注射劑質量風險管理

1、注射劑質質量風險險管理1無菌保保證風險險與質量量風險控控制點無菌保證證的風險險主要來來自于以以下，即即：產品滅菌菌前微生生物污染染水平滅菌工藝藝的可靠靠性容器密封封完整性性無菌保證證管理體體系（1）產產品滅菌菌前微生生物污染染水平產品滅菌菌前通常常都存在在一定程程度的微微生物污污染。微微生物污污染主要要受以下下因素影影響：原材料料和包裝裝材料中中的微生生物風險在在于其可可能進入入產品。質量風險險控制方方法：制定原輔輔料采購購標準，規(guī)定微微生物限限度。通通常應不不超過1100CCFU/g，并并不得檢檢出致病病菌。進行供應應商的確確認時應應重點關關注供應應商的生生產過程程對微生生物污染染、細菌菌內

2、毒素素污染、產品混混淆和交交叉污染染風險的的控制措措施。對供應商商及其供供應的原原料進行行年度質質量回顧顧分析，以評估估其質量量狀況。對有質質量不良良趨勢的的供應商商應采取取針對性性的措施施，如增增加現(xiàn)場場檢查的的頻率，更嚴格格的抽樣樣方案。嚴格管理理倉儲條條件，確確保原料料儲存過過程中質質量受控控。如干干燥、防防蟲、防防鼠等。包裝材材料如玻玻璃瓶應應定點采采購，其其包裝應應能防止止昆蟲進進入，儲儲存過程程防止受受潮長霉霉。生產環(huán)環(huán)境注射劑的的生產從從原料稱稱量開始始直至完完成密封封，都分分別在相相應的潔潔凈區(qū)進進行。生生產過程程各步驟驟都可能能存在藥藥物直接接暴露于于環(huán)境的的環(huán)節(jié)，存在來來自

3、于生生產環(huán)境境中的微微生物污污染的風風險。為為控制上上述風險險，采用用A、B、C、D四個等等級的潔潔凈區(qū)標標準，分分別對應應注射劑劑的各生生產工序序。如能能證明在在動態(tài)下下生產區(qū)區(qū)的潔凈凈度能符符合上述述標準，則來自自環(huán)境的的微生物物污染風風險是較較低的。質量風險險控制方方法：潔凈區(qū)應應配置設設計良好好并經過過驗證、定期再再驗證且且良好維維護的空空調凈化化系統(tǒng)。潔凈區(qū)區(qū)新風和和人員數(shù)數(shù)量的關關系，應應至少達達到GBB504457-20008醫(yī)醫(yī)藥工業(yè)業(yè)潔凈廠廠房設計計規(guī)范規(guī)定的的標準。空調凈化化系統(tǒng)應應保證持持續(xù)穩(wěn)定定地運行行。空調凈化化系統(tǒng)停停機超出出規(guī)定時時間后，應重新新進行潔潔凈區(qū)的的驗

4、證。精心設計計、實施施動態(tài)環(huán)環(huán)境監(jiān)控控方案，保證監(jiān)監(jiān)控數(shù)據(jù)據(jù)能反映映潔凈區(qū)區(qū)的實際際情況。對環(huán)境監(jiān)監(jiān)控結果果進行環(huán)環(huán)境質量量統(tǒng)計分分析。根據(jù)環(huán)境境質量統(tǒng)統(tǒng)計結果果制定、修訂環(huán)環(huán)境監(jiān)控控警戒標標準和糾糾偏標準準，確保保能及時時發(fā)現(xiàn)、糾正環(huán)環(huán)境惡化化的趨勢勢。養(yǎng)成良好好的個人人衛(wèi)生習習慣和意意識，即即環(huán)境監(jiān)監(jiān)控取樣樣時段與與非取樣樣時段的的行為一一致。制定SOOP明確確規(guī)定發(fā)發(fā)生諸如如停電、空調凈凈化系統(tǒng)統(tǒng)故障、環(huán)境超超標等偏偏差應對對措施。生產設設備注射劑通通常采用用固定的的設備，安裝了了生產及及在線清清洗、消消毒等多多種工藝藝管道。因此設設備存在在殘留物物或微生生物的可可能，對對產品有有潛在風

5、風險。質量風險險控制方方法：設備在線線清潔和和在線滅滅菌的方方法應足足夠詳細細，應包包含所有有影響清清潔效果果的參數(shù)數(shù)，如水水溫、清清潔劑濃濃度、流流速、時時間、閥閥門的開開閉次序序和時間間、蒸汽汽溫度、壓力等等的書面面規(guī)定，以確保保清潔效效果的重重現(xiàn)性。清潔與滅滅菌方法法，包括括清潔、滅菌后后最長存存放時間間應經過過驗證。認真執(zhí)行行、記錄錄清潔和和滅菌過過程，發(fā)發(fā)生偏差差應及時時調查、糾正。應制定、執(zhí)行可可靠的設設備狀態(tài)態(tài)管理措措施，保保證設備備的狀態(tài)態(tài)受控。最好采用用經驗證證的計算算機化系系統(tǒng)，自自動執(zhí)行行、記錄錄清潔和和滅菌程程序，設設備狀態(tài)態(tài)管理由由計算機機完成。與藥品接接觸的公公用介

6、質質（如壓壓縮空氣氣、惰性性氣體等等），將將對產品品質量產產生直接接影響，因此需需要對公公用介質質的質量量進行嚴嚴格控制制，要求求其質量量等級應應滿足IISO885733.1（GB/T1332777-911）的要要求，即即露點-400，塵粒粒數(shù)0.11mg/m3（藥品品生產企企業(yè)可按按A級空氣氣標準評評定），含油量量0.001 mmg/mm3。人員與與生產操操作人員及其其活動被被視為最最大的污污染源。一方面面通過人人員對環(huán)環(huán)境的污污染間接接影響產產品帶菌菌量，另另一方面面，某些些生產操操作中，人員與與物料或或藥液有有可能相相互接觸觸，從而而直接污污染產品品。生產產設備的的狀況、尤其是是對降低低

7、藥液帶帶菌量有有顯著作作用的過過濾器、清洗輸輸液瓶和和膠塞的的設備、滅菌設設備等狀狀態(tài)和性性能，都都對產品品滅菌前前微生物物污染水水平產生生影響。質量風險險控制方方法：生產操作作人員應應掌握微微生物的的基本知知識，養(yǎng)養(yǎng)成良好好的衛(wèi)生生習慣。應配備質質地良好好的個人人防護服服裝。所所有進入入潔凈室室的人員員需經過過更衣程程序培訓訓，制定定合理的的工作服服管理制制度。工藝及生生產操作作設計應應能盡量量降低人人員和生生產操作作導致污污染的風風險。選用質量量可靠的的藥液終終端過濾濾器，配配合使用用適當?shù)牡念A過濾濾器，以以截留藥藥液中的的微生物物。終端端過濾器器使用后后須經完完整性測測試，使使用周期期經

8、過驗驗證。滅菌前各各工序的的最長時時限應經經過驗證證。生產設備備或生產產過程發(fā)發(fā)生偏差差后應分分批，并并增補產產品滅菌菌前微生生物污染染水平樣樣品，為為質量評評價提供供依據(jù)。包裝材料料的清洗洗設備，如洗瓶瓶機應經經清洗效效果和微微生物殘殘留驗證證。設置置設備關關鍵參數(shù)數(shù)監(jiān)控和和報警裝裝置。微生物物在產品品中的增增殖活微生物物在適宜宜的條件件下能迅迅速繁殖殖而使產產品帶菌菌量急劇劇增加。充足的的水分是是必要條條件，不不同的微微生物適適宜的繁繁殖溫度度跨度很很大。藥藥液的性性質，如如有無抑抑菌性、pH等也也能顯著著影響微微生物繁繁殖速度度。通常?？蓪⒃虾退旌献髯鳛樯a產的起始始時間。一般分

9、分為配制制時間，從配制制結束到到灌裝結結束的時時間，從從灌裝開開始到最最后一瓶瓶產品滅滅菌的時時間等。在配制制罐或灌灌裝前的的儲罐中中的藥液液的微生生物和內內毒素污污染可視視為均勻勻的，但但經過灌灌裝后，就有可可能存在在污染不不均勻的的情況。質量風險險控制方方法：根據(jù)經驗驗和驗證證制定各各步驟的的時限。對每一一種產品品都應進進行微生生物繁殖殖驗證。通過在在產品中中接入有有代表性性的菌株株并在生生產工藝藝溫度下下培養(yǎng)，可直觀觀地獲得得微生物物數(shù)量和和時間的的關系曲曲線。生產過程程中嚴格格執(zhí)行各各步驟時時限。發(fā)發(fā)生偏差差后應分分批、取取樣。對以上各各風險因因素和風風險控制制方法效效果的評評價，可可

10、通過對對一定周周期內產產品滅菌菌前微生生物污染染水平檢檢驗結果果進行統(tǒng)統(tǒng)計分析析而進行行，如果果超過995%的的樣品為為低污染染水平（如藥液液不超過過10CCFU/1000ml），則說說明生產產過程整整體上微微生物污污染風險險控制措措施是有有效的。微生物物耐熱性性檢查從滅菌原原理可知知，產品品無菌保保證水平平不僅與與滅菌前前產品中中的污染染數(shù)量有有關，也也與污染染菌的耐耐熱參數(shù)數(shù)相關。耐熱參參數(shù)（DD值）的的測定是是非常繁繁瑣且費費時的工工作，僅僅在滅菌菌工藝驗驗證的微微生物挑挑戰(zhàn)試驗驗中進行行，很難難用在日日常質量量控制。由于日日常生產產中產品品污染的的微生物物絕大多多數(shù)是不不耐熱的的，因此

11、此可以通通過簡便便可行的的耐熱性性檢查作作為日常常監(jiān)控手手段。耐熱性檢檢查的步步驟如下下（應遵遵循無菌菌操作的的要求）。將1000ml滅滅菌前的的產品經經0.445mm濾膜過過濾。濾膜浸沒沒于裝有有產品的的試管中中，將試試管置于于沸水浴浴中，保保持155分鐘，迅速冷冷卻。試管中加加入一定定量的液液體培養(yǎng)養(yǎng)基，于于30355培養(yǎng)7天。如無生長長，則通通過。如如有生長長，則說說明可能能存在耐耐熱菌，需做進進一步確確認，如如：測定定D值或驗驗證用生生物指示示劑做耐耐熱性比比較，以以確定產產品是否否達到無無菌保證證水平。（2）滅滅菌工藝藝的可靠靠性滅菌工藝藝的目的的是使具具有一定定微生物物污染水水平的

12、產產品，經經滅菌后后達到殘殘存微生生物概率率不超過過百萬分分之一的的水平。滅菌工工藝的可可靠性通通過以下下四個環(huán)環(huán)節(jié)保證證。滅菌設設備的適適用性滅菌設備備的適用用性是指指滅菌設設備執(zhí)行行滅菌工工藝的能能力，即即滅菌設設備對滅滅菌工藝藝各參數(shù)數(shù)的控制制準確度度和精確確度能否否使任意意位置的的產品的的實際FF0值符合合滅菌工工藝規(guī)定定的F0值范圍圍。例如如：某5500mml規(guī)格格的氯化化鈉注射射液的滅滅菌工藝藝為12211，F(xiàn)0值為122200分鐘，通過執(zhí)執(zhí)行特定定的滅菌菌程序，滅菌設設備如能能保證一一定的裝裝載方式式下腔室室內任意意位置的的產品實實際達到到的F0值在122200分鐘內內，就說說明

13、該設設備的適適用性良良好。顯顯然，滅滅菌工藝藝允許的的F0值范圍圍越窄，對滅菌菌設備的的控制精精確度、熱分布布均勻的的要求越越高?，F(xiàn)代化的的滅菌設設備為加加熱、冷冷卻介質質的流量量，以實實現(xiàn)預定定的滅菌菌工藝，計算機機同時自自動記錄錄整個滅滅菌過程程數(shù)據(jù)。影響滅滅菌設備備適用性性的因素素主要為為滅菌設設備的設設計制造造，安裝裝、傳感感器的準準確性和和精確度度、計算算機程序序、設備備的維護護保養(yǎng)等等。質量風險險控制方方法：通過滅菌菌設備的的設計確確認，使使滅菌設設備以預預定的滅滅菌工藝藝為設計計目標。通過安裝裝確認、運行確確認、性性能確認認、滅菌菌工藝驗驗證，證證明設備備性能達達到設計計要求適適

14、用于滅滅菌工藝藝。至少每半半年校驗驗一次關關鍵參數(shù)數(shù)傳感器器，如溫溫度傳感感器，至至少每年年進行一一次滅菌菌設備再再確認。滅菌工工藝的驗驗證滅菌工藝藝的驗證證都要經經以下四四個步驟驟，因此此質量風風險控制制方法需需確保各各步驟的的有效性性。選擇能抵抵抗滅菌菌工藝的的生物指指示劑?？疾旄鞣N種變量對對生物指指示劑耐耐受性的的影響（例如，生物指指示劑的的繁殖，生物指指示劑與與被滅菌菌物質之之間的相相互影響響）。建立生物物指示劑劑在滅菌菌過程中中破壞的的定量指指標。測定被滅滅菌物質質在特定定工藝條條件下實實現(xiàn)無菌菌的可能能性。滅菌工工藝的執(zhí)執(zhí)行應確保滅滅菌設備備執(zhí)行了了滅菌程程序，完完成了滅滅菌工藝藝

15、。主要要風險在在于：滅菌設備備中的溫溫度傳感感器準確確度發(fā)生生漂移，使記錄錄的滅菌菌數(shù)據(jù)與與真實值值不符合合導致的的偏差。意外事件件如停電電等導致致的滅菌菌中斷和和數(shù)據(jù)丟丟失。質量風險險控制方方法：至少每66個月進進行一次次溫度傳傳感器的的校驗，每年對對滅菌設設備進行行一次再再驗證，再驗證證或校驗驗應至少少重復運運行兩次次滅菌程程序，以以證明其其重現(xiàn)性性。啟動滅菌菌程序之之前，操操作人員員必須確確認設備備、滅菌菌工藝、測溫探探頭等均均在驗證證或校驗驗的有效效期內。防止二二次微生生物污染染產品經滅滅菌后再再次污染染微生物物稱為二二次微生生物污染染。二次次污染的的主要原原因是高高溫滅菌菌完成后后用

16、于冷冷卻產品品的介質質中存在在的微生生物穿過過密封屏屏障進入入產品。高溫狀狀態(tài)時產產品的密密封可能能和平時時存在差差異。質量風險險控制方方法：滅菌設備備設計應應充分考考慮二次次微生物物污染風風險。盡盡量采用用過熱噴噴淋或過過熱水浴浴的滅菌菌方式。定期監(jiān)控控冷卻水水的微生生物質量量。定期期維護滅滅菌設備備，確保保冷卻水水不發(fā)生生微生物物污染。（3）藥藥品容器器密封完完整性注射劑容容器應能能在整個個藥品有有效期內內有完好好的密封封性，防防止微生生物的侵侵入。在有密封封系統(tǒng)的的部件發(fā)發(fā)生變更更時，必必須評估估其對密密封系統(tǒng)統(tǒng)完好性性的影響響，必要要時重新新進行密密封完好好性驗證證。（4）無無菌保證證

17、管理體體系無菌保證證管理體體系涉及及GMPP關注的的各個方方面管理理，對注注射劑而而言需要要特別強強調的有有以下兩兩個方面面。生產管管理應采取必必要的措措施防止止發(fā)生未未滅菌產產品和已已滅菌產產品的混混淆。主主要的措措施可包包括但不不限于以以下各項項，應根根據(jù)風險險評估的的結果組組合采用用某些措措施。滅菌工作作所在區(qū)區(qū)域應與與其他工工序隔離離并上鎖鎖，防止止無關人人員隨著著進入。采用能防防止未滅滅菌產品品不受控控離開滅滅菌車的的裝置。待滅菌區(qū)區(qū)與已滅滅菌區(qū)之之間最好好有物理理隔離。在每輛滅滅菌車上上放置滅滅菌指示示膠帶。滅菌結束束后的產產品在已已滅菌區(qū)區(qū)卸載，并記數(shù)數(shù)。不立立即包裝裝的產品品應

18、上鎖鎖并有封封簽，封封簽的解解封由雙雙人負責責并記錄錄。嚴格的物物料平衡衡，待滅滅菌產品品和已滅滅菌產品品、滅菌菌破損產產品的數(shù)數(shù)量應完完全吻合合。質量管管理對生產過過程及其其產品應應實施嚴嚴格的微微生物學學監(jiān)控。而可能能導致監(jiān)監(jiān)控失敗敗的主要要風險因因素是樣樣品缺乏乏代表性性和檢驗驗方法有有缺陷。以采用殘殘存概率率滅菌工工藝的產產品為例例，需要要特別強強調的措措施主要要如下在每批產產品灌封封的開始始、中間間、結束束階段取取樣進行行滅菌前前微生物物污染水水平的檢檢查和污污染菌的的耐熱試試驗。所有原輔輔料的含含菌量檢檢驗方法法、產品品滅菌前前微生物物污染水水平的檢檢測方法法及污染染菌的耐耐熱試驗

19、驗方法均均經過科科學的驗驗證。質量評價價應能發(fā)發(fā)現(xiàn)生產產和質量量控制試試驗中出出現(xiàn)的偏偏差并正正確地判判斷和處處理。相相應的管管理措施施包括以以下幾方方面。嚴格的質質量評價價程序：批生產產記錄、中間控控制記錄錄、質量量檢驗記記錄必須須經相應應的負責責人審核核。在此此基礎上上，QAA質量評評價員、QA經理理對批生生產、中中控和檢檢驗記錄錄進行雙雙重審核核。應設計科科學合理理的評價價記錄表表，防止止遺漏對對重要參參數(shù)和質質量控制制點的審審核。質量評價價人員應應有足夠夠的資質質和經驗驗，有能能力發(fā)現(xiàn)現(xiàn)潛在的的問題并并作出正正確的決決定。偏差和變變更管理理是質量量管理至至關重要要的部分分。注射射劑應著

20、著重從微微生物風風險的角角度判斷斷有關偏偏差和變變更。具具體的方方法如下下。應有嚴謹謹?shù)钠畈顖蟾婧秃吞幚沓坛绦?，確確保所有有偏差均均經微生生物專業(yè)業(yè)對口坐坐吃山空空審核，對偏差差的定性性和結論論應征敲敲鑼打鼓鼓微生物物專業(yè)人人員的意意見，質質量放行行責任人人應授予予微生物物專業(yè)人人員放行行否決權權。應有嚴謹謹?shù)淖兏芾沓坛绦颍_確保微生生物專業(yè)業(yè)人員參參加該程程序，即即所有的的變更均均需經微微生物專專業(yè)人員員審核，專業(yè)人人員應對對變更是是否增加加微生物物風險進進行分析析、判斷斷；對變變更進行行的驗證證結果進進行審核核并提出出專業(yè)意意見。B細菌菌內毒素素風險與與控制細菌內毒毒素污染染來自于于以下兩兩個方面面。物料（原原輔料、包裝材材料）本本身攜帶帶的細菌菌內毒素素。產品中能能產生細細菌內毒毒素的活活微生物物，在滅滅菌前繁繁殖代謝謝產生。因此，細細菌內毒毒素的風風險控制制主要針針對這兩兩方面。（1）物物料的細細菌內毒毒素污染染控制