藥廠GMP存在的問題

1、藥廠GMP存在的問題新版藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 （2010年修訂）（GMP）自20H年3月1日實施以來，為提 升藥 品生產(chǎn)質量管理水平、降低藥品生產(chǎn)環(huán)肖而臨的風險、確保人員群眾用藥安全起到了極 大的推動作用。盡管新修訂藥品彳爰理法中取消了藥品 GMP認證，不再發(fā)放藥品 GMP認證證書，但從 事藥品生產(chǎn)活動必須遵守藥品 GMP,保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法泄要求：監(jiān)管部門對管理相對人的生產(chǎn)場所及活動開展的檢查，需要進行合規(guī)確認和風險研判。質量控制與質量保證是企業(yè)生產(chǎn)確保藥品符合預立用途的關鍵環(huán)肖，對藥品生產(chǎn)質量有著至關重要的作用。“人、機、料、法、環(huán)” （4M1E）是在生產(chǎn)企業(yè)全而質疑管理理論中影

2、響產(chǎn)品質量的主要因素的簡稱，本文在此思路的基礎上圍繞人、機、料、法、環(huán)”等因素去探究和分析藥品GMP檢查中質量控制與質量保證方面存在的主要問題。 這些問題你重視了嗎？“人”的問題人是實施藥品GMP最核心、最積極的要素，是藥品生產(chǎn)企業(yè)實施質量管理活動的基礎。質 量控 制與質量保證方面涉及“人”的問題主要表現(xiàn)在三個方面： 一是關鍵人員質疑管理意識淡漠， 擅自變更藥品處方和生產(chǎn)工藝違規(guī)生產(chǎn)藥品， 企業(yè)質量管 理體 系不能有效運行，如在提取的浸膏中添加外購提取物， 用于中藥制劑的生產(chǎn)：未按法左 標準要求 進行成品全檢，質量管理人員簽字放行。二是質呈：管理人員對國家相關法規(guī)或規(guī)左認識不足（缺乏認識和理解

3、），理解不到位，將不 允 許委托的檢驗項目委托給苴他機構完成，如明膠空心膠鋌檢測項目中珞的檢驗。 人員數(shù)量 明顯不足，不能滿足企業(yè)實際生產(chǎn)中質疑控制和質量保證工作需要，如部分飲片企業(yè)常年生 產(chǎn)千余批產(chǎn)品，涉及上百個品種，而從事 QC和QA崗位的人員不足十人：少數(shù)企業(yè)在不同 地點有不同生產(chǎn) 廠區(qū)，QA人員需要在不同的廠區(qū)承擔質量保證任務：質量管理人員承擔職責過多，無法有效履行質量保證和質呈控制工作職責。三是質疑控制與質雖：保證崗位人員履職不力，不能有效完成崗位工作，如質量保證方而常見的問題：QA人員在現(xiàn)場監(jiān)控時未按文件要求取樣，存在選擇性取樣現(xiàn)象，導致成品檢驗不合格：QA取樣人員對取樣方法不了解

4、：QA人員對生產(chǎn)過程的監(jiān)控不規(guī)范， 未按文件要求 立時取樣監(jiān)測。 質量控制方面常見的問題： 檢驗操作不規(guī)范，如供試品峰而積超出標準曲線 范囤、理論塔板數(shù)不 符合藥典規(guī)定：檢驗數(shù)據(jù)無法溯源，如檢驗數(shù)擄的保存或備份不規(guī)范，無法提供高效液相電子圖譜；檢驗記錄填寫或存檔不規(guī)范，缺少檢驗及復核人員簽字，或檢驗記錄中未附相關檢驗圖譜：檢驗人員操作能力不足， 現(xiàn)場安排的動態(tài)檢驗不能按時正確完 成，大型檢測設備如原子吸收分光 光度計等不會操作?！皺C”的問題“機”的問題主要涉及質量保證和質量控制方面所需要的設施設備，常見問題表現(xiàn)在兩個方 而:一是企業(yè)硬件投入不足， 不具備申報品種的檢驗條件， 如缺少所生產(chǎn)品種的

5、檢驗檢測儀 器、色譜 柱等，或購置了檢驗儀器，但未配置儀器的配套設備， 如生物顯微鏡無測量顯微特 征組織宜徑及 長度的功能。二是管理方而的問題，如老舊的色譜工作站無法配備審計追蹤軟 件，但企業(yè)缺少保 證數(shù)據(jù)完整性描施；檢驗儀器的維護保養(yǎng)不及時， 以致無法正常使用：部分儀器在使用前未進行 確認；檢驗用容量瓶和移液管未校正等?！傲稀钡膯栴}“料”的問題主要涉及到質量控制實驗室物料的管理，從近兩年的檢查情況看，常見的問題表現(xiàn)在四個方面：一是實驗室相關物料管理混亂，如菌種保存和使用存在問題，前期已銷毀 的菌種， 在后期記錄中發(fā)現(xiàn)有傳代使用記錄，以致檢驗數(shù)據(jù)存在真實性問題： 實驗室試劑管 理不規(guī)范，試劑無

6、領用登記臺賬或相關記錄， 試劑的領用記錄中剩余量與現(xiàn)場復核剩余量不 一致：試劑配制及 使用不符合相關規(guī)泄，如碘化鉀試液、淀粉指示液、糊精溶液等，不符合藥典規(guī)定的臨用新配的要求。二是缺少相關標準物質，如缺少對照品和對照藥材。三是物料供應商管理不完善，如未收集相關物料的質疑標準， 未與物料供應商簽訂質量保證協(xié)議， 對主要物料供應商審計與企業(yè)文件 規(guī)左不符等。四是留樣管理不規(guī)范，部分原料和成品未留樣?！胺ā钡膯栴}“法”的問題主要涉及執(zhí)行國家相關法律法規(guī)情況，如未按相關質量標準對成品進行全檢，具體有制遠志未測黃曲毒素、川貝母未進行聚合酶鏈式反應-限制性內切酶長度多態(tài)性檢 測、黃艮未進行有機氯農藥殘留檢

7、驗； 成品未經(jīng)全檢即放行，如裁炒憊該：仁、羅漢果未進行 含量測左、 金銀花未檢測重金屬及有害元素。 檢驗方法未進行確認，如微生物限度檢查：培養(yǎng)基適用性未進 行確認：未采用標準規(guī)左的方法進行含量測定的訃算；部分物料未制左質量 標準，未規(guī)左檢測周期，如壓縮空氣、純蒸汽等：微生物限度檢查方法學未進行驗證： 外購培養(yǎng)基未開展適用性試驗； 檢驗儀器未開展確認，已用該儀器進行檢驗：雜質含量計算未采用質量標準規(guī)定的方法?！碍h(huán)”的問題“環(huán)”的問題主要涉及質量控制實驗室工作環(huán)境問題，是否滿足質量保證尤英是質量控制工 作 環(huán)境需要，常見的問題：質量控制實驗室空調系統(tǒng)設置不能滿足要求， 如微生物實驗室陽 性對照 間

8、與緩沖間呈現(xiàn)正壓，不符合微生物實驗室要求： 實驗室缺少必要的硬件條件， 如化 驗室的陽性 室未配備生物安全柜：企業(yè)不同生產(chǎn)廠區(qū)共用質量控制實驗室時，未對原輔材料、 中間品、成品 的取樣樣品的運輸轉移過程的風險進行評價，也未對質疑控制、運輸條件進行 確認等。藥廠GMP熱點50問1、空調停機重新啟動后車間結露如何防治?答：之所以會結跖 就是因為空氣中“熱”的水蒸氣遇到“冷”的物體，物體表而溫度降至露點溫度以下，使水蒸氣達到飽和而析出，水滴就會凝結到物體表而?？照{停機后再開機，由于室內溫度較低，室外熱的空氣通過空調機組進入室內時還未來得及被冷凝器降溫，熱空氣遇到室內冷的墻面，達到履點溫度就會結需。尤

9、英是室外空氣含濕量 高的時候， 室外梅雨天氣的時候，采用大溫差送風，室內也容易結露。反之，北方室外高寒天氣非常非常的冷， 室內溫度較高空氣含濕量也較高的時候，溫差達到了露點，室內窗戶上也會結露。解決方法：1、開空調之前如果先開冷水，滯后一段時間再開風機，使熱的空氣充分冷卻后再進入室內，就可以避免結露。2、設計成自動調節(jié)的新風閥，空調機組開啟的時候，在保證壓差的情況下緩慢開啟新風閥，以免室外的大量濕熱空氣進入空調機組來不及被冷凝除濕進入室內。3、正常運行時室內溫度控制在一個合理的水平，盡可能減少室內外的溫度差，也可以避免日常運行時候的結露。2、RO膜的原水回收率及RO濃水怎么二次利用？答：系統(tǒng)回

10、收率是指反滲透裝卷在實際使用時總的回收率， 回收率受給水水質、膜元件的數(shù) 量及 排列方式等多種因素的影響， 小型反滲透裝置由于膜元件的數(shù)量少、 給水流程短，因而系統(tǒng)回收 率普遍偏低。而工業(yè)用大型反滲透裝置由于膜元件的數(shù)量多、 給水流程長，所以實 際系統(tǒng)回收率 一般均在75%以上，有時甚至可以達到 90%.一般RO裝置設計回收率75%左右，當原水含鹽量較低時，有時也可采用80%,如原水中某 種微溶 鹽含量高，有時也采用較低的系統(tǒng)回收率以防止結垢。對于小型反滲透裝置如果要求較高的系統(tǒng)回收率，最常見的對策是采用濃水部分循環(huán)，即反滲透裝置的濃水只排放一部分， 其余部分循環(huán)進入給水泵入口， 此時既可保證

11、膜元件表而維 持一左的 橫向流速，又可以達到用戶所需要的系統(tǒng)回收率。或者一級濃水間歇性給到原水箱,二級濃水、EDI濃水給到二級RO之前，或者都給到原水箱也可以。3、哪些房間需要裝壓差計？答：通常需要安裝壓差計的位置有：1、一是不同潔凈級別之間的人流/物流通道的更衣室/緩沖間/氣閘室/傳遞窗/鼠洞裝置 都需 要在合適的位置安裝壓差計。2、二是相同潔凈級別內的關鍵受保護房間 /產(chǎn)塵產(chǎn)污房間對泄廊之間。3、三是一些設備的保護罩/稱疑罩/層流罩/RABS與環(huán)境空間之間。4、公司內部校準需要什么資質？答：1、配置一泄素質的計量人員。（經(jīng)過培訓考核，能夠勝任相關工作的人員，沒有強制要求什么官方資質證書，也

12、沒有強制要求接受官方培訓， 只要經(jīng)過專業(yè)技術培訓， 掌握相關的 工作技 能，能夠保證“量值的可靠傳遞與可靠追溯”，當做公司內部的一個工作崗位管理就可以了。）2、配卷高出“被校準的計疑器具” 一個等級的標準讓量器具（標準、標準物質、標準器）,一般配備經(jīng)過強制檢定的企業(yè)最高標準器”就可以自行逐級校準了。3、配備必要的校準環(huán)境（校準如在現(xiàn)場進行，則環(huán)境條件以能滿足儀表現(xiàn)場使用的條件為 準）。 4、編制相應訃量器具的校準規(guī)程，規(guī)定校準周期。（公司的校準操作規(guī)程SOP主要依據(jù) 國家校準規(guī)范及檢定規(guī)程等編寫。5、無法左依據(jù)或英它計量機構均無能力校準的il魚器具，使用部門可根據(jù)該儀器的出廠說明及國內外相關的

13、權威資料等，建立合理的校準方法進行內校。以上內部校準不適合對外承擔校準業(yè)務，否則就需要校準實驗室計量建標。5、公司內部可以用校準過的非標準器做校準嗎？答：需要先了解標準器具的定義：計量標準器具主要包括：1、基準（器）又叫“原級標準”。指左或被廣泛承認的具有最高計量學特性的標準器，其值無需參考同類量的其他標準器即可采用。 例如在測戢質量時，計量基準是一塊保存在巴黎的 鉗鉞合 金，即國際千克原器。在其他方而，一些計量基準是基于自然不變的規(guī)律之上的，例如光速度等等。所以即使世界上所有計量實驗室都不存在了，這些基準也可以重建。2、次級標準（器）又稱“副標準”，通過與基準器直接或間接比較確怎其值和不確左

14、度的標準器。3、參考標準（器）在指泄區(qū)域或機構里具有最高計量學特性的標準器，該地區(qū)或機構的測量源于該標準。4、工作標準（器）經(jīng)參考標準器校準的標準器，用于日常校準或檢驗實物量具、測量儀器儀表和參考物質。5、國際標準（器）經(jīng)國際協(xié)左承認的標準器，作為國際上確定給立量的所有英他標準器的值和不確定度的基礎。6、國家標準（器）經(jīng)國家官方?jīng)Q定承認的，在一個國家內作為對有關其他計量標準定值的依據(jù)。一般在一個國家內，國家標準器也就是基準器。7、比對標準：用于同準確度等級的標準器之間相互比對的標準器。一般企業(yè)內部的最高標準器為參考標準器，其它標準器為工作標準器，相同準確度等級的標 準器可以叫做相互比對標準器。

15、實際上只要是用來進行校準和比對的儀器儀表都叫做標準器，如果不用來校準和比對，也可以作為工作儀器儀表使用，那么標準器就只是一個相對的概念。6、大量更換零部件需要審計還是驗證？或者走日常維修養(yǎng)程序？答：首先判斷是否需要啟動變更控制，如果是更換“非同等”的關鍵部件， 一泄要啟動變更 控制， 如果有可能影響到關鍵質量屬性或者關鍵工藝參數(shù)，就需要進行相關的確認與驗證,反之，只走維修流程并進行相關的測試就可以了。如果是大量更換非關鍵部件或者大量更換“同等”關鍵部件， 有可能累積影響關鍵質量屬性 或者 關鍵工藝參數(shù)，盡可能啟動變更控制，進行相關的確認與驗證，如果涉及工藝變更，還需要啟動工藝驗證，甚至穩(wěn)定性研

16、究。所有的流程，都應該基于對產(chǎn)品質量風險的評估，沒有人可以準確地告訴你到底該怎么做。7、PLC土的溫度、壓力等等的校準是否屬于計算機驗證？只校準傳感器行嗎？答：首先，PLC系統(tǒng)應該屬于計算機系統(tǒng)，需要進行相關的計算機系統(tǒng)驗證。其次，PLC上的溫度、壓力等傳感器，必須定期進行校準。校準方式：1、傳感器單獨校準，然后與 PLC的相關模塊及顯示裝置一起校準。2、不對傳感器進行單獨校準，直接進行現(xiàn)場環(huán)路校準。也就是直接把傳感器、PLC的輸入模塊、 顯示裝宜、打印裝置連接在一起進行校準，這樣可能更準確、更簡單、更有效。只校準傳感器，肯定是不行的。8、膠塞跟鋁蓋公用一個濕熱滅菌器是否可以？有人說鋁蓋會污染

17、膠塞？答：如果是膠塞鋁蓋清洗火菌機， 那么可能在清洗過程中會有脫眉的風險， 交叉污染的可能 性還 是存在的，如果每批次清洗火菌之間有足夠的設備清洗、清潔，公用的風險是可以接受的。如果是免洗膠塞和免洗的鋁蓋， 應該是裝呼吸袋密封濕熱火菌， 那么交叉污染的風險應 該完全是可以 接受的，所以，膠塞鋁蓋共用一個濕熱火菌器完全沒有問題。9、設備使用日志和設備運行記錄的區(qū)別？答：新版GMP對生產(chǎn)和檢驗設備提出要求，需要有使用日志，詳細記錄設備使用、清潔、 維護的日期、時間，藥品名稱、批號等等相關信息。也就是說這臺設備（儀器）“什么時間到什么時間、由誰、進行了哪些使用、操作、清潔、維護、校準活動”，使用和操

18、作涉 及到哪些藥 品劍稱、批號，或者哪些關鍵信息”。關注點在于追溯與產(chǎn)品生產(chǎn)質量相關的活動。而設備的運行記錄，是按照時間間隔順序記錄設備的主要運行參數(shù)和運行狀況的記錄，同時也可以記錄設備的使用、清潔、維護等信息。關注點在于設備本身的運行性能和運行狀況。10、儀器校驗失敗該怎么辦？答：儀器校驗，專業(yè)詞匯應該分為“檢定和校準”兩類，如果發(fā)生檢泄或校準失敗，或者出 現(xiàn)儀 器失準，應該首先做好記錄，并進行調整或維修使其恢復正常。校準過程如不能調整使英恢復正常， 可以記錄誤差修正值，使用過程進行修正記錄。檢泄不 合格， 就需要出具不合格報告。從GMP方面考慮，檢立或者校準出現(xiàn)失準，無論是否可以調整和修正

19、，都應走偏差程序，除了進行調整或維修之外，對之前的檢驗、生產(chǎn)等質量活動進行風險評估，對產(chǎn)品質量進行回顧，評估已受到的質量影響。 調整或維修后仍不能校準合格，可以讀數(shù)增加修正值使用，校準本身就不做合格與否的判泄,只要知逍偏離多少數(shù)值就可以了，加修正值即可使用。如果不能正常使用的，也可以降級使 用，直 至報廢處理。1K膠塞跟鋁蓋公用一個濕熱滅菌器是否可以？有人說鋁蓋會污染膠塞？答：如果是膠塞鋁蓋清洗火菌機， 那么可能在清洗過程中會有脫屑的風險， 交叉污染的可能 性還 是存在的，如果每批次清洗火菌之間有足夠的設備清洗、清潔，公用的風險是可以接受的。如果是免洗膠塞和免洗的鋁蓋， 應該是裝呼吸袋密封濕熱

20、火菌， 那么交叉污染的風險應 該完全是可以 接受的，所以，膠塞鋁蓋共用一個濕熱火菌器完全沒有問題。12、設備使用日志和設備運行記錄的區(qū)別?答：新版GMP對生產(chǎn)和檢驗設備提出要求，需要有使用日志，詳細記錄設備使用、清潔、 維護 的日期、時間，藥品名稱、批號等等相關信息。也就是說這臺設備（儀器）”什么時間 到什么時間、由誰、進行了哪些使用、操作、清潔、維護、校準活動”，使用和操作涉 及到哪些藥 品劍稱、批號，或者哪些關鍵信息”。關注點在于追溯與產(chǎn)品生產(chǎn)質量相關的活動。而設備的運行記錄，是按照時間間隔順序記錄設備的主要運行參數(shù)和運行狀況的記錄，同時也可以記錄設備的使用、清潔、維護等信息。關注點在于設

21、備本身的運行性能和運行狀況。13、儀器校驗失敗該怎么辦？答：儀器校驗，專業(yè)詞匯應該分為“檢定和校準”兩類，如果發(fā)生檢泄或校準失敗，或者出 現(xiàn)儀 器失準，應該首先做好記錄，并進行調整或維修使其恢復正常。校準過程如不能調整使英恢復正常， 可以記錄誤差修正值，使用過程進行修正記錄。檢泄 不合格， 就需要出具不合格報告。從GMP方面考慮，檢立或者校準出現(xiàn)失準，無論是否可以調整和修正，都應走偏差程序，除了進行調整或維修之外，對之前的檢驗、生產(chǎn)等質量活動進行風險評估，對產(chǎn)品質量進行回顧，評估已受到的質量影響。 調整或維修后仍不能校準合格，可以讀數(shù)增加修正值使用，校準本身就不做合格與否的判定,只要知道偏離多

22、少數(shù)值就可以了，加修正值即可使用。如果不能正常使用的，也可以降級使用，直至報廢處理。14、高效過濾器的更換周期是如何定義的?答：高效過濾器更換周期一般按照供應商說明書推薦使用壽命進行左期更換，同時根據(jù)潔凈級別、高效受保護狀況、污染程度、產(chǎn)品風險進行更換周期的調整， 并且需要泄期進行高效 檢漏， 檢漏周期推薦無菌區(qū)半年、C級區(qū)1年、D級區(qū)2年，根據(jù)高效檢漏情況或者高效過 濾前后壓 差情況進行更換。高效過濾器有破損的，可以按照規(guī)泄進行修補，不符合要求的應 當予以更換。15、無菌制劑用到的空壓機還是有油壓縮機？你怎么看？ TOC o 1-5 h z 答：對于藥品生產(chǎn)過程中不同劑型、不同用途的壓縮空氣

23、，含油量的可接受標準可能會略有差異，所謂的 無油壓縮空氣”也只是符合一個檢測限度要求而已。如果使用“有油潤滑”空壓機，通過后續(xù)一系列的除油措施，也可以達到壓縮空氣的油分合 格。 所以并沒有強制要求使用無油空壓機。無油空壓機指的是壓縮部件不直接使用油潤滑，但是空氣中也會含有一左的油分，也并不能保證壓縮空氣絕對的“無油”。但是為了保證壓縮空氣的油分合格、后續(xù)除油措施的簡便，使用無油潤滑空壓機也成為一種趨勢。16、你們企業(yè)的設備設施是按風險評估進行的預防性維護保養(yǎng)嗎答：對于設備設施的預防性維護，一般是遵循設備設施的使用性能衰減規(guī)律和各部件正常使用的磨損規(guī)律，根據(jù)各部件的設計壽命和使用壽命來進行預防性

24、維護?；谠O備對藥品質量 的影 響性和部件對藥品質量的關鍵性，基于設備或部件功能失效對于藥品質量的風險，可以對預防性維護周期進行調整，也可以根據(jù)其風險程度來確左遵守不同的維修流程、審批程序和變更控制程序。17、固體制劑車間的潔凈壓縮空氣使用點末端需要安裝除菌過濾器嗎？答：潔凈壓縮空氣的使用，一般以不影響藥品質量、不給環(huán)境帶來額外的污染為原則，那么 潔 凈壓縮空氣的微粒、微生物限度至少應該符介與產(chǎn)品輾露操作相同的潔凈級別要求，生產(chǎn) 工藝 中作為物料輸送的潔凈壓縮空氣，潔凈度應盡可能高于暴露環(huán)境的潔凈度要求，以降低 微粒和 微生物污染的風險。如果潔凈壓縮空氣主管道裝有符合要求的過濾裝宜，管道系統(tǒng)經(jīng)

25、過清潔消毒，能夠確保末端 壓 縮空氣的使用要求，末端不裝過濾器也可以，安裝除菌過濾器更不是必需的要求。但是為 了降 低污染風險，大家通常都習慣于在管道的適當位置安裝過濾器。18、設備上自帶的電壓表和電流表需要校準嗎？答：電流表和電壓表屬于國家非強制檢左計量器具范疇， 由企業(yè)根搖訃量器具的實際使用情 況， 本著科學、經(jīng)濟和量值準確的原則自行確左是檢泄還是校準， 校準周期也可以由企業(yè)自 行確左。毋庸卷疑的是，肯泄需要校準。最簡單的方式是儀表制造商出廠校準后終生使用，或者安裝后校準一次終生使用，或者左期比對校準，或者在線校準，周期可以制泄長一些。19、非最終滅菌產(chǎn)品，車間停產(chǎn)6個月，空調系統(tǒng)，水系統(tǒng)

26、做適當?shù)臋z測，還是應該再驗證？答：要看停產(chǎn)6個月之中設備采取了哪些防護措施，如果空調系統(tǒng)、水系統(tǒng)一直都是正常運行的，只是沒有進行日常監(jiān)測檢驗，就不需要再驗證，只要檢測合格就可以使用了。如果停產(chǎn)期間沒有正常開啟，但是進行了必要的防護措施和左期的預防性維護檢查，那么按照SOP重新開啟之后，進行必要的清潔、消毒，日常監(jiān)測合格就可以投入使用了。如果停產(chǎn)停機后沒有有效的防護措施和檢查維護措施，就需要重新進行OQ/PQ再確認了，當然每一階段的監(jiān)測周期可以自行制能。20、我廠的純化水設備一宜沒加藥，現(xiàn)在想加藥，共有四個加藥裝置，分別是 絮凝 劑、阻垢劑、亞硫酸氫鈉、氫氧化鈉，請問分別添加濃度一般多少？絮凝

27、劑和阻垢 劑的化學名稱是什么？答：如果一直沒加藥水系統(tǒng)運行正常、水質正常、R0膜沒有出現(xiàn)異常狀況，建議不加藥，或者僅僅啟用氫氧化鈉進行 Ph調節(jié)，或者根據(jù)需要啟用部分項目。添加濃度可以咨詢設備供應商或者藥劑供應商。一般絮凝劑、阻垢劑的種類不同濃度也不相 同。一般亞硫酸氫鈉用來還原原水中的余氯，濃度1%-5%,可以根據(jù)余氯濃度通過調整滴加 速度來控制加入水中的總雖：，以降低余氯對R0的損害，或者充當停機時候的 R0保護液1%濃度即可。 調節(jié)Ph的氫氧化鈉濃度一般也是1%-5%,根據(jù)ph值通過調整滴加速度來控制 加入水中的總量。21、口服頭抱拉定顆粒生產(chǎn)線的純化水分配系統(tǒng)能否與其它生產(chǎn)線 共用，有

28、什么風險？答：正常運行時，分配系統(tǒng)管道內是正壓（純化水是24小時連續(xù)運行），不會存在交叉污染 的風險，可如果有系統(tǒng)排空時，或者某一點用水疑過大造成后段管道負壓，可能存在倒灌的 風險。如果局部管道被污染，就會同時影響兩條生產(chǎn)線，同時頭抱類屬于高致敏性特殊產(chǎn)品，從硬件上最好是使用獨立的水循環(huán)系統(tǒng)，這樣可以更好的避免交叉污染，如果硬件上不能分開，那就要進行嚴格的使用管理。22、新采購的設備儀表校驗是否能宜接使用廠家的校準證書？答：一般安裝后應該重新校準，運輸和安裝過程都有可能影響到儀表的精度。首先要區(qū)分是否強檢儀表，是否關鍵性儀表，是否直接影響產(chǎn)品質量的儀表。強制檢定的儀表一定要拿到當?shù)刂坎块T的檢

29、左證書才能使用。 直接影響產(chǎn)品質量的關鍵儀 表, 建議重新校準后使用，尤苴是容易受到運輸過程及安裝過程影響的、敏感性的、穩(wěn)泄性 較差的 儀表，建議重新校準后使用。其它穩(wěn)左性較好的、精度不奇的、非關鍵的儀表，首次可以采信出廠校準證書，到下一校準 周 期再校準。23、更衣后段的靜態(tài)級別問題？答：GMP要求，更衣后段區(qū)域應符合高潔凈級別的靜態(tài)要求。更衣后段一般是指穿高級別 的潔 凈服的房間。至于更衣前段，應該完全符合低潔凈級別的要求。那么實際上更衣后段并非嚴格意義上的高潔凈級別區(qū)域，可以規(guī)定為過渡區(qū)，對于動態(tài)要求自行制立可接受標準。24、24、凍干機需要單獨配一個外置的 CIP清洗站嗎?答：大家都知

30、道CIP清洗通常是設置噴淋球清洗，噴淋需要足夠大的壓力和流量，如果你的水系統(tǒng)在CIP清洗用水點本身具有足夠大的壓力和流量，就不需要 CIP清洗站，CIP的時候 可以通 知其他用水點停止用水，整個水系統(tǒng)只供 CIP使用，應該是沒有問題的，如果壓力不 夠也可以 采用CIP管道加壓泵。如果CIP需要使用酸液或者堿液清洗，一般需要配It酸堿儲罐。為了保證 CIP大雖用水又不 影響其它用水點的正常用水，最好是設置專門的儲水罐和清洗泵，也就是所謂的CIP清洗站。25、口服液體制劑與固體制劑車間的空調系統(tǒng)有什么區(qū)別？答：固體車間空調系統(tǒng)，以控制產(chǎn)塵、除塵、防止粉塵污染為重點，產(chǎn)塵房間可以設計除塵直排或同排風

31、切換，并保持負壓。對于溫濕度敏感物料，重點需要控制溫度、濕度。液體制劑，主要是考慮環(huán)境的除濕排濕， 物料及產(chǎn)品對溫濕度不敏感的可以放寬要求，但是需要特別注意控制環(huán)境微生物的滋生。26、潔凈區(qū)內的蒸汽管道如何做保溫？答：1、最好是不銹鋼套管完全密閉焊接，填充保溫材料。2、其次是保溫材料外面使用 PP塑料彩殼粘接，但是經(jīng)不起碰撞擠壓等操作。 3、還可以采用不銹鋼皮包裹扣接，但是比較 難以做到 光滑無毛刺。27、一個空調機組可以做成BCD三個級別都有么？答：當然可以，從HVAC系統(tǒng)設計來說，各個潔凈級別的不同，關鍵在于換氣次數(shù)不同、終 端高 效過濾器的選擇、懸浮粒子與微生物的控制水平不同。如果交叉污

32、染的風險可以接受，風量、風壓、壓差梯度都能夠有效控制的話，當然可以。就怕很難實現(xiàn)有效控制交叉污染和 經(jīng)濟條件運行。對于而積較小的中試型生產(chǎn)車間可以這樣設汁，如果是面積較大的規(guī)?；a(chǎn)車間，不建議 這樣設計。28、注射用水回水溫度低于標準要排放？答：GMP推薦注射用水保存方式為 70。C以上保溫循環(huán)，如果是長時間保存注射用水，需要 持續(xù) 滿足溫度條件。但是在大量用水階段短時間低于設定標準， 我覺得是可以接受的。至于 低于標準 是否必須直接排放，要看風險是否可以接受。如果設宜了自動控溫設施與加熱裝置,短時間低于標準并且在規(guī)左時間內能夠恢復，其風險是可以接受的，不是必須排放。29、D級潔凈區(qū)個別房間

33、可以放置獨立除濕機嗎？答：只要不對環(huán)境造成額外的污染，當然是可以的。還要看除濕的方式方法，如果是轉輪除濕,再生風系統(tǒng)單獨從室外取風并單獨排出室外， 風險較低。如果是冷凝除濕，需要重點考慮冷凝水 的排放和冷凝水在室內的環(huán)境污染問題，最好左期排空、吹干。如果采用送風管道式除濕或者室外安裝的除濕機當然更好。30、一個生產(chǎn)車間裝有十幾臺凈化空調機組，非最終滅菌產(chǎn)品，采用 自動化控制溫度、濕度、壓差等，經(jīng)常會在不同的地點產(chǎn)生報警，每天都有上千條超標報警，請問大家都是怎么處理這些報警的？答：潔凈室的在線監(jiān)測系統(tǒng)，主要是監(jiān)測潔凈室的“溫度、 濕度、壓差、懸浮粒子”等 數(shù)據(jù)， 而不同的潔凈級別區(qū)域、 不同的生

34、產(chǎn)環(huán)境條件，都需要根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝需要和質 量風險制左 不同的可接受標準，同時需要制定警戒限和行動限，也需要根據(jù)不同的風險等級 對報警進行分類， 對于非關鍵數(shù)據(jù)的報警可以不予做任何處理，存檔并左期檢查相關報警數(shù) 據(jù)即可，對于關鍵的超警戒限數(shù)據(jù)，需要給予登記并密切關注， 對于關鍵的超行動限數(shù)據(jù)，需要登記并進行相應的處理措施，使之盡快恢復正常。對于超過合格限的關鍵數(shù)據(jù)，必要時需要啟動偏差調查。如果是短時間的溫度、濕度、壓差、懸浮粒子的數(shù)據(jù)波動，可能是正常的操作導致的， 比如 配液、 加料、出料、加熱、清洗、人員進出物料傳遞的開關門操作這些報警可以只做登記并注明原因，無需處理。只有長時間無法恢復的

35、、有規(guī)律的、超行動限的報警，我們才認為是異常事件，需要進行相關的處理。31、潔凈區(qū)多個房間如果溫濕度不同時如何調節(jié)空調系統(tǒng)？答、潔凈室不同的房間生產(chǎn)工藝操作類型不同，產(chǎn)塵、產(chǎn)濕、發(fā)熱不一樣，設計之初就 需要 考慮每個房間的送風量與換氣次數(shù)的不同，以滿足散熱、除塵、除濕、保證潔凈度要求。出現(xiàn)多個房間溫濕度不同時，對主空調機組的參數(shù)調節(jié)可能無濟于事， 那就需要在滿足換氣 次數(shù)的前提 下調整單個房間的送風量，如果無法調右，只能優(yōu)先滿足關鍵房間的溫濕度要求。32、計算機系統(tǒng)URS怎么寫？答、對于用戶來說，通常情況下，并不建議單獨寫計算機系統(tǒng)的URS,基于“計算機化系統(tǒng)”的概念，我們需要寫的是計算機化系

36、統(tǒng)”的URS,包含計算機系統(tǒng)的硬件、軟件、被控制設備與系統(tǒng)、被監(jiān)測對象、所有的性能功能、所有的相關文件資料SOP、人員培訓等方而的 需求。對于計算機系統(tǒng)，用戶需求說明（URS）重點關注：? 需要計算機幫我們做什么？（功能清單）? 每一個功能的控制方式，執(zhí)行過程？（工藝流程圖）? 每一個功能的傳感器輸入、執(zhí)行信號輸出（輸入輸出方式）? 操作人員對人機接口的操作要求？（人機接口輸入輸出方式）?系統(tǒng)的安全性要求？（權限設苣）? 安裝空間、位置、所處的環(huán)境？? 硬件、軟件的基本配卷要求？?測試、驗證、培訓、質疑控制、變更控制、文件記錄要求? 預算、貨期、合約等商務要求33、 B級環(huán)境的日常監(jiān)測各位大神

37、們都采集多少開??？690L么？還是采集一分 鐘即28.3L或100L然后在等比例換算成690L的粒子數(shù)？答：潔凈級別確認，當然需要按照 ISO14644規(guī)范要求采集690L以上。對于日常離線監(jiān)測監(jiān)測，滿足最小采樣量要求即可采樣量：（GBT16292 靜態(tài)）M0 ? 5um, AB 為 5.66L, CD2.83L。AB 為 8.5L, CD8.5L。對于在線監(jiān)測，只有采樣速率和采樣周期的設置，通過計算機系統(tǒng)進行自動計算懸浮粒子，滿足每個采樣點至少2L,采樣時間至少lmin即可。34、B級區(qū)緩沖間如何設計？答：人員進出采用互鎖的氣閘設汁，人員必須嚴格按照無菌更衣要求操作。對于物料、內包材、器具進

38、入，都必須采用消毒、滅菌、除熱原、無菌脫包進入,也就是要通過適當?shù)脑O備進入無菌區(qū)。對于物料、半成品、器具的傳出，可以通過互鎖的氣閘間、帶層流的傳遞窗、鼠洞裝除 了火菌設備，緩沖氣閘間都必須與無菌區(qū)同步進行環(huán)境消毒滅菌。35、求教除塵設施排放口采取什么過濾設施？答：高活性成分的排放，加 H13或H14高效過濾器（最好是袋進袋出的過濾箱），其他加 F9中 效過濾器（初中效過濾箱），首先要風險分析，粉塵所含物質是否有毒有害、高致敏、高 活性， 然后根據(jù)分析結果選擇適合的過濾器（有自帶火活的，袋進袋出的，活性炭吸附的 ,甚至化學噴 淋的）36、ISO和BPE的管道標準有什么差異？答：ISO2037食品

39、工業(yè)用不銹鋼管） ,ISO2852食品工業(yè)用不銹鋼套管，屬于國際標準。ASME BPE是制藥/生物制藥/食品/化妝品的指導性規(guī)范，描述了潔凈管道系統(tǒng)，如潔凈工藝管道/制藥用水/潔凈蒸汽等從設計/安裝/認證到維護的理念。對于材料、加工、焊接、 清洗、包裝、文 件等要求，ASME BPE內容更加詳細具體，更加嚴格，更具有指導性，但是也不能籠統(tǒng)的說BPE標準就一左比ISO標準更高，詳細的技術指標，大家可以自己去看相關的技術標準。37、工廠自動化的模擬輸入輸出和數(shù)據(jù)輸入輸出如何測試？答：數(shù)字量傳遞的是0和1的開關雖：，它表示的是二進制的狀態(tài)：而模擬疑傳遞的是連續(xù)變化的一段信號范用，比如外部輸入的4-2

40、0mA,輸出的0-10V 信號。計算機本身只能處 理數(shù)字信號， 所以經(jīng)各類傳感器或變送器傳送過來的電壓、電流、溫度、頻率等信號（即模擬量），必須通過模數(shù)轉換模塊變成數(shù)字量信號輸入汁算機， 而有的執(zhí)行機構又只能接受模 擬量信號，所以需要數(shù) 模轉換模塊變成模擬量信號給執(zhí)行機構，這就是模擬輸入輸出。模擬輸入輸出的測試，第一步是模擬量 I/O端口測試，可以采用信號發(fā)生器產(chǎn)生規(guī)定的模擬 信號 代替?zhèn)鞲衅餍盘栞斎耄⑹褂眯盘枩y試儀表來測試模擬輸出信號。 第二步是帶傳感器模 擬信號輸 入和給顯示儀表或執(zhí)行機構的模擬量輸出的信號測試，同樣可以采用測試儀表來檢測。數(shù)字量輸入輸出測試，第一步同樣可以采用數(shù)字信號發(fā)

41、生器或開關信號輸入，使用信號測試 儀表來進行數(shù)字疑輸出信號測試。第二步連接數(shù)字信號傳感器、限位器、開關、同步信號 量輸入，測試數(shù)字疑輸出信號或觀察相關執(zhí)行機構動作。38、為什么有的蒸汽管路有很大的聲響?或者答：如果是撞擊聲或者卿啪聲， 可能是蒸汽閥門開啟速度過快造成蒸汽對管道的沖擊震動, 冷管道突然遇到熱蒸汽造成的應力形變響聲， 或者是冷凝水沒有排盡造成錘擊現(xiàn)象。 一些較輕微 的響聲，應該是蒸汽在管道內快速流動時同管道內壁產(chǎn)生的摩擦聲音， 或者較輕 微的水擊響聲和 震動聲音，有時候會有共鳴聲音，蒸汽泄露的排氣聲音或者39、B級區(qū)能否設消防箱?答：如果符合潔凈條件、密封良好、無死角、易清潔、耐受

42、消毒滅菌，就可以設置。不過最 好不 要直接在無菌區(qū)設程消防箱， 因為可以設卷在無菌區(qū)之外， 只要緊急情況下能夠比較容 易地送到 無菌區(qū)使用就行。如果非要設置，也必須完全密閉，前而板用玻璃密封，后而要設置檢查口，因為消防器材必須泄期檢查其完好性與使用性能。40、脈動真空滅菌器上純蒸汽如何保證干度（加裝汽水分離器）？答：干度指每千克濕蒸汽中含有干飽和蒸汽的質量百分數(shù)。實際蒸汽中很難產(chǎn)生200%的干蒸汽，通常都帶有一泄量的液滴。如果水蒸汽中含有10%質量的水分，則蒸汽干度為 0.9 o保證干度，就要想辦法降低蒸汽中攜帶的水分，提高蒸汽溫度、保證管道適當?shù)钠露取⒆龊霉艿辣?、管道上增加疏水閥、使用點增

43、加汽水分離器都是保證蒸汽干度的有效措施。41、防止純化水系統(tǒng)增壓泵空轉的措施？答：1、液位控制，原水耀（或中間水罐）液位低報警，一級增加泵停止運行。2、壓力控制，泵前或泵后壓力低報警，停止增壓泵運行。3、管道上如果有閥門，最好設垃閥門開關與泵啟動連鎖。4、采用具有自保護功能的高壓泵。42、電容式液位計與壓力式液位計的選擇？答：電容式液位計是依據(jù)電容感應原理， 當被測介質浸汲測量電極的高度變化時， 引起其電 容變 化，從而檢測液位高度。良好的結構及安裝方式可適用于高溫、 高壓、強腐蝕、易結晶、易堵塞 液體、粉狀、顆粒物料，可測量強腐蝕性、高溫高壓介質、密閉容器的液位，與介質的粘度、密度、工作壓力

44、無關。壓力液位計是是通過不同的液位壓力的大來檢測液位的高度。壓力式液位汁結構簡單、使用方便、價格低廉，但是不適合密閉容器、帶壓力的容器的液位 測量， 也不適合高溫、高壓、黏稠、粉體、顆粒等液位、料位測量。43、請問凈化區(qū)跨樓層設計是否可行？答：只要能夠滿足潔凈級別要求和生產(chǎn)工藝要求，當然是可行的。只是技術夾層、樓梯電梯、空調系統(tǒng)管道、人物流通道的設計，可能更為復雜。如果工藝需要跨樓層設計潔凈區(qū)域，最 好設汁 成獨立的幾個潔凈區(qū)域， 物料通過適當?shù)霓D運方式來實現(xiàn)合理化生產(chǎn)， 尤英是無菌區(qū) 域最好不做 跨樓層潔凈區(qū)設計。44、溫度探頭無線的好還是有線的好？答：無線探頭使用方便，優(yōu)點大家都知道。最大

45、的缺點是無法實時讀取數(shù)據(jù)，除了無法在火菌過程中觀察溫度外，另一個缺點是失敗探頭只能在試驗結束后嘗試下載數(shù)據(jù)時才會被發(fā) 現(xiàn)。目前雖 然有的無線探頭有射頻技術可以實時傳遞信號，但是數(shù)據(jù)精度和靈敏度無法保證,還有電池不耐 用，探頭和電池價格昂貴。有線探頭，耐用、便宜、數(shù)據(jù)實時、精度更高、探頭可替換性強，價格相對便宜，數(shù)據(jù)能實 時讀 取，不用等火菌過程結束后再下載數(shù)據(jù)， 另外損壞的探頭和校準不合格的探頭使用新探 頭可以替 換，缺點就是使用不方便，在放宜探頭、取回探頭以及火菌器裝載和卸載時必須仔細小心，而且只適合靜態(tài)測試。無線探頭更適合隧道烘箱、旋轉火菌柜等 “動”設備的測試，以及大空間的倉庫溫濕度測試，布點更加靈活，不受線纜的限制。45、公司有專人有檢定員的資格證書，能不能自己校驗呢？答：公司只有檢泄員資格證書的人員是不能從事內部校準的， 而且也不需要一上有檢/E員證 書，檢定員資格證 書現(xiàn)在已經(jīng)取消了。 TOC o 1-5 h z 內部校準應滿足四個條件：經(jīng)過培訓的人