增大，但CT密度降至30Hu；, Abstract and Poster #103 ASCO-GI 2010NCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療ESMO共識對400mg進展后的治療建議ESMO共識對400mg進展后的治療建議CT提示可測量病灶最長徑之和增加10%， 并且HU改變不符合PR標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST進展后加量至800mg，

24、仍有1/3的患者受益400mg伊馬替尼治療失敗后的處理J Clin Oncol.轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/ 不可切除的GISTNCCN推薦伊馬替尼為不可切除，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療改良的加強CT評估標(biāo)準(zhǔn)：Choi標(biāo)準(zhǔn)400mg治療進展后的標(biāo)準(zhǔn)處理方法是增加劑量至800mg，除非基因分析發(fā)現(xiàn)明顯耐藥突變（D842V等*）。SU III期臨床 IM400mg, GIPAP physician meeting debate session在決定下一步治療計劃時，應(yīng)首先判斷造成疾病進展的原因不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性 GIST (N=147)足夠的造血，腎臟，和肝功能在決定下一步治療計劃時，應(yīng)首先判斷造成疾病進展的原因外顯子9突變的GIST患者一線標(biāo)準(zhǔn)藥物高劑量伊馬替尼的GIST (n=1640)US組間SWOG S00